绪论遗传的细胞和分子基础详解演示文稿

1、绪论遗传的细胞和分子基础详解演示文稿第一页，共四十二页。（优选）绪论遗传的细胞和分子基础第二页，共四十二页。 遗传病的特征 (genetic disease; hereditary disease; inherited disease) 3. 环境和遗传都起作用 (高血压、冠心病、 糖尿病、精神分裂症、哮喘、消化性溃疡) 2. 基本上由遗传因素决定 (部分单基因病) 1. 遗传因素决定 (染色体病、部分单基因病) 在不同疾病的病因中，遗传因素和环境因素比重各不相同： 4. 环境因素决定 (外伤、中毒、营养不良)第三页，共四十二页。遗传因素环境因素染色体病苯酮尿症半乳糖血症G6PD 缺乏症哮喘、

2、精神分裂症糖尿病(少年型)髋关节脱位冠心病消化性溃疡烈性传染病维生素C 缺乏外伤唇裂、腭裂强直性脊椎炎高血压结核病第四页，共四十二页。 遗传病：遗传物质改变所导致的疾病 （生殖细胞或受精卵的遗传物质发生结构和功能的改变所导致的疾病）家族性：家族中有多个同一疾病患者先天性：出生后即显示症状垂直传递：从上一代往下一代传递 特点病因：遗传物质发生改变第五页，共四十二页。 先天性疾病 (congenital disease)个体出生后即表现出来的疾病 家族性疾病 (familial disease)表现出家族聚集现象的疾病与先天性疾病或家族性疾病的区别第六页，共四十二页。提示疾病有遗传病因的几种情况3

3、. 在非血缘亲属(如配偶等)中不出现 患者2. 在排除环境因素的前提下，亲属中 有一定比例的患者1. 患者有特征性的表现型(通常伴有智力低下)第七页，共四十二页。6. 同卵双生的同病率高于异卵双生5. 发病率不随季节、时间、地理或社会经济条件的变化而变化4. 触发因素不明，患者有特征性的发病年龄和病程7. 某些罕见病、怪病（其实就是遗传病）第八页，共四十二页。单基因病 (monogenic disease; disorder) 单一基因发生突变多基因病 (polygenic disease) 复杂疾病，多个基因突变与环境共同起作用染色体病 (chromosomal disease) 染色体的数

4、目或结构发生改变体细胞遗传病 (somatic cell genetic disease) 体细胞遗传物质突变 遗传病的类型第九页，共四十二页。Mendelian Inheritance in Man (MIM) by Victor A. McKusick The Bible of human geneticsA Catalog of Human Genes and Genetic Disorders 分类记载所有已知的遗传病 (MIM 174200) 包括症状、体征、基因座位、遗传方式 等1966 年第一版，1998 年第 12 版3 卷共 3972 页，9000 多种遗传病1995 年起有

5、网络版可免费查阅 (OMIM)第十页，共四十二页。遗传病对人类的危害1. 自然流产15%，其中 50%有染色体畸变2. 遗传因素引起的先天畸形占 13 15 / 15003. 出生后还有 3 5%的可能性患某种遗传病 4. 人群中 25%患有各类不同程度的遗传病5. 平均每人携带 5 6 个隐性有害基因6. 广东省地中海贫血和 G6PD 缺乏症发病率均在10% 以上7. 绝大多数遗传病目前没有理想的治疗方法第十一页，共四十二页。相近学科：人类遗传学(human genetics) 临床遗传学(clinical genetics) 医学遗传学的分科分支学科：分子遗传学、细胞遗传学、群体遗传学、生

6、化遗传学、药物遗传学、免疫遗传学、 肿瘤遗传学、 第十二页，共四十二页。 医学遗传学发展简史 1865 年奥地利修道士Gregor Mendel 发表豌豆杂交实验结果，35 年后被总结成分离律和自由组合律 1902年Garrod 描述尿黑酸尿症，确认为隐性遗传，并提出先天性代谢缺陷的概念 1900年 Landsteiner 发现ABO 血型系统，认为是遗传性状，获1930 年诺贝尔生理医学奖；1924年 Bernstein 证明 ABO 血型受一组复等位基因控制 第十三页，共四十二页。 Sutton 和 Boveri 提出染色体遗传学说，认为遗传因子就在就在染色体上 1903年Farabee

