尿毒症与肠道病变

1、尿毒症患者胃肠道病变诊治进展 -了解“肠肾综合征”龙岩市第二医院肾内科-梁玉枫第1页目录1.肠屏障功效2.肠肾综合征由来3.所谓“肠肾”轴4.尿毒症患者消化道病变发生机制5. 尿毒症患者肠道菌群改变6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变原因7.尿毒症胃肠道病变治疗现实状况第2页肠屏障组成肠屏障机械屏障(mechanical barrier)化学屏障(chemical barrier)微生物屏障(microbiological barrier)免疫屏障(immunological barrier) 肠道机械屏障、化学屏障、微生物屏障属于机体固有免疫功效。 免疫屏障属于机体适应性免疫范围。第3页微生物

2、屏障 肠道是人体最大细菌库，借居着大约10131014个细菌，99左右为专性厌氧菌，肠道内常驻菌群数量、分布相对恒定，形成 一个相互依赖又相互作用微生态系统，此微生态系统平衡即组成肠道微生物屏障。第4页微生物屏障作用专性厌氧菌(主要是双歧杆菌等)经过粘附作用与肠上皮紧密结合，形成菌膜屏障，能够竞争抑制肠道中致病菌(如一些肠道兼性厌氧菌和外来菌等)与肠上皮结合，抑制它们定植和生长；可分泌醋酸、乳酸、短链脂肪酸等，降低肠道pH值与氧化还原电势及与致病菌竞争利用营养物质，从而抑制致病菌生长。 第5页免疫屏障 肠道免疫屏障主要由肠道免疫系统细胞群组成,经过细胞免疫和体液免疫以预防致病性抗原对机体伤害。

3、 免疫屏障组成：肠道相关淋巴组织(GALT)：派伊尔结(peyerpatch),固有层淋巴细胞(lamina propria lymphocyte，LPL)和上皮内淋巴细胞(intra-epithelial lymphocyte，IEL);各种分泌型抗体(Ig A、IgM、IgE等).第6页免疫屏障作用抑制肠道细菌黏附阻止细菌在肠粘膜表面定植中和肠道毒素抑制抗原吸收所以，肠粘膜免疫屏障功效一旦减退，易造成肠道细菌和内毒素易位。第7页肠屏障功效损伤原因肠粘膜支持能力下降；肠粘膜组织结构和通透性损伤。第8页肠粘膜支持能力下降：生物屏障破坏广谱抗生素广泛利用正常菌群组成肠道生物屏障破坏专性厌氧菌占主

4、导地位肠道菌群失调第9页肠粘膜支持能力下降：机械、化学屏障破坏长久禁食、长久肠外营养肠道休眠、肠绒毛萎缩、肠粘膜变薄、粘膜更新修复能力降低消化液、消化酶分泌降低，肠液化学杀菌能力下降。肠道病菌繁殖第10页肠粘膜支持能力下降：免疫屏障破坏应激状态：严重创伤、感染、烧伤和休克炎性肠病、放疗、化疗及损伤黏膜药品肠道肿瘤、肠梗阻肠通透性增加肠粘膜组织缺血、缺氧肠粘膜结构再灌注损伤第11页肠粘膜屏障损害机制缺血-缺氧缺血-再灌注损伤炎性介质其它肠黏膜屏障损伤内毒素第12页目录1.肠屏障功效2.肠肾综合征由来3.所谓“肠肾”轴4.尿毒症患者消化道病变发生机制5. 尿毒症患者肠道菌群改变6. 尿毒症腹膜透析

5、患者消化道病变原因7.尿毒症胃肠道病变治疗现实状况第13页 “肠肾综合征”由来尿毒症患者血液透析时肠道一过性缺血造成肠道通透性增高、肠道菌群移位，从而诱发体内各种病理改变，在 年国际透析大会上，Ritz 首次提出“肠肾综合征”概念，但未给出其明确定义。经过综述肠肾间相互影响及经肠道路径治疗肾脏疾病，阐述了“肠肾综合征”合理性，并确立“肠肾综合征”概念肠道和肾脏中一个器官发生改变时对另一个器官产生不利影响，并能互为因果引发和( 或) 相互加重。希望经过引入“肠肾综合征”，重新审阅肠道和肾脏疾病关联性，以肠道为靶点，提升慢性肾脏病诊疗效果。Ritz E；Blood Purif，第14页目录1.肠屏

6、障功效2.肠肾综合征由来3.所谓“肠肾”轴4.尿毒症患者消化道病变发生机制5. 尿毒症患者肠道菌群改变6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变原因7.尿毒症胃肠道病变治疗现实状况第15页所谓“肠-肾轴”肠影响肾肠肾轴英文表述包含：enterorenal axis、gut-kidneyaxis、intestinal-renal axis、gut-renal axis；（1）肠道病变影响肾脏： 钠、钾经肠道吸收后使血液浓度改变，刺激肾素-血管担心素系统，造成肾脏对钠、钾排泄量也随之变以维持血钠钾浓度相对正常。长久肠道钠、钾吸收紊乱使得肾脏对钠钾浓度感应迟钝和肾小球滤过率下降，而造成肾功能损害。 肠道磷感

