改善下肢缺血类药物在PAD的应用学习课件

1、改善下肢缺血类药物在PAD的应用学习课件改善下肢缺血类药物在PAD的应用学习课件PAD的定义PAD是指除冠状动脉之外的主动脉及其分支动脉的狭窄、闭塞或瘤样扩张疾病。主髂动脉股腘动脉腘以下动脉美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC/AHA)外周动脉疾病(PAD)诊疗指南定义PAD的定义PAD是指除冠状动脉之外的主动脉及其分支动脉的狭北美3000万患者，高危人群发病率20-30%亚洲西欧60岁以上人群发病率20%外周动脉疾病严重威胁人类健康1.Eur J Vasc Endovasc Surg 2000;19(suppla): S1-S250. 2. Journal of Vascular Surge

2、ry, August 2006; 44(2):333-338.3. Heart 2007;93;303-308北美3000万患者，高危人群发病率20-30%亚洲西欧60岁改善下肢缺血类药物在PAD的应用学习课件1.Circulation. 2004;110:738-743. 2. Atherosclerosis. 2004;172:95-105. 3. JAMA. 2001;286:1317-1324.1. Vasc Med.2001;6:37. 2. Atherosclerosis.1991;87:11928. 3. SEER Cancer Statistics Review.2000:19

3、731997.4. American Diabetes Associations Scientific Sessions.1999不容忽视的发病率与死亡率1.Circulation. 2004;110:738-74治疗PAD的两大目标改善行走功能增加最大行走距离改善生活质量防止进展为严重肢体缺血和截肢降低非致死性心梗和卒中的发病率降低致死性心梗和卒中心血管死亡率肢体预后心血管性事件结局药 物手 术介入1. McDermott MM, McCarthy W. Surg Clin North Am 1995; 75: 581591.2. Clagett GP, Krupski WC. Chest

4、1995; 108 (4 suppl): 431S443S. 3. Kempczinski RF, Bernhard VM. In: Rutherford RB, ed. Vascular Surgery. 1989: chapt 53. 治疗PAD的两大目标改善行走功能降低非致死性心梗和卒中的发病药物治疗贯穿每个阶段与治疗Fontaine分期级级级运动疗法药物疗法血管内治疗药物疗法外科疗法血管内治疗药物疗法级1、消除心血管危险因素（降脂、降糖、戒烟等）2、运动锻炼有助于侧枝循环的建立3、药物治疗（抗BPC、扩血管、保护内皮抑制内膜增生）4、手术及介入治疗Cardioprotective me

5、dication is associated with improved survival in patients with PAD. JACC Vol.47(6) 2006:1182-7 药物治疗贯穿每个阶段与治疗Fontaine级级级运动PAD药物的目标治疗抗血小板聚集扩张血管抑制内膜增生PAD药物的目标治疗抗血小板聚集扩张血管抑制内膜增生（一）改善下肢缺血类药物抗BPC作用（一）改善下肢缺血类药物抗BPC作用改善下肢缺血类药物抗BPC作用机理血 小 板PGI2 PGE1腺苷酸环化酶ATPcAMP5AMP磷酸二酯酶Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG

6、2(H2)TXA2二次聚集诱导BPC聚集,血管收缩（）环氧化酶阿司匹林（）噻氯匹定氯比格雷（）西洛他唑（）ADP受体（+）5-羟色胺受体（）（）盐酸沙格雷酯改善下肢缺血类药物抗BPC作用机理血 小 板PGI2 PKim JS et al. J Clin Neurosci. 2004;11:600-2 46.579.854.255.215.236.982.381.876.94836.942.9p = NSp 0.01p = NSp = NSp 0.05ADP胶原肾上腺素花生四烯酸p 0.05抑制率 (%)阿司匹林 氯吡格雷培达西洛他唑的抗BPC作用比较Kim JS et al. J Clin N

7、eurosci.采用两种方法（LT/LS）测量凯那对BPC聚集的抑制作用，研究显示凯那达到一定的浓度可有效抑制BPC聚集。肾上腺素引起的血小板聚集%10050000.10.3131030100BPS(nM)ADP引起的血小板聚集%00.010.030.10.3310301100500BPS(nM)凯那有效抑制血小板聚集Thrombosis Research.1999;(94):2532LTLS凯那有效抑制BPC聚集采用两种方法（LT/LS）测量凯那对BPC聚集的抑制作用，研口服ANPLAG可显著抑制同时添加5-羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，服药后1.5小时即可达到最

