精选苯佐卡因的合成

1、 药物化学大实验论文 苯佐卡因的合成 学 生 姓 名： 指 导 教 师： 专 业： 药 学 学 院： 药 学 院 2023年 6 月 27 日 摘要 苯佐卡因是一种重要的医药中间体，用于合成奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等。同时，它在医药上又用于局部麻醉剂。本文研究了以对硝基苯甲酸和乙醇为原料，经酯化、复原两步骤制备苯坐卡因的工艺。 首先，采用三种方法合成硝基苯甲酸甲酯。以对甲苯磺酸为催化剂，利用常规加热方法合成对硝基苯甲酸乙酯，反响时间2.5h，产率95.1% 其次，以上一步制备的对硝基苯甲酸乙脂为原料，Fe粉为复原剂，并参加适量电解质氯化铵，复原制备苯佐卡因，产率84%。 本文探讨了醇酸摩尔比

2、，催化剂用量，反响温度，反响时间对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响；同时优化Fe粉复原工艺，总结出制备苯佐卡因的最正确工艺条件。产物通过红外光谱、核磁共振、物理分析等方法证实与目标产品一致。关键词：苯佐卡因；对硝基苯甲酸乙脂；对甲苯磺酸；酯化；复原 ABSTRACT Benzocaine is an important medicinal intermediate products of Orthoform,Orthocaine and Procaine,and is also one of local anesthetics.The preparation of Benzocaine by est

3、erification and reduction from 4-Nitrobenzonic acid and Ethanol has been intensively studied. First. The synthesis of p-Nitro-ethylbenzoate by three method.p-Nitro-ethylbenzoate was synthesized by conventional heating method,using p-toluene sulfonic acid as catalyst.thereaction time was 2.5h and the

4、 yield was 95.1% Secondly iron and ammonium chloride were used for the synthesis of benzocaine from P-Nitro-ethylbenzoate,the yield was 84% In the paper ,effects of molar ratio of alcohol and acid,catalyst,reaction temperature ,reaction time on yield of the P-Nitro-ethylbenzoate were studied ,while

5、the reduction process was improved.Finally it conclude optimal conditions for the prepare of benzocaine.Key Words: benzocaine; P-Nitro-ethylbenzoate; esterification; reduction摘要 1ABSTRACT 21.1 苯佐卡因的概况 31.1.1 苯佐卡因的性质 31.1.2 苯佐卡因的用途 31.1.3 国内外制剂开发现状 31.2苯佐卡因合成研究 41.2.1 对硝基苯甲酸为原料的制备方法 41.2.1.1对硝基苯甲酸的制备

6、： 41.2.1.2对硝基苯甲酸先复原后酯化 4 1.2.2 对氨基苯胺为原料的制备方法 51.2.2.1 对甲基乙酰苯胺的制备 51.2.2.2对乙酰氨基苯甲酸 51.2.2.3对氨基苯甲酸 51.2.2.4对氨基苯甲酸乙酯 61.3 对氨基苯甲酸的研究 61.3.1化学复原法 61.3.1.1硫化物复原法 71.3.1.2活泼金属复原法 81.3.2 催化复原法 91.3.2.1钧相催化氢化法 91.3.3 电解复原法 9TOC o 1-3 t h z u HYPERLINK l _Toc8841 2 实验内容 PAGEREF _Toc8841 10 HYPERLINK l _Toc218

7、77 2.1实验目的 PAGEREF _Toc21877 10 HYPERLINK l _Toc5992 2.2实验原理 PAGEREF _Toc5992 10 HYPERLINK l _Toc11223 2.3实验器材 PAGEREF _Toc11223 11 HYPERLINK l _Toc24674 2.4实验步骤 PAGEREF _Toc24674 11 HYPERLINK l _Toc11053 2.4.1对硝基苯甲酸乙酯的制备酯化 PAGEREF _Toc11053 11 HYPERLINK l _Toc6071 2.4.2对氨基苯甲酸乙酯的制备复原 PAGEREF _Toc607

