急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗

1、November 15, 急性冠脉综合征抗凝抗血小板治疗Anticoagulation and Antiplatelet Therapy for ACS急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第1页ACS发生机制为何需要抗凝抗血小板治疗？当前指南抗凝抗血小板治疗推荐需要关注几个主要问题内容急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第2页一、ACS发生机制两个中心问题斑块糜烂与破裂血小板急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第3页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第4页凝血因子凝血因子维生素K-依赖凝血因子 XXa凝血酶原II凝血酶IIa纤维蛋白原纤维蛋白血小板血管壁胶原组织因子内源路径外源路径共同通路血栓血栓形成瀑布-

2、2种成份：细胞(血小板)和血浆(凝血因子)急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第5页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第6页二、为何需要抗凝抗血小板治疗血小板在ACS中中心作用(ACS is a platelet-centric disease)血小板在血栓形成过程中起关键作用(始动原因)血小板也是炎症、动脉粥样硬化形成关键调整因子白血栓(血小板+白细胞)是可逆，为血栓形成早期阶段-NSTE-ACS凝血酶在红色血栓形成中起关键作用红血栓(血小板+白细胞+纤维蛋白+红细胞)是血栓形成最终止果-STEMI，少部分可自溶STEMI：再堵塞与再灌注交替出现急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第7页最新指南提议选

3、择什么药品(which drugs should we use)?开始时间与剂量(when to start and at which dose)?应用多长时间(length of therapy)?三、当前指南推荐急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第8页1. 急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第9页降低缺血事件增加出血单一抗血小板药双抗血小板药更强血小板聚集抑制抗血小板药品治疗发展预防缺血和增加出血平衡急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第10页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第11页65岁3个或以上冠心病易患原因以前证实冠脉狭窄50%*ECG：ST段抬高或压低二十四小时内发作心绞痛2次或以上7天前

4、服用阿司匹林心脏标志物升高(TnT或CK-MB)每项1分分层：低危 02；中危 34；高危 572. 风险评定- TIMI 风险积分Bassand JP. Eur Heart J, , 28: 1598-1660急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第12页TIMI 风险积分 随机后2W总病死率、新发生或再梗死、 严重重复心肌缺血需PCI(%)0-14.728.3313.2419.9526.26-740.92. 风险评定- TIMI 风险积分急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第13页Bassand JP. Eur Heart J, , 28: 1598-16602. 风险评定- TIMI 风险积分急性

5、冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第14页危险分层 GRACE总积分住院病死率(%)低危 108 3危险分层 GRACE总积分6mon病死率(%)低危 88 82. 风险评定- TIMI 风险积分急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第15页2. 风险评定(NSTE-ACS)- 极高危符合以下一项或多项严重胸痛连续时间长、无显著间歇或30min，频临MI表现心脏标志物显著升高和/或ECG ST段压低(0.2mV)连续不恢复或范围扩大 显著血流动力学不稳定，如严重低血压、心力衰竭、心源性休克危及生命心律失常，室性心动过速或心室颤动高润霖. 中华心血管病杂志, ,37(1): 4-25急性冠脉综合征的抗凝抗血

6、小板治疗第16页2. 风险评定(NSTE-ACS)- 中、高危符合以下一项或多项强化抗心肌缺血治疗24h内重复发作心绞痛心脏标志物升高 ECG：ST段压低(0.2mV)或T波改变(有或无症状)肾功效不全GFR60ml/(1.732.min)LVEF40%MI后早期心绞痛糖尿病6m内PCI既往CABG危险评分中到高危高润霖. 中华心血管病杂志, ,37(1): 4-25急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第17页2. 风险评定(NSTE-ACS)- - 低危符合以下各项无胸痛再发ECG正常(入院时和入院后612h) 肌钙蛋白正常(入院时和入院后612h) 无心力衰竭高润霖. 中华心血管病杂志, ,3

7、7(1): 4-25急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第18页3. NSTE-ACS：抗凝抗凝治疗分类水平极高危缺血UFH(+IIb/IIIa抑制剂)IC比伐卢定(单用)IB中高危缺血UFHIC比伐卢定IB磺哒肝癸钠IB伊诺肝素IIaB低危缺血磺哒肝癸钠IB伊诺肝素IIaB急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第19页4. NSTE-ACS：抗血小板抗血小板治疗分类水平阿司匹林IC氯吡格雷(尽早负荷量600mg)IC氯吡格雷(PCI后维持912个月)IB普拉格雷IIaB替卡雷洛IB+IIb/IIIa抑制剂(冠脉内大血栓负荷证据) 阿昔单抗(DAPT基础)IB 替罗非班，依替巴肽IIaB 上游IIb/I

