水系统中红锈现象的产生和整体解决方案

1、水系统中红锈现象的产生和整体解决方案牛勇明（江苏万邦生化医药股份有限公司，江苏徐州221004）摘 要：从红锈的危害入手，探讨了红锈产生的原因，并通过提高前期设计建造的工 程质量、中期合理的运行管理、定期系统酸洗钝化维护处理等方法，阐述了红锈的整体解 决方案，以降低红锈的产生几率及其所带来的质量风险。关键词：水系统；红锈；危害；产生原因；解决方案0 引言水系统是药品制造企业管理中最重要的五大重要系统之一，我国新版GMP的颁布与实 施，对制药用水系统的建造提出了新的更加严格的要求。红锈现象是水系统中普遍存在的 问题，即使是使用316L奥氏体不锈钢材质来建造水系统，依然难以避免红锈现象的出现。本文

2、围绕红锈现象产生的机理，分析了影响红锈产生的诸多因素。虽然红锈的产生不 能避免，但是可以通过提高前期设计建造的工程质量、中期合理的运行管理、定期系统酸 洗钝化维护处理等相结合的方法，尽可能地降低红锈的产生几率及其所带来的质量风险， 打造更安全的制药用水系统。1红锈的危害水系统是药品生产制造过程中直接影响药品质量的关键因素，其中注射用水（Water for Injection，简称WFI）更被SFDA中国食品药品监督管理局定义为药品制造的直接原 料1制药用水主要有纯化水（Purified Water，简称PW）和注射用水2种，为保证纯化水 和注射用水的品质安全，就要求与纯水或注射用水直接或间接接

3、触的部位，均采用无毒、 无害、耐腐蚀、抗氧化的材质制造。因此，除了密封垫外，绝大数制药厂的水系统均采用 抗氧化、耐腐蚀的316L优质奥氏体不锈钢材料来制造储罐、水泵、管道、阀门及其他各种 部件（如压力计、温度计等）。然而，在实际的制药水系统生产中发现，经过一段时间的运行后，316L材质的不锈钢 管道、储罐、水泵、阀门等内壁均会出现一层红锈，用白毛巾擦拭即可脱落一部分，但不 能完全擦除。通常情况下，水系统管路内壁缓慢出现的红锈不会对水质造成不良影响，能够满足法 规对于重金属含量极限值的规定。但是，管路内壁红锈的出现确实提高了制药用水水质受 重金属污染的风险（有脱落的可能）。因此，SFDA要求制药

4、企业必须采取积极的措施，控 制和减少制药用水系统中出现这种氧化腐蚀现象的产生。2红锈的产生*2.1红锈的本质红锈是水系统中由富铁物质组成的小粒子在管路内壁或聚四氟乙烯（PTFE）部件上聚 集产生的，是不锈钢腐蚀的产物。化学成分主要包括有氧化铁、氧化二铁、氧化三铁和其他成分。颜色有从微黄、红棕 到黑色的不同颜色，一般情况下，红棕和黑色是不能通过擦拭的方式去除的，必须进行化 学清洗。2.2红锈的来源虽然说红锈是不锈钢腐蚀的产物，但其主要来源也是不同的。2.2.1局部腐蚀局部腐蚀的一种情况是不锈钢母材本身存在局部的微小缺陷，在水系统运行时即会出现局部腐蚀现象。1）。另一种情况是在水系统运行中，水流长

5、期冲刷系统内壁的一点所造成的水蚀现象。特别是注射用水系统中固定式喷淋球对储罐内壁的长期冲击所造成的局部侵蚀最为典型（图1）。另一种情况是在水系统运行中，水流长期冲刷系统内壁的一点所造成的水蚀现象。特别是注射用水系统中固定式喷淋球对储罐内壁的长期冲击所造成的局部侵蚀最为典型（图氧化，使不锈钢品质发生变化图1 WFI储罐的上封头内壁被喷淋球喷氧化，使不锈钢品质发生变化图1 WFI储罐的上封头内壁被喷淋球喷（图 2）,2.2.2不合格的焊接卫生型不锈钢管材的焊接要求很高，劣质的焊接会造成316L奥氏体不锈钢焊缝处过度蚀。这是使其比管道其他部位更易腐 由于在氩气保护合格的前提下，当材料处于500900

6、 C之间时，碳和铭就会晶间析出，蚀。这是图3为奥氏体不锈钢中碳含量随温度变化的曲线图。面的污图2晶格发生变化图3奥氏体不锈钢中碳含量随温度变化面的污图2晶格发生变化图3奥氏体不锈钢中碳含量随温度变化不锈钢管路内壁的污染物主要有：（1）碳钢粒子的污染；（2）研磨粉；（3）砂轮/布轮 的残留物。这些影响因素在水系统经过酸洗、钝化处理后，通常比较容易除去。2.3影响红锈产生的因素ISPE国际制药工程协会在2006年的专业技术会议中，对水系统中形成红锈这一氧化 腐蚀的因素进行了专项讨论分析，得出的结论是：温度、CO2、氮、氧、颗粒磨蚀、臭氧、 管道材料以及卫生消毒的方法等都可能造成制药用水系统的氧化腐

