林旭-清洁验证培训稿

1、林旭 Email： Mobile：139-98828773 QQ: 913829868Slide 1清洁验证河北省食品药品监督管理局-制药企业质量受权人2014年第一期 GMP培训班2014-04-22 石家庄课程内容第一部分：清洁验证涉及历史事件第二部分：清洁及清洁验证-GMP规范/指南要求第三部分：验证管理体系（重点清洁验证）论述第四部分：清洁验证技术方面讨论第五部分：清洁验证各论篇第一部分清洁验证涉及历史事件1、FDA 1988 Cholestyramine resin2、FDA 19891992 vs. Barr Laboratories and the Wolin Decision3

2、、Roches Viracept(维拉赛特锭)4、Actavis（阿特维斯） Totowa5、Novartis Vaccines第二部分清洁及清洁验证-GMP规范/指南要求CFDA GMP(2010修订版)-关于清洁方法/清洁验证的基本要求章/附录节条款编号简要概述第五章 设备 第四节使用和清洁 第84、85条强调清洁方法及清洁后存储条件第七章 确认与验证 第143条强调清洁方法需要经过验证附录 2 原料药 第24条强调清洁方法验证的基本理念和要求清洁验证指南CFDA2010 GMP原料药实施指南FDA清洁验证指南（7/93）Validation of Cleaning Processes (

3、7/93)GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSESAPIC活性药物成分清洁验证指南（2000）Guidance on aspects ofcleaning validation in active pharmaceutical ingredient Plants December 2000PDAPDA 技术报告（29、49）TR 29 Points to consider for cleaning validationTR49 Points to consider for biotechnology cleaning valid

4、ation GMP验证的定义（1）FDA cGMP验证定义： Validation is “Establishing documented evidence that provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.”.（GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATIO

5、N 1987 ）Process validation: The collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products. (Guidance for Industry Process Validation: General Principles a

6、nd Practices 2011) 欧盟cGMP 验证定义： Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process equipment, material, activity of system actually leads to the expected results 通过符合GMP原则的活动来证明任何程序，工艺设备，物料，系统活动实际上会导致预期的结果备注：QUALIFICATIONAction of proving that any equipment work

7、s correctly and actually leads to the expected results. The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualificationGMP验证的定义（2）CFDA GMP（2010修订版） 验证定义：（三十二）确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（三十八）验证证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。GMP验证的定义（3）第三部分清洁验证管理体系-论述第一节验证文件管理验证文件层次划分验证文

8、件管理不同等级验证文件流程图验证文件管理 企业应依据GMP法规、指南及结合企业产品/生产工艺特点，建立一份清洁验证主计划或功能类似的文件，以指导和规范企业内部清洁验证活动； 通常CVMP将作为企业清洁验证管理的最上层管理文件，但是有另外一种做法，即企业首先制定一份清洁验证方针（通常以SOP形式出现）对清洁验证做出原则性要求； 再基于清洁验证方针制定/编写清洁验证主计划，此做法更适合具有多个生产基地（跨地区、跨国）的制药企业。清洁验证主计划（CVMP）验证文件管理清洁验证主计划（CVMP）续模块1模块2模块3模块4模块5计划目的 喷淋装置覆盖测试清洁验证实施阶段定义基于清洁程序参数及日常使用的监

9、控参数建立设计空间日常监控及验证状态维护清洁程序适用范围所使用的清洁系统 (例如, CIP, COP,人工清洁) 清洁程序特定方法安慰剂程序使用变更控制及再验证要求职责指定清洁剂成分及作用原理中间体与成品清洁方法异同方面阐述设备保存方法研究参考文献被验证设备列表清洁程序开发要求 非产品接触表面的清洁验证策略，如冻干机 微生物污染（微生物负荷、内毒素）术语、定义列表 生产清洁程序定义风险评估管理的使用，确定验证活动的范围 采样技术清洁验证先决条件预清洁方法采用技术的培训污染物制备方法分析方法与清洁程序相关最差条件的定义和使用 (例如，流速、步骤持续时间) 使用产品专属性及非专属性方法的理论验证对

