抗溃疡药精品课件

1、关于抗溃疡药第一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月概 述第二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月H1受体H3受体H2受体中枢神经系统参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习H4受体胃、十二指肠壁细胞膜激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃壁细胞的质子泵胃酸和胃蛋白酶小肠、脾、免疫细胞参与感染、过敏支气管和胃肠道平滑肌平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加，腺体分泌增多红肿第三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月酞茂异喹组胺的体内生化途径肥大细胞嗜碱性粒细胞第四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反

2、应抗过敏药 抗溃疡药H1受体拮抗剂过敏介质阻滞剂经典的无中枢作用的H2受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物第五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计约有5-10% 的人在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡症状：胃液分泌过多，使胃壁消融损伤对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌过程以及拮抗H2受体所产生的作用的认识H2受体拮抗剂第六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月常见的胃溃疡第七张，PPT共五十九页，创作于2022年6月特殊类型的胃溃疡第八张，PPT共五十九页，创作于2022年6月1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已

3、达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得临床对抗溃疡药物的要求第九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月发病机制“平衡学说”“平衡学说”：侵袭因素和防御因素侵袭因素：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)等防御因素：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等第十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月针对侵袭因素的药物治疗抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化铝等胃酸分泌抑制剂 70年代后H2受体拮抗剂质子泵抑制剂抗微生物药杀灭幽门螺杆菌药物第十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月针对防御因素的治疗使用具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺

4、素激动剂等），促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式第十二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月ss胃酸分泌原理第十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第十四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月抑制胃酸过量分泌的途径H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、胃泌素受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物第十五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、损伤和胃酸分泌的生理调节第一节 H2受体拮抗剂（ H2 Receptor Antagonists） 第十六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效

5、地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用猜想：存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体盐酸苯海拉明第十七张，PPT共五十九页，创作于2022年6月1964年，以药理学家Black博士为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作 抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物一、Cimetidine的药物设计信心十足第十八张，PPT共五十九页，创作于2022年6月H2受体拮抗剂的发展合理药物设计Rational drug designHistamineH2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转生理pH 提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原

6、子的电子密度N脒基组胺激动/拮抗提示：H2受体存在两个阴离子性质的部位。寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该距离要远些第十九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第二十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月SKF 91486拮抗活性6-8倍，弱激动作用SKF 91581侧链无碱性，不具电荷而具极性，激动（-），弱拮抗布立马胺（burimamide）高选择性，H2受体拮抗剂不可口服（100）侧链氨基与受体的激动剂键合部位结合末端氨基与受体的拮抗剂键合部位结合咪唑键合部位降低碱性可以提高拮抗活性第二十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月动态构效关系分析吸电子基 有利于型推电子基

7、有利于型第二十二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月布立马胺的主要质点之一是阳离子（40%），1，4-互变异构体最少；而组胺的主要质点是1，4- 互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%） 两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效关系第二十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的1，4-互变异构体，则拮抗作用可能增强 明确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加1，4-互变异构体的量第二十四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链在咪唑环的5 位接上供

8、电子的甲基，得到甲硫咪特得到甲硫米特第二十五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月生理pH下，甲硫米特的1，4-异构体占优势体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍活性强度和安全性都达到临床试用的要求甲硫米特证实了设想第二十六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止 “我们接到公司的电话， 说甲硫米特遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”甲硫米特被枪毙第二十七张，PPT共五十九页，创作于2022年6月拮抗作用增强活性

9、是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏第二十八张，PPT共五十九页，创作于2022年6月西咪替丁的发现-开辟了抗溃疡药新领域 第二十九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月 西咪替丁是第一个上市（77年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市，“重磅炸弹”长期应用可引起轻微的性功能障碍及乳房发育第三十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第三十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第三十二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月2005年诺贝尔

10、生理学/医学奖Barry J. MarshellJ. Robin Warren（Australia）消化性溃疡的细菌学说：胃部有幽门螺旋杆菌的感染 第三十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月二、H2受体拮抗剂的结构类型咪唑类（第一代）西咪替丁（cimetidine）第三十四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月性质1咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH92氰基胍：中性，强酸条件下（pH 1）高温100加热2小时，氰基失去； 稀酸溶液中，氰基氨甲酰胍加热胍3代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基化4对细胞色素P-450有抑制作用第三十五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月呋喃类（第二代）Gl

11、axo 1982年上市 me-too drug抑制胃酸分泌作用是西米替丁的5-8倍，副作用低打破了咪唑环是H2受体拮抗剂的必要结构的设定第三十六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月2. 室温干燥条件稳定3. 代谢：N-氧化，S-氧化和N-去甲基用途： 用于治疗胃及十二指肠溃疡等 副作用较小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小 具有高效、速效、长效的特点性质： 1反式有效，顺式无活性第三十七张，PPT共五十九页，创作于2022年6月噻唑类（第三代）胍基增加了与受体的结合力1986年作用是西咪替丁的20倍，是雷尼替丁的6-10倍抑制胃蛋白酶分泌第三十八张，PPT共五十九页，创作于20

12、22年6月1987年上市作用为西咪替丁的3-4倍，生物利用度为90-100%第三十九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月哌啶甲苯类雷尼替丁的5-10倍慢性毒性大1986年上市西咪替丁的4-6倍极性平面基团第四十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月西咪替丁的10倍，长效具粘膜保护作用第四十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月三、H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键中间连接链：一条易曲挠旋转的柔性原子链或刚性环。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关第四十二张，P

13、PT共五十九页，创作于2022年6月四、雷尼替丁的合成第四十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第二节 质子泵抑制剂H+/K+-ATP酶又称为质子泵，分布在胃壁细胞；催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸第四十四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月奥美拉唑的发现第四十五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月奥美拉唑苯并咪唑吡啶环亚磺酰基1. 1998年上市2. 具有弱碱性3. 亚砜具有手性，(S)-(-)异构体（埃索美拉唑），药用（）苯并咪唑第四十六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第四十七张，PPT共五十九页

14、，创作于2022年6月4. 前药在胃壁细胞内氢离子的影响下，重排成活性形式奥美拉唑前药循环第四十八张，PPT共五十九页，创作于2022年6月5. 副作用小，耐受性好。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久，动物实验中发现可导致胃癌，临床不宜长期服用6. 奥美拉唑的临床应用： 幽门螺旋杆菌二联：奥美拉唑+阿莫西林（克拉霉素） 根治率7394三联：二联+甲硝唑 根治率96.498.1治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等，治愈率高于H2受体拮抗剂自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位第四十九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月其它药物药物R1R2R3R4上市时间奥美拉唑CH3OCH3CH3OCH31988年兰索拉唑CH3OCH2CF3HH1991年泮托拉唑OCH3OCH3CH3OCHF21994年雷贝拉唑CH3O(CH2)3OCH3HH1997年新突破高效、速效、安全第五十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月杂环稠合咪唑类第五十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第五十二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月奥美拉唑的合成 第五十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月 本章重点提示抗溃疡药物的分类H2受体拮抗剂的基本化学结构、化