8、IIa抑制剂IIIB急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第20页抗血小板药品作用机制急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第21页(1)阿司匹林心脏科应用最简单药品老药，口服，每日一次最有效药品之一最廉价药品最好效/价比急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第22页阿司匹林负荷量：300mg嚼服，或250500mg快速iv，维持量：75100mg终生口服禁忌：活动性消化道出血、阿司匹林过敏、曾服阿司匹林不能耐受，严重肝病停用除阿司匹林外NSAIDs：昔布类(塞来昔布、罗非昔布、依他昔布、伐他昔布、罗美昔布)、双氯酚酸、萘普生*出院后，对于慢性肌痛可用醋氨酚、小剂量麻醉品，或萘普生没必要强调最正确服药时间：夜间

9、血液粘度高，血小板易于聚集，理论上晚上服用最正确，但无循证医学证据；阿司匹林作用为连续性(1)阿司匹林急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第23页ADP激活P2Y12受体急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第24页噻吩吡啶-不可逆性抑制P2Y12受体噻吩吡啶：经过与P2Y12受体共价结合而发挥作用，引发结构改变，造成受体永久性失活急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第25页氯吡格雷负荷量：保守策略300mg；有创策略600mg维持量：75mg/d。最少1年；阿司匹林禁忌者替换阿司匹林：终生支架植入后150mg/d1或2周有益于降低MACE路径：口服起效时间：600mg/最少2h；300mg/最少6h；75

10、mg/d/最少7d(2)氯吡格雷急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第26页普拉格雷负荷量：60mg；维持量10mg/d最少1年路径：口服Wiviott SD. N Engl J Med. ;357(20):- (3)普拉格雷急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第27页(3)普拉格雷体重75y：有增加致命性出血和颅内出血风险，且效果不确定，不推荐使用；对于高危患者(有糖尿病或陈旧性MI病史)获益较大可考虑使用脑卒中或TIA病史：禁用急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第28页替格雷洛与远离ADP受体位点区域结合ADP与受体位结合，但不能激活受体解离后，受体功效完全恢复替卡雷格-可逆性抑制P2Y12受体急性

11、冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第29页替卡雷格负荷量：180mg；维持量90mg，bid最少1年路径：口服(4)替卡雷格急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第30页 替卡雷格特点新一类P1Y12受体抑制剂环戊基三唑嘧啶类 非塞吩吡啶类 直接作用不是前体药品，不需要代谢激活起效快(8080去除半衰期3h3.7h12h作用时间58d510d24h抵抗有无无急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第32页为何？出血风险！对于ACS患者，是上游还是下游应用IIa/IIIa抑制剂？急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第33页IIb/IIIa抑制剂导管室：发觉罪犯血管内血栓负荷罪犯冠脉内注射，或静脉注射，尔后依体重调整维持

12、上游(介入前)使用GP IIb/IIIa抑制剂不增加益处，而出血发生率增加阿昔单抗、依替巴肽或替罗非班(5)IIb/IIIa抑制剂急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第34页体重(kg)30min负荷(ml/h)维持速率(ml/h)30-3716438-4520546-5424655-6228763-7032871-7936980-87401088-95441196-1044812105-1125213113-1205614欣维宁：30min负荷量：0.4g/kg/min维持量：0.1g/kg/min48108h急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第35页抗凝金规则防止UFH与LMWH交叉使用PCI术

13、后停用抗凝血酶药品：除非出现血栓并发症急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第36页LMWH：抗Xa/IIa 比率抗凝血酶介导IIa失活需要三元复合物形成急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第37页LMWH：可能优点增加抗Xa/IIa活性比率，更有效地抑制凝血酶产生，达肝素2：1，伊诺肝素3.8：1与UFP相比，LMWH诱导更多组织因子抑制物(TFPI)释放不为PF4所中和与血浆蛋白 (如急性期反应蛋白)结合少，抗凝作用更恒定较UFP诱发血小板降低发生率更低皮下注射给药方便，每日2次不需要监测aPTT急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第38页极高危患者DAPT60U/kg，iv；尔后静脉输注，剂量依aPT