8、1 12 HYPERLINK l _Toc6341 2.4.3精制 PAGEREF _Toc6341 12 HYPERLINK l _Toc31053 2.4.4注释 PAGEREF _Toc31053 12 HYPERLINK l _Toc17809 3结果与讨论 PAGEREF _Toc17809 13 HYPERLINK l _Toc3170 3.1结果 PAGEREF _Toc3170 133.2讨论 13结论 14参考文献 15致谢 161绪论1.1 苯佐卡因的概况 1.1.1 苯佐卡因的性质 苯佐卡因，英文名Benzocaine, 化学名为对氨基苯甲酸乙酯或4-氨基苯甲酸乙酯，化学

9、分子式为C9H11NO2,相对分子量为165.19.无色斜方形结晶，无嗅无味。分子量165.19。熔点88-90。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸、难溶于水。他是重要的医药中间体，可作为奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等前体原料。 1.1.2 苯佐卡因的用途 苯佐卡因是一种重要的医药合成中间体，多用于医药、塑料和涂料等生产中，同时苯佐卡因也是一种重要的局部麻醉药，有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜外表和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经

10、系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景非常广阔。目前以对甲基苯胺为主要原料的苯佐卡因合成路线已有一定探索，主要有：一种是先保护苯环上的氨基而进行酰化，再氧化，去保护，最后酯化。还有一种是先用硝酸，硫酸混合液与对甲基苯胺共热将上的氨基取代为硝基，而后进行氧化，复原，酯化。这些方法中第一种方法相对其它方法来说虽然反响步骤较多但所用的原料廉价，反响条件温和，而且将有机化学实验中的很多根本操作都包含在其中，所以选择第一种方法合成苯佐卡因对于学生综合素质的培养更具有现实意义。 1.1.3 国内外制剂开发现状 国外使用苯佐卡因的制剂很多，美国药物索引1984年收载

11、苯佐卡因制剂即达一百多种，其中片剂27种，软膏17种，霜剂6种，胶囊剂3种，还有凝胶、栓剂、洗剂、气雾剂等。苯佐卡因作用的特点适用于口腔科，如美国Beutlich生产的“Hurricaine是以水溶性聚乙二醇为基质，含20%苯佐卡因的软膏，主要用于口腔科注射局部麻醉和牙结石、牙龈手术前的麻醉止痛；Armour生产的“AAA气雾剂，含苯佐卡因1.5%，氯化苄基十六烷基二甲基胺0.0413%，用于治疗由寒冷、滴鼻后和其他刺激所引起的咽喉痛，口腔溃疡及口腔咽喉的轻度感染；英国ICI的“复方洗必泰片含盐酸洗必泰5mg，苯佐卡因2mg，治疗口腔和咽喉感染，环节咽喉痛和喉炎，个、防止扁桃体切除手术和牙科手

12、术后的继发性感染。美国药典第24版、英国药典1998年版、中国药典2000年版等均有收载，国内有制成散剂、5软膏、栓剂，国外制剂品种较多，用于口腔杀菌损疡、咽喉止疼止痒，并且含片、喷雾剂、以及耳用制剂品种较多。美国药典24版还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、外表溶液剂等，我国这方面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片1997年新药品种汇编适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。苯佐卡因疗效确切，平安有效，注重开发此品种使原料药得到利用，?中国药品?把它列为我国第一批非处方药OTC。其制剂的开发需要进一步加强，有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品，市场前景广阔。1.2苯佐卡因合成研究 1.2.1 对硝

13、基苯甲酸为原料的制备方法 1.2.1.1对硝基苯甲酸的制备：反响：步骤：本实验采用机械搅拌装置1向该装置的250ml三口烧瓶中参加6g研碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22ml水，开启搅拌器。在滴液漏斗2中放30ml浓硫酸，然后慢慢滴参加浇瓶。随着浓硫酸的参加，氧化反响随之开始，反响温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反响混合物高于沸腾温度滴加时间约2030分钟3。硫酸加完后，稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热4，使反响混合物微微沸腾半小时5。停止加热。冷却后，慢慢参加76ml冷水6，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml水分两次洗涤，粗制的对硝基