7、指出短指(趾)症为显性性状1909年Johannsen 将遗传因子改称为基因 1910年Thomas Morgan和他的学生研究果蝇性状的遗传，发现连锁与互换定律， 获1933 年诺贝尔生理医学奖 1923年 Painter 提出人的染色体数 2n = 48 条；1956年蒋有兴和 Levan 证实人体细胞染色体数目为 46 条 第十四页，共四十二页。 1949年 Linus Pauling 发现异常血红蛋白 HbS，提出分子病概念 1959年 Lejeune 发现先天愚型患者有 47条染色体 1970年Caspersson 建立染色体显带技术，可准确辨认每条染色体 1941年 Beadle

8、和 Tatum 提出“ 一个基因一种酶 ” 学说，加深了对“ 基因 酶 代谢 ” 机理的理解第十五页，共四十二页。分离律和自由组合律孟德尔在1857 1865年间以豌豆为材料进行杂交实验，所得数据经过统计学处理 在减数分裂过程中，成对的等位基因彼此 分离 (同源染色体彼此分离) ，分别进入不同的生殖细胞 (Law of segregation)不同对的基因独立行动可分可合，随机组合到一个生殖细胞中去（非同源染色体随机组合) (Law of independent assortment)第十六页，共四十二页。连锁与互换定律 (Law of linkage and crossing over)基因

9、位于染色体上并呈直线排列在减数分裂过程中，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递同源染色体上的等位基因可发生交换第十七页，共四十二页。 1953 年Watson 和 Crick 发现DNA 的双螺旋结构，1962 年获诺贝尔生理医学奖 1985 年Mullis 建立聚合酶链反应 (PCR) 方法体外扩增 DNA 片段，获1993年诺贝尔化学奖第十八页，共四十二页。 中国承担的1% 测序任务，即位于3号染色体短臂从D3S3610 至端粒的 30Mb 区域 1990年人类基因组计划 (human genome project) 正式开始，美、英、日(7%)、法(3%)、德(7%)、中(1%)组

10、成国际基因组测序联合体，2003年4月完成，结果表明人类基因组有 25000 30000 个基因 1986年诺贝尔生理医学奖获得者Dulbecco (1975) 提出对人类基因组测序 第十九页，共四十二页。人类基因组计划 (human genome project)基因组：单倍体细胞的所有基因 3109 bp 基因组计划：预计1990 2005年，阐明人类基因组的结构（基因组解剖学），揭开决定 人类生、老、病、死的所有遗传信息 - 基 因组之迷遗传图(连锁图)、物理图、转录图、序列图第二十页，共四十二页。 医学遗传学的学习方法独特的专业理论基础和方法体系 信息量大，学科跨度大 病种繁多，部分遗

11、传病发病机理不明 大部分遗传现象规律性明显 从遗传学的基础理论出发 结合已学过的基础医学知识 掌握典型病例的遗传机制和发病机理 重视复习思考题 第二十一页，共四十二页。遗传的细胞和分子基础第二十二页，共四十二页。 真核细胞的结构第二十三页，共四十二页。 遗传物质的研究层次或存在方式 细胞水平 - 染色质 / 染色体 分子水平 - DNA / 基因 相关关系 染色质 / 染色体 - DNA - 基因 基因是遗传的最基本结构和功能单位第二十四页，共四十二页。 染色质与染色体 (chromatin and chromosome) 由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的核蛋白复合体，间期为伸展状

12、态的DNA 蛋白质串珠状纤维，分裂期紧密盘绕折叠高 度螺旋化的 DNA 蛋白质纤维 常染色质和异染色质(euchromatin) 疏松染色较浅有转录活性(heterochromatin) 凝集染色较深无转录活性 染色质的螺旋化和染色体的形成第二十五页，共四十二页。染色体构建的四级结构学说 (多级折叠模型)(multiple coiling model) 一级结构-核小体 二级结构-螺线管 三级结构-超螺线管 四级结构-染色单体 长度只有原来染色质的 1/10000第二十六页，共四十二页。DNA 双螺旋链核小体染色单体超螺线管螺线管染色体第二十七页，共四十二页。袢环模型 (loop model)