10、象分组方法限度计算设备专用、共用及一次性使用方法验证文件管理目的、责任人员; 清洁对象（设备）描述清洁程序; 检测设备清洁试验次数挑战性条件选择（残留物、设备、清洁程序参数）2.清洁验证方案，包括以下基本部分：采样程序及相应使用理由（可链接相关独立文件）回收率数据分析方法可接受标准（包括偏差范围）再验证要求必不可少：设备P&ID，并标记取样位置（棉签、淋洗水）验证文件管理GMP检查主要文件；设备描述、清洗方法描述、取样方法、回收率结果及接受标准的描述；验证过程中发生的偏差、变更记录及处理结果；清洁验证结果阐述；日常采样测试及标准的推荐（验证状态维持的措施/手段）附件：原始数据，包括计算清洁验证

11、产生的相关记录（操作人员签字、生产部门核对、QA部门审核、质量管理负责人最终批准）。3.清洁验证报告：验证文件管理4、清洁程序 详细的清洗程序应记录在SOP中，制定SOP - 验证的先决条件，参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，确保每个操作人员都能以可重复的方式对其清洁，并获得相同的清洁效果。清洁规程的要点： 拆卸方法预洗/检查要求清洁（清洁剂、方法、时间、温度范围）淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间） 装配：按说明书、示意图要求装配干燥：明确方式和参数检查：符合设定标准，包括目检贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放

12、时间。验证文件管理验证文件的保存药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。 “长期”如何理解和定义？验证文件管理第二节确认/验证VS风险评估药品生产质量管理规范（2010年修订）第七章 确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。1、

13、验证是工艺、设备风险控制措施有效性证明手段和证据；2、验证范围和程度完全基于被验证对象风险评估结果确定。解析：确认/验证VS风险评估确认或验证范围及程度风险评价流程图确认/验证VS风险评估影响系统定义：1.直接影响系统对产品质量有直接影响，除需参照GEP 外还需进行确认。2. 间接影响系统对产品质量无直接影响，但一般会对“直接影响”系统有支持作用，仅需遵守GEP。由于其可影响“直接影响”系统的性能和操作，因此：二者的分界点应认真评估应保证通过“间接影响”的链接，“直接影响”系统能够检测或阻止影响产品质量的问题。3.无影响系统对产品质量无影响，仅需遵循GEP。一个系统的设计和应用范围可以决定其是

14、否有直接影响，因此，应认识设计的重要性，即“Design for Impact”影响设计 确认/验证VS风险评估确认/验证VS风险评估系统影响性评估（SIA）： 评估系统的运行、控制、报警和故障状况对产品质量的影响的过程。System Impact Assessment (SIA): The process of evaluating the impact of the operating, controlling, alarming, and failure conditions of a system on the quality of a product.系统影响性评估将系统分为三类，即

15、直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。The impact assessment will be classified the system into three categories，such as direct impact system, indirect impact system and no impact system.在进行影响评估时，将根据7个问题对各设备/系统进行评估。对于任何一个设备/系统，7个问题中只要有一个问题的答案是“Yes”，就将该设备/系统归类为直接影响的系统。Impact of a equipment/system will be assessed accor

16、ding to the following 7 questions. For any equipment/system, if the answer is “yes” to any of the 7 questions, the component is classified as direct impact systemSystem Impact Assessment(SIA)System Impact Assessment(SIA)1系统是否与产品或工艺流直接接触？ Does the system have direct contact with the product or proces

17、s stream?2系统是否提供一种辅料，或系统是否生产（或直接接触）某种与工艺接触的成分、原料或溶剂？ Does the system provide an excipient, or does the system produce (or come in direct contact with) an ingredient, raw material or solvent that comes in contact with the process?3系统是否用于建立或控制生产环境中的重要或关键工艺参数？ Does the system establish or control criti

18、cal or key process parameters of the manufacturing environment?4系统是否是一种能够影响产品质量的工艺控制系统，而且没有可以用于对控制系统性能进行单独验证的系统？ Is the system a process control system that affects the products quality and there is no system for independent verification of control system performance in place?5系统是否用于清洁或灭菌操作？ Is the

19、system used in cleaning or sterilizing operations?6系统是否提供用于判定产品放行的数据？ Does the system provide data that is used to determine if a product should be accepted or rejected?7系统是否用于保持产品状态，例如产品质量？Does the system preserve product status, such as product quality?部件关键性评估(CCA)：通过对“直接影响系统”的关键性部件进行风险评估，确定其在整个系统