14、苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml烧杯中暂存。第一次实验到此为止。为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中参加76ml 5%氢氧化钠溶液，温热不超过60使粗产物溶解7。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶8，可得到浅黄色小针状晶体。 1.2.1.2对硝基苯甲酸先复原后酯化 复原反响：步骤：在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，9g锡粉和20ml浓盐酸，装上回流冷凝管，小火加热至复原反响发生，移去热源，不断振荡烧瓶

15、，必要时可再微热片刻以保持正常反响。 约2030分钟后，大局部锡粉均已参与反响，反响液呈透明状，稍冷，将反响液倾入烧杯中，参加浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀1，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液假设总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至4555ml，浓缩过程中假设有固体析出，应滤去。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性2乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤集产品3，在空气中晾干后称重。酯化： 步骤：在枯燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸，20ml无水乙醇，2.5ml浓硫酸1，混匀后投入沸石，水浴加热回流11.5h。将反响液趁热倒入装有85

16、ml冷水的250ml烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下参加碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时2，慢慢参加10%碳酸钠溶液，使溶液对PH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。 1.2.2 对氨基苯胺为原料的制备方法 1.2.2.1 对甲基乙酰苯胺的制备 在100mL圆底烧瓶中，参加10.7g0.1mol对甲苯胺、14.4mL0.25mol冰醋酸、0.1g锌粉=0.1g，搭建装置图1作为反响装置，加热，使反响温度保持在100110，当反响温度自动降低时，表示反响结束。取下圆底烧瓶，将其中的药品倒入放有冰水的500mL烧杯中，冷却结晶，然后抽滤，取滤渣

17、即对甲基乙酰苯胺。取2g对甲基乙酰苯胺(其它的放入烘箱中烘干)放入50mL圆底烧瓶中，再参加10mL2:1的乙醇水溶液和适量活性炭，搭建回流装置图2进行重结晶，加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，用滤纸枯燥后，取局部测熔点，并记录数据。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重，记录数据。1.2.2.1对乙酰氨基苯甲酸在100mL烧杯A中参加7.5g0.05mol对甲基乙酰苯胺、20g七水硫酸镁，混合均匀。在500mL烧杯B中参加19g高锰酸钾不可过量和420mL冷水，充分溶解。从B中移出20mL溶液于100mL烧杯C中，再将A中的混合物倒入B中，加热至8

18、5，同时不停搅拌，直至溶液用滤纸检验时无紫环出现，再边搅拌边逐滴参加C中溶液，至用滤纸检验紫环消褪很慢时停止滴加。趁热抽滤，在滤液中参加盐酸至生成大量沉淀，抽滤，收好产品。 1.2.2.3对氨基苯甲酸称量上一步产物，并测熔点，记录数据。在100mL圆底烧瓶中参加5.39g对乙酰氨基苯甲酸和40.0mL18%盐酸溶液，小火回流图230分钟。然后，冷却，参加50mL水，用10%氨水溶液调节pH至有大量沉淀生成此时pH5，抽滤，枯燥产品，称重，测熔点，记录数据。 1.2.2.4对氨基苯甲酸乙酯在100mL圆底烧瓶中参加1.09g对氨基苯甲酸、15.0mL95%乙醇溶液，旋摇圆底烧瓶，使尽早溶解，之后

19、在冰水冷却下，参加1.00mL浓硫酸，生成沉淀，加热回流图230分钟。然后将反响混合物转入250mL烧杯中，参加10%碳酸钠至无气体产生，继续参加10%碳酸钠至pH9有硫酸钠沉淀产生，沉淀中夹杂产物药品，抽滤，将溶液转入分液漏斗，沉淀用乙醚洗涤两次每次用5mL乙醚，并将洗涤液并入分液漏斗，用乙醚萃取两次每次用20mL乙醚，合并乙醚层乙醚层是分液漏斗的上层，用无水硫酸镁枯燥后，倒入50mL圆底烧瓶中，搭建装置图3，水浴蒸馏回收反响混合物中的乙醚和乙醇温度在7080。再在烧瓶中参加7mL50%乙醇溶液用无水乙醇和水按1:1的比例配置和适量活性炭，加热回流图25分钟进行重结晶。然后，趁热抽滤除去活性

