骨质疏松规范药物治疗PPT

1、关于骨质疏松规范药物治疗第一张，PPT共八十七页，创作于2022年6月200409072骨质疏松症 正常骨 骨质疏松症The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001第二张，PPT共八十七页，创作于2022年6月200409073 约 三分之一50 岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松1,2。 1. Ho et al. Maturitas 1999: 32; 171-82. Li NH et al, Chin Med J 2

2、002;115（5）:773-5流 行 病 学 研 究第三张，PPT共八十七页，创作于2022年6月200409074中国骨质疏松发病率YrLi NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5%腰 椎BMD （-2.5SD）第四张，PPT共八十七页，创作于2022年6月200409075中国骨质疏松髋骨骨折发病率Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5男女12.87.914.93522.662.10.4股骨颈骨折发病率年龄%第五张，PPT共八十七页，创作于2022年6月200409076骨折后死亡危险增加Cauley JA

3、, et al. Osteoporos Int. 2000;11:556-61.Any SymptomaticAge-Adjusted Relative Risk (95% CI)0.01.02.05.016.0Non-spineOtherForearmSpineHip10.06.78.6第六张，PPT共八十七页，创作于2022年6月200409077骨 质 疏 松 防 治 原 则疾病控制的宗旨： 预防治疗骨质疏松的原则： 预防骨折 提高患者生活质量第七张，PPT共八十七页，创作于2022年6月200409078骨 质 疏 松 的 防 治预防首次骨折：一级预防预防再次骨折：二级预防治疗骨折：

4、亡羊补牢第八张，PPT共八十七页，创作于2022年6月200409079预 防 第 一 次 骨 折妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍2Melton et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-21Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3第九张，PPT共八十七页，创作于2022年6月20040907102001年骨质疏松新定义2001年NIH将骨质疏松定义为：骨强度下降导致骨折危险性增加的一种全身性疾病。骨强度取决于骨密度与骨质量。第十张，PP

5、T共八十七页，创作于2022年6月2004090711骨质疏松 基 础 预 防 措 施 健康的生活习惯 平衡膳食 阳光、运动 充足的钙剂和维生素D摄入 乐观的情绪第十一张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090712骨质疏松 药 物 防 治 方 案 治疗药物： 抑制骨吸收药物 促进骨形成药物第十二张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090713防治骨质疏松药物作用机制Ca2+维生素D骨转换、塑型Ca2+代谢摄取骨吸收骨形成雌激素SERMS双膦酸盐鲑鱼降钙素PTH氟化物制剂第十三张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090714什么情况下需要应用抗骨质疏松

6、药物治疗?第十四张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090715 根据1998年美国骨质疏松基金会的推荐，骨质疏松药物治疗可以减少再次骨折的危险性，指征包括：椎体骨折髋部骨折椎体外骨折妇女且BMD T评分-1.5SD(非外伤性或轻度外伤后)BMD T评分-2.0SD 不存在危险因素者BMD T评分65岁的妇女，BMD T评分-1.0SD也主张应用药物治疗。第十五张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090716循 证 医 学EVIDENCE BASED MEDICINE 经验医学实验医学循证医学，被认为是医学发展史上的第三个里程是医师的具体临床经验与最佳科学研究的依据

7、相结合的临床模式为解决具体临床问题提供了已经明确的、全面综合的科学信息将医学研究的结果用于临床实践，从而为病人提供最佳医疗第十六张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090717药 物 选 择 依 据 评 价试验设计强度结果的强度结果的精确性第十七张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090718治疗药物的选择循证医学原则 用能获得的最好证据 医生的经验和知识 病人的愿望第十八张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090719证据的层次性 第十九张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090720骨质疏松 治疗有效性的观察指标 疼痛和生活质量骨转换

8、生化指标骨密度 最终目的预防骨折发生第二十张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090721结果的强度级别A：对病人最为重要（生活质量：疼痛、 功能受限；长骨骨折）级别B：对病人较为重要（椎体骨折）级别C：与骨折等变量相关的指标骨密度第二十一张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090722 必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药 试验以骨折(包括髋部骨折)为终点研究 病例数足够多，骨折的发生率才可靠。 随访时间至少3年 骨折下降率不低于40才有价值RCT 规 范 标 准 Randomised placebo-controlled clinical trials (随机安

9、慰剂对照临床试验)第二十二张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090723评价药物试验可信度的5项标准骨折必须是研究的首要终点；必须是随机双盲对照试验；相对危险度和统计的显著性必须用骨折患者人数而不是骨折数（率）来计算；如果对某一种药物有几个临床试验，应有一致的结果；骨折的研究结果应发表在同行审查的杂志上第二十三张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090724防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第二十四张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090725VERT 研究Vert-

10、MN 多国研究Vert-NA 美国研究RCT 4000 绝经后妇女 利塞膦酸钠 vs. 安慰剂第二十五张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090726降低绝经后OP骨折危险性020406080100 36 月相关危险性 (%) 多国研究美国研究椎体骨折危险性 49% 41% *P =0.003*P 0.001对照组利塞磷酸钠 Multinational: Eastell R, et al Calcif TissueInt1999;64(suppl1):Abst / Reginster et al,OI 2000. America: Harris ST, et al. JAMA.