20、中的风险程度，并建议控制措施降低其风险。Component Criticality Assessment: The component criticality assessment is used to assess the risks associated to the critical components of direct impact systems to determine their risk levels in the entire system and to propose control measures to reduce these risks.Critical Com

21、ponent Assessment(CCA)通过评估, 部件都归类为关键和非关键两种.According to the assessment, components will be classified as critical or not critical. 这种归类将根据下列问题进行.The classification is going to be done based on the following questions. 七个问题中只要有一个问题的答案是“Yes”，就将该部件归类为关键的部件。If the answer is “yes” to any of the 7 questio

22、ns, the component is classified as critical.Critical Component Assessment(CCA)Critical Component Assessment(CCA) 1-部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？Does the component have direct contact with the product, product ingredients or product inner packaging? 2-与产品接触的设备在清洗或消毒时需要使用溶剂，部件是否与这些溶剂或/和这些溶剂的配料有接触？Is the com

23、ponent in contact with solvent, or/and their ingredients, used to clean or to sterilize equipment in contact with the product? 3-部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响？Does the normal operation or control of the component have a direct effect on product quality orefficacy? 4-部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制

24、系统性能无独立的验证？Does the component/function control critical process elements that may affect product quality without independent verification of the control system performance? 5-部件的故障或报警是否对产品质量或功效具有直接影响？Does the failure or alarm of the component/function have a direct effect on product quality or effic

25、acy? 6-从部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？Is the information from this component recorded as part of the batch record, lot release data, or other GMP related documentation? 7- 部件用于创建或保持某种系统的关键状态？Is the component used to create or preserve a critical status of system?工艺参数关键性决策树CPP+KPP根据部件关键性评估的结果，对关

26、键性部件要继续进行风险评估。A further risk assessment will be performed for the critical components based on the component criticality assessment results.工具Tools:潜在失效模式与影响分析(FMEA)Potential Failure Mode and Effects Analysis确认或验证程度确认/验证VS风险评估Overview of a typical quality risk management process 确认/验证VS风险评估确认/验证VS风险

27、评估通过风险评估的结果来决定所需采用的适宜控制方法。具有一系列的选项来根据所确定的风险提供所需要的控制方法。其中包括但并不仅限于如下项目内容：The output of the risk assessment process isused to decide upon appropriate controls. A range of options is available to provide the required control depending on the identified risk.These include, but are not limited to:工艺设计或系统设

28、计的更改Process design or system design changes 外部规程的应用The application of external rules 增加技术规格的详细信息或格式Increase the technical specifications for more informationor format 增加设计审查的数量和详细程度Increase the number and level of detail of design reviews 增加检查确认工作的程度或力度Increase the extent or strength in the inspecti

29、on and verification activities确认/验证VS风险评估案例分析清洁验证与检查评估矩阵表 确认/验证VS风险评估非关键清洁程序：非直接接触产品的“表面”（通常不必要验证）；关键清洁程序：直接接触产品的表面、多产品用途的设施（需要做验证）。清洁验证覆盖范围讨论分析Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. Th

30、e intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑。设备使用至清洁的时间，已清洁设备可保留的时间应被验证。并确定清洁的“间隔”和清洁方法。欧盟GMP附录-15清洁验证覆盖范围讨论分析FDA 清洁验证指南（7/93 ）针对同一产品不同批次之间（原液生产中不同批次的中间体生产），企业仅需要执行“目检合格”的

31、清洁确认，无需清洁验证。 FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 7/93Determine the number of cleaning processes for each piece of equipment. Ideally, a piece of equipment or system will have one process for cleaning, however this will depend on the products being produced and whether the clean

32、up occurs between batches of the same product (as in a large campaign) or between batches of different products. When the cleaning process is used only between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk process) the firm need only meet a criteria of, visibly cl