20、炭，将滤液置于在冰水中冷却结晶，再抽滤，枯燥产品后称重，测熔点，测红外光谱，记录数据，画红外光谱图。1.3 对氨基苯甲酸的研究 1.3.1化学复原法 1.3.1.1硫化物复原法 硫化物复原法是指一硫化物为复原剂，对芳香族硝基化合物作用使之转换为胺类化合物的过程。常用的硫化物为硫化钠、硫氢化钠、多硫化钠。在某些情况下，硫化钠、硫氢化钠、硫化锰、硫化铁也可以用作复原剂。用硫化物复原，可是多硝基化合物中的硝基选择性的局部复原，或只复原硝基偶氮苯化合物中的硝基，而保存偶氮基。 硫化物是一类比拟温和的复原剂，价格低廉，用于复原反响中操作简单，产品容易处理，污染小。胡建立以Na2S复原对硝基苯甲酸，实现了

21、在较少步骤、较少“三废的条件下合成对硝基苯甲酸，产品收率81.3%。日本专利曾报道用NaHS 复原对硝基苯甲酸，产品收率85%。 1.3.1.2活泼金属复原法即由对硝基苯甲酸用活泼金属在电解质存在下复原制备对氨基苯甲酸。常用方法有：1铁屑复原法【39-42】；这是工业上较早采用的一种方法，一直沿用至今，这种方法本钱比拟低，不需要特殊设备，操作简单，但三废污染严重，得率偏低。具体方法；在反响釜中，依次参加水，NH4CL，盐酸，搅拌，50-6摄氏度下，参加2/3量的铁屑，100摄氏度搅拌一小时后，于95摄氏度左右，投入对硝基苯甲酸，补加其余1/3量的铁屑，继续搅拌反响，反响完后，加碱，过滤，过滤经

22、过脱色处理，用盐酸酸析，结晶即使对氨基苯甲酸2锡复原法：锡复原法中最常用的复原剂是SnCl2在水溶液中易水解，因此，用Sncl2复原对硝基苯甲酸时，需要在有机质中进行；3铝复原法；铝的复原能力弱，在无机酸介质中，需采用较高温度。Kham等【43】以浓盐酸为介质，用铝还对硝基苯甲酸，对氨基苯甲酸的收率为89.4%。1.3.2 催化复原法 1.3.2.1钧相催化氢化法 又称单相催化，是指催化剂与反响物在某一均匀相内进行的催化反响。均相催化可在气相、液相或固相下进行，蛋主要是以液相酸、碱和过渡金属络合物为催化的催化反响。 均相催化氢化法师在催化剂上引入邮寄配位体，由于有机配位体的存在，促进了催化剂在

23、有机溶剂中的溶解度，使反响体系成为均相，提高了催化效率，Shebaldova 等报道了采用带有HOCH2CH2N(CH2COOH)2 或 Et2C(COOH)2 的Ce络合物作催化剂，氢化复原对小鸡苯甲酸制备对硝基苯甲酸，该法具有条件温和。、反响速度快等优点，蛋产率偏低，催化剂的别离回收比拟困难。1.3.3 电解复原法 电解质复原法历史久远，但由于生产能力、效率、经济性等方面不能与催化剂化学合成法相比，工业开展缓慢，但随着电解合成技术的改良，许多问题都得到不同程度地解决。点解复原法有两种1直接电解复原法：是利用阴极反响直接复原对硝基苯甲酸合成对氨基苯甲酸的方法用铅合金做阴极，DSA为阳极，在酸