7、蚀。上述影响因素中， 温度、CO2和管道材料的影响是最大的。2.3.1温度影响为保证制药用水系统的质量安全，防止微生物的有害滋生和内毒素的增加，药品生产 质量管理规范对水系统的运行温度有明确的要求。纯化水系统需定期进行80 C高温巴 氏消毒处理，注射用水系统要求24 h运行水温始终不低于70 C且定期121 C高温灭菌处 理。水是一种极弱的电解质，高纯水的离子强度极低：在25 C时，离子强度kw=1X10-i4 ； 在100 C时，离子强度kw=1X1012。由此看出，在高温状态下制药用水是呈酸性的，特别是注射用水。在实际运行情况中， 由于运行温度高，导致注射用水管路的红锈现象要比纯化水管路严

8、重得多。由于制药行业的特殊要求，水泵需符合卫生型设计要求，采用全开式叶轮，泵头内湍 流强烈，放热升温，造成了水系统中泵头内的红锈最严重的情况出现（图4）。图4 Alfa lava的全开式水泵叶轮和红锈现象严重的泵头2.3.2 CO2 影响在生产实践中，发现CO2对系统的影响是很大的，由于CO2能溶于水，因此不论是纯化 水还是注射用水中，都不能将其完全去除。溶于水的CO2又形成碳酸H2CO3, H2CO3发生可逆反应：H2CO3= HCO3-+H+因此，CO2的存在对管路的氧化腐蚀有促进作用，会加重红锈的生成。2.3.3管道材料的影响优良的管道材料是安装制造优良的水系统的必备条件，同样，管道材料

9、也是影响水系 统运行质量的关键因素，劣质管道必然比优质管道更容易产生更多更严重的红锈。3红锈的整体解决方案虽然制药水系统中发生的氧化腐蚀是不能避免的，但是可以通过前期设计建造、中期 运行管理、定期维护处理等方法，尽可能地降低红锈的产生概率及其所带来的质量风险。3.1管材质量控制3.1.1管材标准目前，国内普遍使用的不锈钢管材是遵循ISO2037 （International Organization for Standardization国际标准化组织）标准制造，而国外大多数制药厂家使用ASME BPE （The American Society of Mechanical Engineers

10、 美国机械工程协会 Bioprocessing Equipment 生物加工设备）标准制造的管材，后者比前者的制造标准更加严格，管材质量更好，能够 保证更高的焊接质量。3.1.1.1管材化学成分表旻7ISO2037与ASME BPE管材化学成分对比如表1所示。表1 ISO2037与ASME BPE管材化学成分对比从表1可以看出，ASME BPE标准管材对各项指标的控制更加严格，特别是对S （硫） 含量的控制，既要求了上限，又要求了下限。因为硫的存在会影响到焊接时热区的范围大 小，当对焊的两段管材硫含量差异太大时，就会对焊接质量有一定的影响，图5为管材内 硫含量的多少对焊接质量的影响示意。图5管

11、材内硫含量的多少对焊接质量影响示意图3.1.1.2管材壁厚比较表 67IS02037与ASME BPE管材壁厚对比如表2所示。表2 IS02037与ASME BPE管材壁厚对比从表2可以看出，ASME BPE标准管材比IS02037标准的壁厚更厚，可以提高焊接和使 用性能。3.1.2 电抛光制药用水系统的内壁必须有很高的光洁度要求。洁净管道光滑内壁的重要意义：（1） 保证良好的清洁效果；（2）阻止水系统中微生物膜的附着。国内目前的水系统管道的Ra值（表面粗糙度）一般至少是0.8 um。不锈钢管道内 壁常用的抛光方式有2类：机械抛光和电解抛光。机械抛光是用砂布轮等通过摩擦的方式进行。电解抛光是将

12、被抛光管材浸入电解液中，以被抛光物体作为阳极，电解液作为阴极， 通电后金属离子从阳极流向阴极，金属表面被细微腐蚀、抛光。电解抛光的同时增加了金 属表面的Cr/Fe比例，会在不锈钢表面形成一层钝化膜，使不锈钢的耐腐蚀性得到增强， 减少红锈的产生。3.2焊接质量控制 3.2.1氩气保护氩气的纯度会直接影响焊接的质量，不纯的氩气会造成劣质焊缝的出现。同时，在制 药用水管道的焊接安装中，不但要求管道外部焊接起孤处要氩气保护，还要求管道内也要 充满氩气。3.2.2焊接方式目前主要的焊接方式有手工焊接和TIG自动轨道焊接2种。手工焊接的优点是成本低、操作灵活，但是其施工速度慢，焊接质量控制不理想。TIG自