13、染色体骨架（非组蛋白）袢环 ( 30nm螺线管) 总长 520 nm，共有 30000 100000 bp123456789101112131415161718微 带一条染色单体约由1000000 个微带纵向排列而成第二十八页，共四十二页。袢环结构模型学说螺线管折叠成袢环沿染色体纵轴伸出放射环非组蛋白支架上18 个袢环形成微带1000000 个微带构成染色单体第二十九页，共四十二页。性染色质(sex chromatin) 异染色质的特殊结构 X 染色质 (X-chromatin) 1949 年 Barr 发现雌猫神经元细胞核有一浓缩小体，称为 Barr 小体 人类细胞也存在这种结构，称为 X

14、染色质 女性有 2 条 X 染色体，男性只有 1 条 Y 染色体很短，大部分是异染色质，基因少且多与男性性别形成有关 X 染色体较大，基因数量较多第三十页，共四十二页。Lyon 假说 (Lyon theory) 雌性哺乳动物一条 X 染色体有活性，另一条异固缩为 X 染色质 失活发生在胚胎早期 (人胚第16天) X 染色体的失活是随机的，但是恒定的 使两性细胞 X 染色体上基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为 X 染色体的剂量补偿 (dosage compensation)第三十一页，共四十二页。 Y 染色质 (Y-chromatin) 荧光染色后男性间期细胞出现强荧光小体， 直径 0.

15、3m，由长臂远端的异染色质组成 人类性别决定的染色体机制 男性 XY (SRY基因) 女性 XX第三十二页，共四十二页。 真核基因的分子结构 基因(gene)是能够表达并产生基因产物 (protein 或 RNA) 的一段核酸 (DNA 或 RNA) 序列，是遗传的结构和功能 (复制、表达、突变和重组等) 的基本单位 基本特性: 复制、表达、突变、重组第三十三页，共四十二页。单拷贝基因多拷贝基因（rRNA、组蛋白）基因家族（来源相同、结构相似、功能相关，分布在多条染色体上）基因簇（血红蛋白、肌动蛋白）假基因人类基因的存在形式第三十四页，共四十二页。结构基因(structural gene)：决

16、定多肽链氨基酸排列顺序的基因，其改变可导致蛋白质一级结构的变化而影响到蛋白质质或量的变化基因的分类（按功能）调控基因(regulatory gene)：调节控制结构基因表达的基因，其变化可影响一个或多个结构基因的功能，或导致一个或多个蛋白质量的改变第三十五页，共四十二页。exonintronTATA boxCAAT boxGC boxAATAAA 断裂基因(split gene)的分子结构 enhancerT A T A AATATHogness boxGT AG lawGC box GGCGGGCAAT box G G C A A T C ACT 外显子、内含子；启动子、增强子、终止子；侧翼

17、序列；GT-AG 法则 5 上游 3 下游第三十六页，共四十二页。DNARTCentral dagma of eukaryoteRNAtranscriptionProteintranslationreplicationreplicationInformation flow DNA 分子中遗传信息的表达第三十七页，共四十二页。 基因突变 (gene mutation)基因突变：基因在结构上发生碱基对组成 或排列顺序的改变点突变 (point mutation)：DNA链中的一个或一对碱基的改变突变基因 (mutant gene)：基因突变后在原有基因座位上出现的新基因携带突变基因的个体为突变型

18、(mutant type)未发生突变的个体为野生型 (wild type)第三十八页，共四十二页。引起突变的原因 (诱变剂)物理因素：X 射线 化学因素：试剂、药物生物因素：病毒体细胞突变和生殖细胞突变 生殖细胞更易发生突变诱发突变和自发突变 诱变剂诱发的突变称为诱发突变突变热点 突变部位并非完全随即分布，有些部位的突变频率大大高于平均数第三十九页，共四十二页。转换： 嘌呤 嘌呤 颠换： 嘌呤 嘧啶 碱基替换 (base-pair substitution)一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为单个碱基的改变，即点突变TCGA转换 颠换第四十页，共四十二页。碱基替换的突变效应同义突变 (same sense mutation) 密码子改变但氨基酸不改变错义突变 (missense mutation) 密码子改变导致氨基酸改变无义突变 (nonsense mutation) 终止密码子提前出现，肽链合