33、ean for the equipment. Such between batch cleaning processes do not require validation.清洁验证覆盖范围讨论分析FDA检查员指南：药品生产检查程序7356.002 2/1/2002 设施及设备章节：1）污染物，包括污物、微生物、内毒素、化学物质或药物化学成份，空气悬浮粒子或来自非洁净设备；2）非专用设备清洁验证失败模式；因此缺乏专用设备清洁程序有效性证明。Compliance Program Guidance Manual for FDA Staff: Drug Manufacturing Inspectio

34、ns Program 7356.002 2/1/2002Facilities and Equipment1) Contamination with filth, objectionable microorganisms, toxic chemicals or other drug chemicals, or a reasonable potential for contamination, with demonstrated avenues of contamination, such as airborne or through unclean equipment2) Pattern of

35、failure to validate cleaning procedures for non-dedicated equipment. Lack of demonstration of effectiveness of cleaning for dedicated equipment清洁验证覆盖范围讨论分析清洁验证覆盖范围讨论分析1、企业2012 年验证主计划中只列有工艺验证、清洁验证工作的名称，无具体界定验证受控内容;2、企业未以风险评估的方式确定确认与验证的范围；3、清洁验证方案设计不完善，验证报告中数据不全。第三节 GMP现场检查缺陷项-案例分析第四节清洁程序设计、开发及验证-基本流程

36、开发活动验证范围研究期临床商业化生产期临床期临床药品研究过程遵循的法规药品生产质量管理规范（GMP）良好研究规范（GRP）药品临床试验质量管理规范（GCP）药品非临床试验质量管理规范（GLP）清洁程序设计、开发及验证FDA Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011清洁程序设计、开发及验证设计阶段实施阶段维护阶段文 件 流 程识别验证需求风险评估设计识别CQAs和CPPs开发计划实验阶段研究中试规模研究生产规模研究清洁SOP（草案）清洁工艺风险评估开发/转移报告验证计划最终检测接

37、受标准分析方法及回收率研究确定取样点确定挑战试验清洁验证方案培训验证实施分析结果/调查报告验证报告验证维护计划验证维护数据数据趋势定期验证/维护回顾改善清洁工艺艺清洁程序设计、开发及验证SETP 1 A、B、C、D试验研究阶段验证实施Marketing Innovation准备阶段SETP 3 A、B、C、DSETP 2 A、B、C清洁程序设计、开发及验证清洁程序设计阶段清洁程序设计、开发及验证每一步骤所清洁的目的及达到清洁效果！清洁程序开发阶段清洁程序设计、开发及验证说明step2存在缺陷Dirty hold time清洁程序验证实施阶段清洁程序设计、开发及验证提问：如何能够使验证工作在高效

38、率、科学实施的前提下，最大可能地大幅度降低验证耗费（人力、物力、时间、资金）？答案：分组/家族/括号法Grouping /Family approach、Bracketing清洁程序设计、开发及验证分组法/家族方法 Grouping/Family Approach/Bracketing分组法是一项依据相近产品和或设备合并考虑的验证策略。验证仅对组内有代表性的对象进行验证。组内产品或设备的“最差条件”作为“Representative”。分组的基本原理是依据风险方法去掉不重要或无价值的验证工作。分组的基本要求是被清洁的产品或设备使用相同的清洁程序清洁程序设计、开发及验证分组法/家族方法-产品分组

39、 Grouping/Family Approach-Product Grouping前提条件：设备相同、清洁工艺相同产品可清洁性-最差条件（最难清洁、限度低）最差条件下确定的接受标准，同样满足其他产品执行验证方案,至少三个批次试验验证结论，挑战性产品能够通过测试，这意味着其他产品清洁效果的可靠性清洁程序设计、开发及验证ADCB在同一设备上生产产品和工艺使用相同的清洁程序产品性质相似有代表性的产品-最难清洁的特性.-不需要单独的验证，采用最差条件即可接受和有道理 分组法/家族方法-产品分组 Grouping/Family Approach-Product Grouping清洁程序设计、开发及验证

40、产品名称毒性溶解性已知的清洁问题颜色香味与味道批量A10ug/ml易溶无无10%B40ug/ml溶解无无20%C50ug/ml溶解无无50%D50ug/ml微溶有有20%清洁验证参照物选择示例清洁程序设计、开发及验证应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。清洁验证参照物选择原则清洁程序设计、开发及验证从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B, C, D.从溶解性方面来讲，D产品属