14、T调整，维持在5070s高危出血患者：比伐卢定0.75mg/kg，iv，尔后1.75mg/kg/h静脉输注直到PCI前导管前处理急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第39页导管前处理中-高危患者年纪75岁UHF：同极高危患者，或伊诺肝素：1mg/kg， q12h sc，肌酐去除率30ml/min，0.75mg/kg， q24h sc，或磺哒肝癸钠： 25mg，qd sc，或比伐卢定：0.1mg/kg，iv；尔后0.25mg/kg/h静脉输注年纪75岁UHF：同上伊诺肝素：0.75mg/kg， q12h sc，肌酐去除率30ml/min，0.75mg/kg， q24h sc或磺哒肝癸钠： 同上比伐卢

15、定：同上直到PCI前急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第40页BBBB循环凝血酶纤维蛋白结合凝血酶凝血酶以二价键与凝血酶活性部位和exosite-1特异性结合抑制循环和结合凝血酶经过抑制凝血酶介导抗血小板效应比伐卢定作用机制急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第41页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第42页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第43页导管前处理低危患者磺哒肝癸钠： 25mg，qd sc，或伊诺肝素：1mg/kg(75岁)，0.75mg(75岁) q12h sc，或UHF：同前急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第44页UHF：继续静脉输注，ACT：+GP IIb/IIIa抑制剂 200250

16、s；- IIb/IIIa抑制剂 250350s伊诺肝素：距最终一次用12h sc：0.75mg/kg，iv快速比伐卢定：追加0.5mg/kg，iv，静脉输注增加至1.75mg/kg/h磺哒肝癸钠：进行PCI治疗时，追加50100U/kg导管室处理-金规则：继续导管前使用抗凝剂急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第45页STEMI：抗血小板抗血小板治疗分类水平阿司匹林IC氯吡格雷(尽早负荷量600mg)IC普拉格雷IB替卡雷洛IB+IIb/IIIa抑制剂(冠脉内大血栓负荷证据) 阿昔单抗(DAPT基础)IB 替罗非班，依替巴肽IIaB 上游IIb/IIIa抑制剂IIIB急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治

17、疗第46页STEMI：抗凝抗凝治疗分类水平比伐卢定(单用)IBUFHIC磺哒肝癸钠IIIB急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第47页抗血小板药品阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替卡雷格同NSTE-ACSIIb/IIIa抑制剂同NSTEMI上游：PCI前注册、荟萃分析和事后分析：有益RCTs：无益急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第48页抗凝UFH：iv+GP IIb/IIIa抑制剂：60U/kg；单用100U/kg，iv比伐卢定：0.5mg/kg，iv，1.75mg/kg/h静脉输注PCI术后停用抗凝血酶药品：除非存在LV室壁瘤、LV内血栓、AF、延长卧床时间、延长拔鞘时间磺哒肝癸钠：在NSTEMI进行P

18、CI患者，效果不如UHF急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第49页四、特殊关注几个问题(Issues-Special Focus)急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第50页张永珍. 中华医学杂志, , 90(20):1375-13771. 氯吡格雷与PPI氯吡格雷：主要经CYP2C19酶代谢强力抑制CYP2C19酶药品PPI西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林(etravirine，抗艾滋病新药)、非尔氨酯(镇静、催眠、抗惊厥)、氟西汀和氟伏沙明急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第51页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第52页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第53页观察性研究(PPI6828

19、例；no-PPI9862例)17.9经过干扰CYP2C19介导氯吡格雷代谢而减弱氯吡格雷抗血小板反应 氯吡格雷+PPI增加1年MACE为类效应25.124.929.224.3急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第54页TRITON-TIMI 38急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第55页COGENT试验-3627例3.53.83.72.0P=0.007急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第56页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第57页阿司匹林抵抗0.5mg/ml AA诱导血小板聚集20%0.5mg/ml AA聚集率(%)处理氯吡格雷普拉格雷替卡雷格2. 阿司匹林抵抗急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第58

20、页氯吡格雷抵抗基础-治疗后520mol/L ADP诱导血小板聚集绝对差10%(30%为正常值)3. 氯吡格雷抵抗急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第59页血小板反应多样性可能机制血小板反应多样性细胞原因氯吡格雷加速血小板更新降低CYP 3A代谢活性增加ADP暴露上调：P2Y12通路P2Y1通路P2Y依赖通路(胶原、肾上腺素、血栓烷A2、凝血酶)临床原因未处方/未坚持用药ACS糖尿病/胰岛素抵抗体重指数增高心力衰竭老年肾衰竭阿司匹林COX-1抑制不足COX-2 mRNA过表示红细胞诱导血小板激活去甲肾上腺素增加遗传原因氯吡格雷存在多态性CYP450同工酶GP1aP2Y12GP IIIa阿司匹林存在