24、性介质中，以水，乙醇为溶剂，在最正确工艺条件下参加100目的Raney Ni粉，使产物对氨基苯甲酸的产率显著提高，达95.09%：2间接电解复原法：是利用媒介在电极上产生复原剂与对硝基苯甲酸进行化学反响，复原剂被氧化后回到阴极再生，以此到达复原剂循环使用而产物不断产生的目的。Udupa报道【50】用铜做阴极。PB做阳极，以10%25%H2SO4为电解质，TiSO42为媒质电解复原对硝基苯甲酸，电流效率为80%。张积树等探讨Zn离子、Sn离子等媒质对电流效率的影响，结果说明Sn离子的效果更好，电流效率可达95%以上2 实验内容2.1实验目的通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的根本过程，掌握氧化、酯

25、化和复原反响的原理及根本操作。2.2实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为。 苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890；易溶于乙醇，极微溶于水。 合成路线如下： 2.3实验器材 试剂：无水乙醇,对硝基苯甲酸,铁粉,5%碳酸钠溶液，氯化铵，氯仿，5% 盐酸，40% 氢氧化钠，氯化钙,浓硫酸,活性碳，50% 乙醇。所有试剂均为分析纯或化学纯.仪器：HH-2 数显恒温水浴锅，DHG-9140A型电热恒温鼓风枯燥箱，SHB-B95型循环水式多用真空泵，JB50-D型增力电动搅拌机，分析天平.2.4

26、实验步骤 2.4.1对硝基苯甲酸乙酯的制备酯化 在枯燥的100 mL圆底瓶中参加对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐参加浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙枯燥管的球型冷凝器，油浴加热回流70 min油浴温度控制在100-120；稍冷，将反响液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，参加5%碳酸钠溶液10 mL由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成，研磨5 min，测pH值检查反响物是否呈碱性，抽滤，用少量水洗涤，枯燥，计算收率。 2.4.2对氨基苯甲酸乙酯的制备复原 在装有搅拌器及球型冷凝器的100mL三颈瓶中，参加水25mL，氯化铵0.7g，铁粉4.3g直火加热

27、至微沸，活化5min。稍冷，慢慢参加对硝基苯甲酸乙酯5克，充分剧烈搅拌，回流反响70min。待反响液冷至40左右，参加少量碳酸钠饱和溶液调至pH=7-8，参加氯仿30mL，搅拌3-5分钟，抽滤；用10mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100mL分液漏斗中，静置分层，弃除水层，氯仿层用5%盐酸90mL分三次提取，合并萃取液氯仿回收，用40%氢氧化钠调至pH=8析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。 2.4.3精制 将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，参加1015倍mL/g50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色活性碳用量视粗品颜色而定，加热回流20 min，趁

28、热抽滤布氏漏斗、抽滤瓶应预热。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，枯燥，测熔点，计算收率。 2.4.4注释 1. 酯化反响须在无水条件下进行，如有水进入反响系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料枯燥无水；所用仪器、量具枯燥无水；反响期间防止水进入反响瓶。 2. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反响的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反响完毕，将反响液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种别离产物的方法称为稀释法。复原反响中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反响顺利进行，故充分剧烈搅拌是铁酸复

29、原反响的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，参加2% 盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 56，烘干，备用。 3结果与讨论3.1结果 表一 因素水平表水平因素 A回流时间minB浓硫酸mlC反响温度1 601802 702903 803100本实验为三因素三水平试验，可以选择L9( 33) 正交表，得出实验方案如表二。表二 正交试验结果表试验号ABC产率%111164.4212273.3313373.3421275.4522378.6623176.3731373.2832170.0933271.2均值10.7030.7100.702均值2

30、0.7680.7400.733均值30.7150.7360.705极差0.0650.0300.048从表2 可以看出，反响的回流时间是对反响收率影响最大的因素，而由于我们希望收率越大越好，所以我们确定的最优方案应为:回流时间：70min,浓硫酸的量：2ml,温度：100。在最优的反响条件下进行了复原反响与精制反响，其中复原反响的收率为：78.6% 。精制反响的收率为 3.2讨论1本次实验的主要内容为对硝基苯甲酸的酯化和硝基的复原。酯化反响中要保证系统无水，否那么会使收率降低；另外，酯化反响需要加浓硫酸作为催化剂，滴加时应缓慢逐滴参加，否那么会使乙醇碳化。2硝基复原反响以铁粉作为复原剂，铁粉为黑