11、1999;282:1344-1352 .第二十六张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090727降低绝经后OP骨折危险性Multinational: Eastell R, et al. Calcif Tissue Int. 1999;64(suppl 1):Abst / Reginster et al,OI 2000America: Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-1352.020406080100 36 月相关危险性 (%) 对照组利塞磷酸钠*P =0.063*P =0.02 33% 39% 非椎体骨折危险性多国研究美国研究*第二十七

12、张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090728阿仑磷酸钠 降低再发脊椎骨折的危险性Black, et al. Lancet. 1996;348:1535-1541. 椎体骨折再发骨折危险性54321061218243036 P =0.001月髋部骨折54321061218243036P = 0.047 月腕部骨折54321061218243036 P = 0.013月阿仑磷酸钠(n=1022)Placebo (n=1005)第二十八张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090729双膦酸盐与骨质疏松增加BMD预防椎体骨折预防非椎体骨折服用方法复杂（消化道刺激）对骨质

13、量的作用？第二十九张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090730防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第三十张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090731鲑鱼降钙素降低骨折危险性第三十一张，PPT共八十七页，创作于2022年6月PROOFA Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Woman with Established Osteoporosis:the Prevent Recurren

14、ce Of Osteoporotic Fractures Study 鲑鱼降钙素在确诊骨质疏松的绝经后妇女中预防骨质疏松性骨折再发的随机研究第三十二张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090733预防骨质疏松性骨折再发的研究 （Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study）目的： 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法： 随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中心和英国5个中心)入选标准： 1,255位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有1-5处椎体骨折分组及用药剂量：分为100、20

15、0、400IU鼻喷密盖息和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日第三十三张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090734 鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276密盖息 200IU/日N=2070%安慰剂N=20329.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危险性降低200IU/日密盖息鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者新发骨折危险性3636%*RR=0.64 95%CI: 0.430.97 P=0

16、.03至少一次新发椎体骨折第三十四张，PPT共八十七页，创作于2022年6月3505101520253035*第1年第2年第3年第4年第5年RRR= 与安慰剂相比的相对危险性 安慰剂鲑鱼降钙素200 IU鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发生危险性新发一处椎体骨折的患者百分比%年数RRR154%1240%1338%*440%*536%*11已有1-5处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276 1P0.20, *p 0.05 第三十五张，PPT共八十七页，创作于

17、2022年6月2004090736鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性Silverman et al；Post hoc Analysis of PROOF ABSMR 2001安慰剂组密盖息200IU鼻喷剂*P=0.012*P=0.0280102030405070岁 N=23875岁 N=105危险性下降53危险性下降62*20.719.440.433.7发生骨折的患者数（）第三十六张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090737鲑鱼降钙素显著降低多发性骨折的危险性45PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000

18、;109:267-2760%5%10%15%20%RR=0.88p=0.05多处骨折发生率密盖息鼻喷剂 200IU安慰剂组45%安慰剂密盖息 200IU/日200IU/日密盖息鼻喷剂有效降低多发椎体骨折危险性45危险性降低8.7%14.8%第三十七张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090738鲑鱼降钙素显著降低非椎体骨折危险性PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-2760246810髋部骨折其它非椎体骨折发生骨折的患者百分比（）9.3%1.5%8.2%4.8%安慰剂密盖息*P=0.08*P

19、=0.02降低髋部骨折54，其他非椎体骨折43*43%危险性降低54%危险性降低第三十八张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090739Endocrine荟萃分析 鲑鱼降钙素降低椎体骨折危险达54%Endocrine Reviews,2002; 23 (4): 540-551第三十九张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090740MEDOS Mediterranean osteoporosis study地中海骨质疏松症研究 欧洲6个国家，14个中心 纳入2086例骨质疏松性髋骨骨折的女性患 者，3532例对照患者 比较鲑鱼降钙素、雌激素、氟化物、类固醇、钙 剂以及

20、维生素D对骨质疏松症的作用John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.第四十张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090741鲑鱼鲑鱼降钙素 显著降低髋部骨折发生率John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.*P=0.149(CI=0.63-1.07)*P=0.012(CI=0.44-0.90)鲑鱼鲑鱼降钙素钙剂治疗患者髋骨骨折危险性降低3700.20.40.60.81.0对照组钙剂组鲑鱼鲑鱼降钙素钙剂组*37骨折相对危险性第四十一张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090742鲑鱼降钙素显著降低