41、于微溶。除产品D外其他均没有已知的清洁问题。除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题。基于上述理由产品A与D被确定为清洁验证的标记产品。最难清洁物选择示例清洁程序设计、开发及验证GMP现场检查缺陷项-案例分析背景描述：XXX制剂药企，制剂灌装线多品种共线，产品活性成分按照溶解度属性划分为不溶于水、难容、微溶以及可溶四类。因此溶解度属性选择了不溶于水的活性成分作为清洁验证参照物。同时残留物列表矩阵未覆盖所有共线产品的辅料项。缺陷判定：主要缺陷。我咋错了，我是按照GMP 规范及指南做的？！请大家告诉我分组法/家族方法-设备分组 Grouping/Family Approach-Equiment

42、Grouping前提条件：产品相同/相近、清洁工艺相同相同设备： 组内随机抽取3个罐体，进行验证活动。组合-1组合-2组合-3清洁程序设计、开发及验证分组法/家族方法-设备分组 Grouping/Family Approach-Equiment Grouping前提条件：产品相同/相近、清洁工艺相同相近设备 对于相近设备，“worst case”或“bracketing”设备，被视为有代表性复杂性不同（尺寸相同）对于尺寸相同、结构复杂性不同的设备，如挡板数量多、配备搅拌桨及接口数量多的设备可被确定为最差条件（worst case）清洁程序设计、开发及验证2. 外形尺寸不同（比例、复杂性相同）

43、的相近设备设备-仅当设备设计结构相似或相同，可能存在的差异仅为外形尺寸（300L、500L及1000L罐子）。 验证时可只对最大、最小罐子进行清洁方法验证（除非某一尺寸可作为最差条件），各执行3此验证建议：如果选出最差条件/worst case 实施验证，则建议对其他罐进行同步确认“验证循环”，确认批次13次（通常1次，即可）Bracketing清洁程序设计、开发及验证第五节清洁程序验证状态维护验证调试、研究开发设计维护运行使用清洁程序生命周期管理清洁验证状态维护验证状态维护 Maintenance of Validated State良好的清洁工艺程序 (SOP) 依据验证报告结论及推荐制定

44、2.设备维护保养程序 预防性保养程序 (PM) 常规性保养程序3. 确认（Verification）-清洁效果监控程序 采样、取样 关键参数定义、监控、报警4.人员培训5.再验证测试程序（Revalidation Program） 首次验证项目的部分或全部6.再验证评估程序（ A Revalidation Assessment Program） 评估清洁系统相关数据，证明清洁验证状态得到维持偏差变更清洁验证状态维护日常清洁效果监控程序的一部分（目检、电导率、取样等）； “采样方法”挑战性“弱”- 更少的采样区域（面积、采样点）-间接和或直接采样 对于用于生产高危害化合物的 共用设备，清洁确认要

45、优于清洁验证确认vs再验证（Verification vs. Revalidation）确认（Verification）再验证（Revalidation） 重复首次验证项目的一部分； 采样方法较“确认”更具有挑战性(淋洗水vs擦拭)；包括确认和验证两个方面工作； 通常设备或清洁程序的变更，也将导致再验证。清洁验证状态维护自动化vs.人工清洁- 清洁效果日常确认自动化清洁（Automated）自动化清洁如果系统被正确地设计、安装及验证，则可以不需要日常采样(额外)确认半自动化系统清洁 主要取决于系统的重现性能力人工清洁（ Manual ） 需要定期确认确认操作人员能够有能力执行清洁程序及其受训状

46、态； 收集后样品应被检测分析清洁验证状态维护再验证评估程序（ A Revalidation Assessment ProgramCIP在线TOC日常监测数据趋势统计图清洁验证状态维护鉴定趋势统计并形成趋势图趋势分析趋势应该被调查，以确定某些特殊问题；相对于“基线”产生的“抛物线、或漂移”是一种趋势，通常短期的漂移留下“抛物线”，长期漂移将产生新的基线；详细对比“稳定”与“出现漂移”期间的数据，以及发生时间的规律等；任何情况下，趋势分析目的均是对系统未来性能的预警；考虑使用纠偏处理程序。清洁验证状态维护物品清洁记录-重要的GMP符合性证据清洁验证状态维护第四部分清洁验证技术方面讨论第一节清洁设备