8、高峰并持续48小时，12小时后凝集性示恢复倾向。健康成年男子6例口服ANPLAG 100mg。1.5，4，6及12小时后测定血小板凝集率。叽贝 行秀，等：临床医药 7：1227，1991小时服药时间血小板凝集率抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.*:P0.01安步乐克快速抑制BPC聚集口服ANPLAG可显著抑制同时添加5-羟色胺与胶原诱发的血小药代动力学比较药代动力学比较西洛他唑： 通过抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的降解，以维持cAMP对TAX2形成的抑制作用，缓解TAX2对BPC聚集的诱导。PGI2/PGE1： 通过提高腺苷酸环化酶的活性，促进cAMP的合成，以增加cAMP对TAX

9、2形成的抑制作用，缓解TAX2对BPC聚集的诱导。盐酸沙格雷酯： 通过抑制BPC细胞膜上5-羟色胺受体活性，抑制cAMP诱导的Ca2+合成，以减少5-羟色胺的释放，缓解对BPC聚集的诱导。改善下肢缺血类药物抗BPC作用有限西洛他唑：改善下肢缺血类药物抗BPC作用有限（二）改善下肢缺血类药物扩血管作用（二）改善下肢缺血类药物扩血管作用西洛他唑的扩张血管作用动脉内给药的扩血管作用 Kawamura.K et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35（II），1149，1985 100股动脉椎动脉颈总动脉肠系膜上动脉颈内动脉肾动脉西洛他唑给药量(g)103031100500

10、犬各种动脉血流量增加率（）（n=5） MeanS.E.西洛他唑通过提高血管平滑肌细胞内cAMP浓度，使血管扩张；也通过提高BPC细胞内cAMP浓度，抑制其聚集。西洛他唑的扩张血管作用动脉内给药的扩血管作用 Kawamur 贝前列素钠的血管扩张作用：PGI2和TXA2之间的平衡血管通畅血小板聚集：增强增强血管: 收缩血小板聚集：抑制抑制血管：扩张血管收缩/闭塞组织血供改善PGI2 = TXA2TXA2TXA2TXA2PGI2PGI2PGI2PGI2 TXA2PGI2TXA2 血管正常状态 贝前列素钠的血管扩张作用：血管通畅血小板聚集：增强血小板服用凯那30分钟后，血流明显增加一倍，持续8小时以上

11、凯那维持血管扩张持久增加血流量贝前列素钠维持血管扩张持久增加血流量凯那对不同的血管具有选择性的扩张作用，强度依次为股动脉，冠状动脉，大脑中动脉，基底动脉。狗动脉内用凯那、西洛他唑治疗后，凯那组血流量显著高于西洛他唑Br. J. Pharmac.1986; 89, 703-711GENDAI IRYO.1992;24:153GENDAI IRYO.1992;24:153服用凯那30分钟后，血流明显增加一倍，持续8小时以上凯那维持5-HT与血管收缩Fig.正常血管对5-羟色胺的反应：5-羟色胺对血管具有相反的作用（收缩/舒张），5-羟色胺引起的反应依此两种作用的“总和”而定。参考文献：高橋伯夫：T

12、HERAPEUTIC RESEARCH 14(12), 4927-4934, 1993摄取血小板内皮细胞血管平滑肌5-HT2A血管收缩血管扩张NO分泌5-HT1MAO：单胺氧化酶NO：一氧化氮MAO灭活5-羟色胺5-HT2A5-HT与血管收缩Fig.正常血管对5-羟色胺的反应：5-羟ASASDASD盐酸沙格雷酯对血管的作用盐酸沙格雷酯通过拮抗血管平滑肌细胞上5-HT2受体，抑制血管痉挛收缩，也通过提高BPC细胞内cAMP浓度，抑制其聚集。ASASDASD盐酸沙格雷酯对血管的作用盐酸沙格雷酯通过拮抗西洛他唑： 通过提高血管平滑肌细胞内cAMP浓度，血管扩张作用弱，但具有改善RBC的顺应性与通过性