21、各部位骨折的危险性Kanis JA. et al., Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. Q. J. Med 1999; 92: 143-149 00.20.40.60.81.0对照组椎体骨折非椎体骨折全部骨折鲑鱼鲑鱼降钙素安慰剂-55%-57%-66%*RR=0.45 CI:0.39-0.53* RR=0.34 CI:0.17-0.68* RR=0.43 CI:0.38-0.50*骨折相对危险性第四十二张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090743鲑鱼降钙素提高骨质量第四十三张，PPT共八十七页，创作于

22、2022年6月QUEST研究鲑鱼鲑鱼降钙素对骨质量的作用Quantitative Effects of Salmon Calcitonin TherapyOP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼鲑鱼降钙素对微结构作用第四十四张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090745QUEST研 究 背 景FIT 研究： 只有16.4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 1MORE 研究：只有4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 2“骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3FIT=Fracture intervention Trial; MO

23、RE= Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study1. Cummings SR et al. Am J Med. 2002;112:281-92. Sarkar S et al. J Bone Miner Res.2002;17:1-103. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2002;17:11-4第四十五张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090746骨质量桡骨远端骨微结构区域 1 距远端终板7mm每一区域层厚为 2.5 mm, 符合完成5张MRI的断层扫描的要求区域

24、1区域 2区域 3区域 4MRI 桡骨远端检测第四十六张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090747桡骨远端MRI:骨小梁数量24 个月时骨小梁数量的平均变化-12.0-10.0-8.0-6.0-4.0-2.00.02.04.06.0 p = 0.01 p = 0.01 p = 0.049 区域 1区域 2区域 3区域 4*鲑鱼鲑鱼降钙素安慰剂*p 0.01;*p 0.005与基线值比较的平均变化（%）第四十七张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090748T2*弛豫时间T2* 弛豫时间是骨密度和微结构的综合性检测指标T2* 弛豫时间受以下因素影响 - 骨小梁密度

25、（骨成分） - 骨小梁数量 , 分离度 及厚度 (空间分布) - 骨小梁定位T2* 弛豫时间减少反映骨密度增加和/或微结构性状改善第四十八张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090749髋部各区域 T2*分析股骨颈Wards 三角区转子上区域转子下区域第四十九张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090750髋 部 MRI 检 测-6.0-4.0-2.00.02.04.06.08.010.012.014.0股骨颈Wards 三角转子上区域转子下区域*p = 0 .0049鲑鱼鲑鱼降钙素安慰剂24个月时T2*弛豫时间的平均变化*p 0.05 *p 0.005 与基线值比

26、较的平均变化（%）第五十张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090751桡骨远端MRI与腰椎BMD对比LS: 腰椎-0.50.00.51.01.52.02.53.0组1: 椎体 BMD 降低组组2: 椎体BMD 升高组桡骨远端区域 1骨小梁数目骨小梁数目与基线值比较的平均变化(%)鲑鱼降钙素安慰剂第五十一张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090752结 论密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果：改善腕部骨质量 (与安慰剂对照) 。即：腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善改善髋部骨质量 (与安慰剂对照) 。由T2*弛豫时间显示，股骨颈、转子上下区域均

27、获改善，转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量 第五十二张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090753鲑鱼降钙素快速改善患者生活质量第五十三张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090754快速缓解新发椎体骨折患者骨痛Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4 012345678910基线第一周第二周第三周第四周鲑鱼鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂在第1周时即迅速起效鲑鱼鲑鱼降钙素200IU /天安慰剂*P0.05*P0.00

28、1*P0.0001*VAS评分（卧位）第五十四张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090755鲑鱼鲑鱼降钙素快速显著恢复患者活动能力Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4 01020304050基线第一周第二周第三周第四周*P0.0001安慰剂鲑鱼鲑鱼降钙素200IU /天需卧床的患者数（例）第五十五张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090756鲑鱼鲑鱼降钙素快速、显著降低止痛药用量Lyritis GP et al. The Clinical Journal of Pain.