21、多态性COX-1GP IIIa胶原受体vWF受体药品动力学原因吸收不良代谢不良剂量不足负荷量维持量药品-药品相互作用氯吡格雷-他汀氯吡格雷-PPIASA-NSAID急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第60页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第61页氯吡格雷抵抗处理调整氯吡格雷剂量双负荷剂量：600mg，间隔2h大剂量维持量：150mg/d加用其它抗血小板药品西洛他唑：50100mg，bidGP IIb/IIIa抑制剂改用新抗血小板药品普拉格雷(prasugrel)替卡雷格(ticagrelor)坎格雷洛(cangrelor)elinogrel急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第62页大多数手术可在D

22、APT或单用阿司匹林进行多学科(心脏科、麻醉科、血液科、外科)决定患者风险，选择最好策略高危-极高危(包含CABG)：停氯吡格雷5d+继续阿司匹林，停普拉格雷7d，替卡雷格23d，术后尽早恢复(注意负荷量)术前4h停替罗非班，依替巴肽UHF或LMWH替换DAPT无效低中危：继续DAPT手术4. 停用抗血小板药品急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第63页发病后1年内不要中止阿司匹林+氯吡格雷双抗血小板，尤其是植入支架患者暂时停用抗血小板药品：严重出血或致命性出血，或轻微出血需要外科手术(大脑或脊柱手术)若确定手术需要停用DAPT，考虑BMS或PTCA在外科手术前，心脏科医师必须提供药品去除期植入D

23、ES后，择期外科手术应推迟至1年后若停用氯吡格雷，多数可单用阿司匹林4. 停用抗血小板药品急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第64页停用DAPT熟知患者危险分层ACS、糖尿病、长/多个支架、支架类型考虑PCI后时间6m，风险大BMS与DES，风险类似支架内血栓形成风险最大同时停用阿司匹林+氯吡格雷1015d内停用DAPT(事件率80%)10d内进行非心脏手术(事件率80%) PCI后4290d：进行非心脏手术，负性事件增加急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第65页停用DAPT-降低风险策略将手术推迟至PCI后最少4290d，依据临床和解剖特征选择最适合支架类型不用同时停用ASA+氯吡格雷，最少维持

24、ASA限制“易损窗”，停用氯吡格雷不超出710d 对高危患者，术后可再给负荷量对(VBT)最高危患者：LMWH?GP IIb/IIIa抑制剂静脉输注?测定血小板功效决定外科手术时间一直未确定急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第66页TIMI出血分类严重出血 颅内出血或临床显著出血Hb下降50g/L轻度出血 临床显著出血Hb下降3050g/L轻微出血 临床显著出血Hb下降30g/LGUSTO出血分类严重或致命出血 颅内出血或出血引发血流动力学障 碍需要干预中度出血 需要输血出血，但不引发血流动力学障碍轻度出血 不满足以上两项标准出血5. 出血与输血急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第67页出血是抗栓

25、治疗风险，出血增加病死率，增加费用降低缺血事件和出血风险最低是临床优先目标风险积分能够评定院内出血风险制订特殊降低出血方案适当剂量经桡动脉路径 5. 出血与输血急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第68页出血恶化临床结果急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第69页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第70页存在消化道出血ACS患者临床结局更差急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第71页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第72页抗凝抗血小板治疗风险 vs 获益平衡未来将步入个体化治疗时代急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第73页缺血危险原因 肌钙蛋白升高 ST-T动态改变 糖尿病 心力衰竭 严重心律失常 LVEF显

26、著下降(75岁 女性 肾功效不全 高血压 贫血 PCI 缺血/出血评定急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第74页性别 男 女 0 +8年纪50 50-59 60-69 70-79 80 0 +3 +6 +9 +12Cr(mg/L)1.0 1.0- 1.2- 1.4- 1.6- 1.8- 2.0 0 +2 +3 +5 +6 +8 +10 WBC1109/L25%或血红蛋白8g/L患者不宜输血预防出血办法及处理急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第76页6. 慢性肾功效不全急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第77页轻度：CCr 6090ml/min中度：CCr 3060ml/min重度：CCr 30ml/min肾功效不全临床分级肾功效不全ACS (n %)STEMI (n %)NSTE-ACS (n %)正常/轻度64.565.164.1中度28.928.629.0重度6.76.46.0急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第78页急性冠脉综合征的抗凝抗血小板治疗第79页CKD患者：抗栓药品使用抗血小板治疗阿司匹林无特殊推荐氯吡格雷肾功效不全患者无信息普拉格雷对包含终末期肾病肾损害患者不需要调整剂量替卡雷洛对GFR60ml/min/1.73m2患者不