13、作用；PGI2/PGE1： 通过提高PGI2和TXA2之间的平衡优势，末梢血管扩张作用较强；盐酸沙格雷酯： 通过拮抗血管平滑肌细胞5-HT2受体，抑制末梢血管收缩，对于血管炎、TAO、糖足的血管刺激性收缩缺血作用佳。改善下肢缺血类药物扩血管作用确切西洛他唑：改善下肢缺血类药物扩血管作用确切（三）改善下肢缺血类药物保护内皮、抑制内膜增生作用（三）改善下肢缺血类药物保护内皮、抑制内膜增生作用西洛他唑的保护内皮细胞作用KIM, K.Y. et al,: J Pharmacol Exp Therap, 300, 709, 2002 (一部改変） LPS（g/mL）0.00100.010.1110353

14、02520151050 细胞凋亡率空白-8-6-5Cilostazol (log mol/L)100500 细胞凋亡率1 mg/mL脂多糖（LPS） 18小时MeanSE Students t-test*:P0.001(vs vehicle)西洛他唑抑制LPS诱导的内皮细胞的凋亡*西洛他唑的保护内皮细胞作用KIM, K.Y. et al,:西洛他唑的抑制平滑肌细胞增殖作用Takahashi, S.: Angiology 32 (7), 651, 1992胰岛素 310-6M (after 24 hrs.)急性效果: p 0.05*SMC加入10% FCS（胎牛血清） 慢性效果FCS (feta

15、l calf serum) 0246810121416(Day)020406080100(g/well)细胞蛋白含量 Control PGE1 (10-6M) Cilostazol (10-6M) PGE1 + Cilostazol*无胰岛素有胰岛素8.810-74.410-61.7610-56.610-5西洛他唑浓度 (M)(dpm x 10-4/well)2010: P 0.05: p 0.01*3H-胸苷摄入西洛他唑的抑制平滑肌细胞增殖作用Takahashi, S.:盐酸沙格雷酯通过抑制BPC聚集，对内皮保护，间接防止SMC增生盐酸沙格雷酯通过提高BPC细胞内cAMP浓度，抑制其聚集，避

16、免BPC聚集产生对内皮的伤害，间接防止了平滑肌细胞再生。盐酸沙格雷酯通过抑制BPC聚集，对内皮保护，间接防止SMC增n=6, 凯那增加一氧化氮合成酶(eNOS)生成；随着给予凯那的时间延长， eNOS的mRNA和蛋白相对强度均显著增高PGI2抑制炎症因子，上调eNOS,增加NO生成，保护内皮2003.Circ Res;93:523-530TNF-为肿瘤坏死因子，图中显示各时间点，凯那均有效抑制了TNF-的产生，且呈浓度依赖性。Inflamm Res.2011;13n=6, 凯那增加一氧化氮合成酶(eNOS)生成；随着给予自发高血压大鼠，观察给药介质，凯那（30g/kg）浓度和凯那（100g/k

17、g）浓度后，过氧化物阴离子的变化。PGI2抑制PMN产生过氧化物保护内皮细胞检测存在损伤因素培养内皮细胞的生存率。在10 M及其以上浓度，凯那以剂量依赖方式抑制内皮细胞的损伤，Am J Hypertens.2001 ;14:722-8Pharmacology.1992;45:61自发高血压大鼠，观察给药介质，凯那（30g/kg）浓度和凯p27 Kip1蛋白是细胞周期负性调节物，ASO病变时,粥样硬化灶内p27Kip1蛋白的表达明显下调；凯那显著抑制p27Kip1蛋白的表达下调，抗ASMC增殖。+-损伤SM-肌动蛋白p27Kip1PGI2减少mlMT、抑制p27Kip1表达下调抑制SMC增殖Cardiovascular Research .2001;52:500508凯 那凯那可以显著减少mlMT（内膜-中层平均厚度)，有效抑制SMC的增殖。Vascular Health and Risk Management.2005;1(3):209 215p27 Kip1蛋白是细胞周期负性调节物，ASO病变时,粥样PGI2使eNOS基因活化的机制-733-603PGI2PGI2受体G蛋白G蛋白eNOS mRNACREBPPCREBCRECREeNOS基因cAMPA激酶腺苷酸环化酶RhoeNOSCa2+抑制素(Statin)NOACE抑制剂 eNOS mRNA 稳定化贝前列素BK2受体血