29、1999; 15: 284-289. 0123456基线第一周第二周第三周第四周*一周快速起效，减少止痛药物的用量*P=0.0005安慰剂鲑鱼鲑鱼降钙素200IU /天扑热息痛用量（片）第五十六张，PPT共八十七页，创作于2022年6月鲑鱼降钙素改善OP患者的生存质量NHP量表评分疼痛身体活动精力睡眠社交隔离情感Dursun N, Dursun E et al. Int J Clin Pract. 2001 Oct;55(8):505-9. 钙剂组（n50）鲑鱼降钙素（n50）P=0.001P=0.037p0.001vs基线P=0.077P=0.007P=0.003-60-40-2002040

30、60第五十七张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090758鲑鱼鲑鱼降钙素 快速缓解骨痛，改善生活质量快速缓解多种骨痛快速缓解骨质疏松性骨痛骨转换过快，骨吸收增加骨折、椎体变形骨骼肌张力障碍（疲劳、痉挛）快速改善患者生活质量快速缓解骨质疏松患者的疼痛：3天见效、1周明显改善患者早日恢复活动能力、精力、提高患者情感、社交能力治疗1周，减少止痛药用量第五十八张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090759鲑鱼降钙素对骨密度的作用第五十九张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090760Calcitonin 和脊椎 BMDEndocrine Reviews,2

31、002; 23 (4): 540-551第六十张，PPT共八十七页，创作于2022年6月鲑鱼降钙素的安全性第六十一张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090762资料来源: MEDLINE和EMBASE检索的重要文献（19662000年） 资料选择: 选择30项随机对照试验方法: 根据Cochrane协作网规范要求进行系统性综述。降钙素治疗绝经后骨质疏松症荟萃分析Cranney A et al ENDOCRINE REVIEWS 2002,23(4):540551第六十二张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090763降钙素导致的药物不良事件少见报道治疗组与对照组随

32、访的缺失率相似鼻炎的RR=1.76(95%CI 0.923.23, P=0.09) 4项降钙素鼻喷剂研究(n=1663)结果Cranney A et al ENDOCRINE REVIEWS 2002,23(4):540551第六十三张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090764鲑鱼降钙素与骨质疏松显著降低椎体骨折危险性显著降低椎体再发骨折危险性改善骨质量快速有效缓解骨痛，改善生活质量卓越的安全性和依从性第六十四张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090765防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙

33、、维生素D第六十五张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090766AgonistBoneCVSAntagonistBreastUterusSelective Estrogen Receptor Modulator第六十六张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090767不是雌激素、孕激素或其它激素结合在雌激素受体上在有些组织上有雌激素样作用在有些组织上有阻断雌激素的作用 SERMs第六十七张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090768SERMs 提 高 脊 椎 BMDDelmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 8

34、7:3609-3617, 2002月012243648-2-101234*脊椎骨密度2.02.62.72.6平均变化率PlaceboRLX 60 mg/d%*p.001第六十八张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090769SERMs 提 高 脊 椎 BMD股 骨 颈月012243648-2-101234*1.91.32.12.1与基线相比平均变化率*p.001雷洛昔芬组对照组Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002第六十九张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090770SERMs 降低

35、所有乳腺癌的发生率Cauley J et al. Breast Cancer Res Treatment 65:125-34, 2001RLX 60 mg/d年02.01.01.50.5乳腺癌发生率1234RR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)NNT = 9462%*对照组%第七十张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090771SERMs 不改变子宫内膜厚度Goldstein SR et al. Obstet Gynecol 95:95-103, 2000平均变化 (mm) + SE -10246036912月*PlaceboRLX 60 mg/dCCE 0

36、.625mg/d*p0.05 *p0.001第七十一张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090772Raloxifene 的作用降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性降低所有乳腺癌的发病率不改变子宫内膜厚度在心血管病高危妇女中减少心血管事件 40% 增加静脉血栓的危险（与 HRT 和三苯氧胺相似）仅用于女性OP第七十二张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090773防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第七十三张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090774单用雌激素： 197

37、0s以前风险子宫内膜癌中风乳腺癌？ 胆囊疾病？受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松？ 结肠癌？ 老年痴呆?第七十四张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090775HT利与弊再评估（当前）风 险乳腺癌心脏事件（绝经早期？）中风血栓和栓塞受 益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 结肠癌 老年痴呆?第七十五张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090776雌激素治疗提高绝经后妇女BMD椎骨*股骨颈*The Writing Group for the PEPI Trial. . JAMA ，1996;276:1389-1396.0.920.930.940.950.960

38、.970.980.991.001.011.02Baseline12360.840.850.860.870.88Baseline1236Unadjusted BMD (g/cm2)月对照组(n=125)CEE (0.625 mg/d)(n=94)CEE-MPA (cyc)(n=139)CEE-MPA (con)(n=146)Unadjusted BMD (g/cm2)月*P0.05*P0.05第七十六张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090777WHI: HT降低骨折危险 JAMA, 2002;288:321-333骨折E + PN=8506对照组N=8102HR95% CI髋骨 44 (0.10)62 (0.15)0.660.45-0.98椎骨41 (0.09)60 (0.15)0.660.44-0.98其他579 (1.31)701 (1.70)0.770.69-0.86总计650 (1.47)788 (1.91)0.760.69-0.85第七十七张，PPT共八十七页，创作于2022年6月2004090778 绝经早期开始 明确的适应证和禁忌证 最低有效剂量 局部问题