7、受器！（2）长久肠道病变可造成肾损伤 ： 1）肠道疾病诱发继发性IgA 肾病； 2） 研究发觉20%炎症性肠病( IBD) 患者有轻度肾小管损伤；Michell AR，Debnam ES，Unwin RJAnnu Rev Physiol，Sabbagh Y，J Am Soc Nephrol，.第16页所谓“肠-肾轴”肾影响肠胃肠道疾病是ESRD 时肾外最常见和最早出现慢性疾病，发生率达70%。出血；缺血；黏膜炎症、萎缩、化生；溃疡；肠道蠕动减慢、通透性增高；肠道菌群紊乱和移位；CKD时因为肾脏对肠道激素灭活降低引发代谢紊乱，比如胃肠道多肽类激素水平升高和代谢障碍引发肠道炎症；上述器质性病变加上

8、胃肠激素改变和肠道内胍类等毒性物质潴留， 造成患者出现胃纳下降、恶心呕吐、腹痛、便秘、腹泻等消化道症状。Evenepoel P，Meijers BK，Bammens BR，et al。 Kidney Int Suppl，第17页目录1.肠屏障功效2.肠肾综合征由来3.所谓“肠肾”轴4.尿毒症患者消化道病变发生机制5. 尿毒症患者肠道菌群改变6.尿毒症腹膜透析患者消化道病变原因7.尿毒症胃肠道病变治疗现实状况第18页尿毒症患者消化道病变发生机制1.高浓度毒素作用： 机械屏障、化学屏障受损；Vaziri等人通过对尿毒症小鼠研究中，发现肠道紧密连接关键蛋白消失;2.局部血供障碍：尿毒症患者常合并有动

9、脉硬化及贫血，均会影响胃黏膜局部血液供给，导致其屏障功能下降;3.胃肠动力异常：Furgala等通过检测尿毒症患者胃肌电活动，证明该类人群胃动力障碍。所以不能及时清除胃肠道内残渣、病原微生物、毒素等从而影响胃肠道功能。4.胃泌素异常：肾衰竭导致对胃泌素降解减少，同时血氨增加中和胃酸促进胃泌素分泌；另外由于钙磷代谢紊乱继发甲状旁腺功能亢进，协同引起胃泌素水平升高。而高胃泌素刺激胃黏膜壁细胞，增加胃酸分泌，从而引起胃黏膜糜烂、出血；Vaziri Nd, AmJ Nephrology, .Pateinakis P，et，al.BMC Nephrology,.Furgala A,et,al.Med C

10、racov,.Bacci MR,et,al.Int Arch Med,.Walter s,et,al.BMC Nephrology，第19页目录1.肠屏障功效2.肠肾综合征由来3.所谓“肠肾”轴4.尿毒症患者消化道病变发生机制5. 尿毒症患者肠道菌群改变6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变原因7.尿毒症胃肠道病变治疗现实状况第20页尿毒症患者肠道菌群改变由肠道内益生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌等）主导形成肠粘膜生物屏障，是肠道粘膜屏障主要组成部分，是人体内主要微生态平衡系统，在人体健康及疾病发生发展中发挥主要作用。肠道菌群众多，双歧杆菌是肠道主要优势菌群之一，它和嗜酸乳杆菌都含有主要生理功效，对宿主健

11、康发挥主要作用。大肠杆菌和粪肠球菌也是肠道内数量较多菌群，含有生理作用和致病作用两方面，是主要条件致病菌。第21页尿毒症患者肠道菌群失调机制1）肠道pH值：尿毒症时血液中尿素浓度显著升高，弥散到肠腔后经过细菌水解产生氨，肠道中氨浓度增加使粪便pH值升高，最终使肠道需氧菌大量繁殖；2）益生菌数量降低：尿毒症时，肠上皮细胞结构受到破坏，小肠绒毛缩短，益生菌与肠上皮细胞粘附能力减弱，随粪便排出增加，造成肠道内益生菌数量降低；3）菌群失调：（1）尿毒症肠腔内含氮物质增多也能够引发菌群失调。（2）尿毒症时肠腔内尿素氮、肌酐浓度显著升高，而且大多数患者存在程度不一样肠蠕动减慢、 消化吸收功效降低，造成蛋白

12、质、氨基酸在肠腔内潴留，细菌酶促作用有了充分底物，刺激大肠杆菌大量增殖；（3）抗菌药品使用，造成肠道内敏感菌被抑制，未被抑制细菌大量繁殖；（4）尿毒症患者面临各种挑战，如长久透析治疗、不一样生活方式适应、饮食限制、经济压力及可能寿命缩短、认知功效下降等带来精神压力，均能够造成肠道菌群失调。4）菌群异位：肠壁瘀血、水肿，使肠壁局部抵抗力下降，肠道菌群异位。Aguileras,Neurogastroenterol Motil, .Bailey MT,et,al. Brain Behav Immun,.Masuda TA,et,al.Hepatogastroenterology, .张盼, 等. 中