47、（清洗机）设计基于风险评估工具（FMEA）设计清洗设备清洁设备设计基于风险评估工具（FMEA）设计清洗设备系统ID/用途可能的危害、风险或关注严重性发生可能性风险判定/减轻措施培养基配制罐残留物转移至下一批专用罐、CIP清洗及目检残留物作为培养基供微生物（污染）建立CHT、干燥保存、SIP不完全去除化学清洗剂进入产品流高溶解性清洗剂、在线电导率/PH监控残留物交叉污染专用罐、下游纯化生物反应器干扰培养工艺CIP后、使用前目检交叉污染专用或下游纯化残留物作为培养基供微生物（污染）CIP及SIP不完全去除化学清洗剂进入产品流高溶解性清洗剂、在线电导率/PH监控变性蛋白（SIP）、干结的蛋白CIP后

48、目检、使用前目检培养基配制/存储罐、生物反应器风险分析清洁设备设计通常清洗步骤预淋洗90%的残留物被去除清洁清洁剂的引入，并且适合于与残留物清洁剂与残留作用，并维持一定时间水溶性清洁剂，可增加温度，提高作用效果注：加热清洁剂溶液，需要耗能，尽可能采用室温后淋洗在此阶段去除悬浮/溶解的残留物及清洁剂淋洗时间取决于残留物“消失”干燥通过空气（热）烘干（吹扫）CIP管路或被清洗对象内表面残留水清洗程序设计清洁设备设计CIP系统设计之风险评估清洁设备设计管路结构设计：根据清洁对象的特性选择和或设计清洁机（CIP/COP）,如拟清洁设备的体积、材质、结构等情况；清洁机（CIP）淋洗水罐、清洁剂罐需防止交

49、叉污染，自身结构尽量减少死角；清洁设备设计(1)清洁设备设计控制系统配置要求：适合、满足要求的检测仪表，如温度、压力、电导率等；控制系统具备参数反馈控制、报警等功能；记录系统，其中信息可满足批清洁记录要求？清洁记录控制界面及参数清洁设备设计(2)清洁设备设计西林瓶或塑料瓶清洁机存在问题案例分析清洁设备设计第二节核黄素测试（喷淋满布测试）专论1.CIP喷淋球满布测试/核黄素法1.1湿法测试(Weak Point Test /Clean-ability test)结果（失败案例）测试前测试后缺点，有吗？核黄素浓度有要求吗？核黄素测试1.2干法测试（Weak Point Test）结果（成功、失败案

50、例对比）测试后三个样品对照图优点？核黄素测试第四节清洁剂的选择图1：清洗的原理（ TACT（Time, Action, Concentration, and Temperature） ）清洁剂的选择1. 清洁剂（水、有机溶剂或表面活性剂）采用扩散或对流的方法到达“脏物”表面；2.清洁剂通“脏物”反应；3.反应产物采用扩散或对流的方法离开设备。清洁的原理清洁剂的选择清洁剂选择（1）清洁剂的选择依据: 被清洁物质（污染物/残留物）的溶解性被清洁设备的设计、制造及表面材质清洁剂安全性（毒性）;清洁剂易去除和检出性;产品特性、组分;清洁剂浓度及最低作用温度; 供应商的推荐。使用者自定义配方（SDS/L

51、AS）强调：清洁剂选择时最重要的考虑因素，包括成份清楚（尽量少组分）、毒性明确（LD50，非口服途径）、具有检测性。清洁剂的选择表面活性剂的作用清洁剂选择（2）清洁剂的选择第五节 清洁验证实施的关键要素第5.1节 清洁类型分析清洁的类型分析清洁方式：手工清洁 自动清洁离线清洁COP 在线清洁CIP设备的构造特征与材质专用设备 非专用设备产品接触表面 非产品接触表面无风险点 关键点次要设备 主要设备清洁类型分析（1）清洁类型分析产品的特征低风险产品 高危产品高度认知药品 低度认知产品灭菌产品 非灭菌产品固体制剂 非固体制剂水溶性产品 非水溶性产品操作方式单设备生产 多生产生产连续生产 非连续生产