13、动轨道焊接的焊缝双面成型，施工速度快，焊接质量控制非常稳定，可以有效防 止焊接时焊缝处的过度氧化。对于焊接的品质，ASME BPE规定了一张色卡表（图6）。图6中的14种情况（框内） 都是合格的，5以后的焊缝呈现过度氧化的现象（金属表面变蓝）都是不被接受的。过度氧化会严重影响不锈钢的品质，也是水系统中红锈的主要来源之一，控制焊接质量 能够降低红锈的出现概率。焊接外观颜色图表6图6焊接外观颜色图表6ASME BPE规定的不锈钢3.3温度控制制药用水系统的运行温度是有行业法规明确要求的，新版GMP规定注射用水系统循环 运行温度不得低于70 C。制药企业为保证水系统的安全性，把微生物污染的风险降至最

14、 低，一般都采取高于法规要求1020 C运行的质量保证方案。在与国外有关水系统专家交流后得出，水系统的高温循环温度最高不应超过85 C, 否则会加快红锈的产生，而且运行成本也会增高。需要特别注意的是，制药用水系统管路一般口径在DN50左右，长度一般最长控制在约 200 m内，管路散热必须考虑，因此良好可靠的保温是必须的。有的制药企业管路保温效 果不好，也是造成其超高温运行的因素之一。，3.4 气体控制.二3.4.1 CO2的去除目前，CO2脱气装置及方法在制水阶段已经被广泛应用，但是在水系统储存和分配系统 中并没有设置。这主要是考虑到有可能增加微生物污染的风险因素，目前包括国外也没有 比较合适

15、的解决办法。因此，在水系统中的CO2影响还不能完全消除。3.4.2放弃PW系统臭氧保护有观点认为，在纯化水系统内通入臭氧（主要是储罐内）可以降低微生物污染的风险。 但是，臭氧的存在会加重红锈的产生，而且对制水站环境有危害。因此，目前制药企业已 经基本不用臭氧来保护纯化水系统。3.4.3放弃WFI系统氮气保护有观点认为，在注射用水系统内通入氮气（主要是储罐内）可以降低微生物污染的风 险。虽然氮气是惰性气体，但在实际生产实践中发现，氮气保护对注射用水系统的安全运行并没有太大的帮助，而且会加重红锈的产生。因此，不推荐使用氮气来保护注射用水系统。3.5定期的酸洗钝化制药用水系统内的己产生的红锈可以酸洗

16、、钝化的方法去除，使管路系统内壁至不锈钢的本来面目（图7）。3.5.1钝化原理通过3.5定期的酸洗钝化制药用水系统内的己产生的红锈可以酸洗、钝化的方法去除，使管路系统内壁至不锈钢的本来面目（图7）。3.5.1钝化原理通过恢复钝化是依靠化学溶剂（一般用酸）除去不锈钢表面的外在游离铁离子或铁的成分的过 程，钝化不会影响不锈钢本身。同时，钝化过程还能使不锈钢内壁形成一层致密的氧化膜保护层，在这一氧化层内可以形成最大程度的格/铁比，使不锈钢能够更强烈的氧化腐蚀。图7经过酸洗钝除去红锈后的水耐受以形成最大程度的格/铁比，使不锈钢能够更强烈的氧化腐蚀。图7经过酸洗钝除去红锈后的水耐受需要注意的是，通过预清

17、洁彻底清除水系统不锈钢管路内壁的红锈是形成钝化膜的先 决条件。3.5.2钝化操作的执行标准钝化操作的执行标准可以参照ASTM A 380预清洁标准、ASTM A 967钝化标准。ASTM (American Society for Testing and Materials)美国材料与试验协会是美国 历史最悠久、规模最大的非盈利性的标准学术团体之一，其主要任务是制定材料、产品、 系统和服务等领域的特性和性能标准、试验方法和程序标准，促进有关知识的发展和推广。3.5.3典型钝化剂化学方法钝化的典型药剂有硝酸、柠檬酸、磷酸-柠檬酸或其他螯合剂。3.5.4钝化的周期一般制药厂的水系统正常运行1年，最

18、长不超过2年，即使水质各项检测指标都合格， 也应进行1次酸洗钝化8以消除红锈可能造成的安全风险。4结语综上所述，制药用水系统中出现的红锈现象是由富铁物质组成的小粒子在系统内壁聚 集产生的，是不锈钢氧化腐蚀的产物。不锈钢内表面氧化腐蚀的成因很复杂，影响红锈产生的因素也很多，对于目前国内外 所有的药厂来说，制药用水系统中红锈的产生依然是不能完全避免的。但是，可以通过提 高前期设计建造的工程质量、中期合理的运行管理、定期系统酸洗钝化维护处理等相结合 的方法，尽可能地降低红锈的产生概率及其所带来的质量风险。不断降低安全风险、提升 产品质量，这也是SFDA对制药企业的一贯要求。参考文献中国药品生产质量管理规范(2010年版)S制药用水及制药用蒸汽指南SPharma Water Systems-Other Information. E-PHARMA(SHANGHAI) PHARMACEUTICAL EQUIPMENT CO.,LTD， Johnson Zhang超纯洁净管道.德国DOCKWEILER不锈钢制品有限公司，吴玉