52、简单生产设备 复杂生产设备清洁类型分析（2）清洁类型分析你定义合理的清洁接受标准（“干净”程度）了吗？How Clean is Clean？！第5.2节接受标准确定原则 Definition of Cross-Contamination: 交叉污染的定义： Contamination of a starting material, intermediate product, or finished product with another starting material or product during production. (WHO) 在生产过程中,一种起始物料、半成品或成品被另一种

53、起始物料或产品污染。(世界卫生组织)Note that cross-contamination is specific type of contamination注：交叉污染是污染的一种特定类型。What is Cross Contamination? 什么是交叉污染？接受标准确定原则 1、传统的方法建立清洁接受标准（TRADITIONAL CLEANING VALIDATION APPROACH）工业指南标准（Industry standards）经验值（Past experience）企业验证方针(Company policy)清洗程序能力研究数据 (Capability study da

54、ta)2、基于风险评估基础上建立清洁接受标准（RISK-BASED APPROACH）最大转移量(MACO)及安全因子（safety factors ）工艺风险VS 患者风险（Process risk versus patient risk ）生产不同阶段（Manufacturing stage）交叉污染（Cross-contamination between products or product intermediates ）接受标准确定原则 清洁目的清洁干净需求中间体原料终产品要求逐渐升高原料制剂半成品、待包品成品工艺风险Process risk工艺风险+患者风险Process risk

55、 + Patient risk患者风险Patient risks要求提高要求提高接受标准思考因素（1）接受标准确定原则 接受标准思考因素（2）生产器具、物料反复使用专用共用化药中药其他风险程度高高高一次性内包装材料过滤膜瓶、胶塞输液袋原料药包装袋制剂原料药高高致敏、毒生物制品层析系统低低低低低低接受标准确定原则 残留限度，一般接受标准10ppm的出处，依据是什么？清洁接受标准/限度，产生的历史是这样的。接受标准确定原则（1） 接受标准确定原则 Risk = f (Hazard, Exposure) 风险= f（危害，接触） 接受标准确定原则 Daily dose of a substance

56、below which no adverse effects are expected by any route, even if exposure occurs for a lifetime. 该限值是某种物质的日剂量。低于该限值时，无论通过何种途径，甚至是长期接触，也不会产生不良反应。Risk-MaPP refers to this as the Acceptable Daily Exposure (ADE) Risk-MaPP中将其称作可接受每日接触量（ADE）IRA注：Risk-MaPP是ISPE国际制药工程协会制药工程指南第7卷-基于风险分析的药品生产 These limits ar

57、e set by toxicologists based on data that is developed from clinical studies or other product data该限值由毒理学家根据临床研究数据或其它产品数据设定。接受标准确定原则 更加安全的因素引入Retention on product contact surfaces is a great risk as the retained material can carryover into the next product to cross contaminate the product being proc

58、essed 产品接触面上的残留是一项严重风险，因为残留物质会带入下一产品，交叉污染正在生产的产品Use health-based limits to determine the level of risk from retention/ carryover采用保证健康的限值确定残留/带入所致风险水平接受标准确定原则 基于毒理研究NOEL No Observed Effect Level无显著反应的最高剂量NOAELNo-Observed-Adverse-Effect Level无观察危害反应剂量LOAELthe Lowest-Observed-Adverse-Effect Level最低观察危

59、害反应剂量LD50 Lethal Dose 50 in g/kg animal. 半数致死剂量TTCThreshold of Toxicological Concern毒理学关注阈值(基因)接触控制水平ADI Acceptable Daily Intake人体每日允许摄入量(ADI)TDITolerable Daily Intake每日耐受摄入量(TDI)PDEPermitted Daily Exposure (PDE)允许每日暴露剂量ADEAcceptable Daily Exposure可接受的每日暴露剂量安全阈值控制方法接受标准确定原则 接受标准确定原则 接受标准确定原则 The amo

60、unt of carryover of a residual compound (API, cleaning agent, degradant, etc.) into the next product manufactured that can be taken by a patient over a lifetime without an appreciable health risk. The Safe Threshold Value is calculated from the Acceptable Daily Exposure. 进入下一生产产品的残留化合物（原料药、清洁剂、降解剂等）