13、华肾脏病杂志, .魏萌等. 西安交通大学学报(医学版),.第22页目录1.肠屏障功效2.肠肾综合征由来3.所谓“肠肾”轴4.尿毒症患者消化道病变发生机制5. 尿毒症患者肠道菌群改变6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变原因7.尿毒症胃肠道病变治疗现实状况第23页腹膜透析患者胃肠道病变原因1）肠道粘膜屏障损伤： 1肠上皮细胞凋亡加重肠黏膜屏障损伤：肠黏膜屏障稳定维持依赖于上皮细胞增生与凋亡之间平衡。凋亡受抑造成肠上皮增生、肥厚，甚至发生恶变；而凋亡过分则不利于肠上皮再生与修复，引发功效障碍。腹膜透析相关腹膜炎发生一样可使肠黏膜屏障通透性增高。反之，肠屏障功效损伤也增加了腹膜炎发生几率。 2肠微循环障

14、碍与缺血缺氧：感染、休克等应激反应或者灌注不足等引发血液流变学改变可造成肠黏膜严重缺血。腹膜透析患者腹腔长久存在“高压力”，肠道毛细血管处于缺血状态，屏障功效显著减低。肠黏膜缺血、缺氧可直接引发肠上皮细胞肿胀、萎缩、坏死，损伤黏膜屏障功效.第24页2）PEW： 1. 腹膜透析液中葡萄糖大量吸收抑制了患者食欲，蛋白质等营养物质摄入降低，加重了患者营养不良。 2. 当机体处于营养不良和低蛋白血症时，组织间隙液体增多，肠道发生水肿，肠黏膜屏障遭受破坏，引发肠道内细菌和毒素转移，使机体处于炎症状态。 3. 腹膜透析者腹膜转运特征决定其透析充分性，腹膜通透性较高，随透析液排出蛋白质和氨基酸等营养物质增加

15、，造成患者食欲下降，营养情况差。 4. 蛋白质营养不良可破坏肠黏膜中杯状细胞功效，使黏膜和黏蛋白生成降低，从而降低肠黏膜非特异性屏障功效，直接抑制机体T淋巴细胞免疫，使机体抗感染防御功效处于抑制状态 腹膜透析患者胃肠道病变原因第25页目录1.肠屏障功效2.肠肾综合征由来3.所谓“肠肾”轴4.尿毒症患者消化道病变发生机制5. 尿毒症患者肠道菌群改变6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变原因7.尿毒症胃肠道病变治疗现实状况第26页尿毒症胃肠道病变治疗现实状况1）促进食欲药品：促食欲药品能刺激食欲药品包含: 醋酸甲地孕酮、卓那比醇、赛庚啶、褪黑激素、沙利度胺及胃饥饿素等。 醋酸甲地孕酮可促进老年男性患者

16、食欲和体重，这一疗效归功于其对IL-6、TNF- 等细胞因子影响。但该药可能造成性功效减退、阳痿及血栓风险增加。HD 患者醋酸甲地孕酮治疗能促进食欲并使Alb 和体重小幅度上升，但该类药品能否作为CKD 或透析患者营养治疗辅助伎俩仍需要大型前瞻性研究。 胃饥饿素是一个主要由胃产生，能促进食欲多肽。皮下注射胃饥饿素可改进食欲。胃饥饿素还有抑制交感神经活性及炎症反应，改进左心室功效及运动能力等作用。对于厌食症ESRD 患者，胃饥饿素是一个很好药品。 2）肠道益生菌应用：研究发觉芽胞八叠球菌属细菌能够降解肠道内蓄积含氮代谢废物，降低血尿素氮。还有研究发觉肠道共生菌如婴儿双歧杆菌全部菌株、两岐双歧杆菌

17、、发酵乳杆菌等一些菌株也能产生尿素酶而分解尿素。国外已将这些细菌制成益生菌口服制剂，用于降低尿毒症毒素。第27页 (3) 排出毒素：充分透析及药品治疗以排除体内淤积毒素，减轻其对肠道屏障破坏及恢复肠道内环境。（4）处理尿毒症并发症：（主动纠正贫血，增加胃肠道局部血液供给；纠正甲状旁腺功效亢进，降低胃泌素分泌，从而降低其对胃黏膜刺激损伤作用。（5）合理使用抗菌药品：不滥用广谱抗菌药品；应尽可能使用致病菌敏感抗菌药品，降低口服抗菌药品抗感染对肠道菌群干扰。（6）调整胃肠动力：增加肠道代谢废物去除。 （7）运动；（8）中医药：腹透消食汤, 天天1剂, 浓煎200ml, 分早晚2 次服完, 15 天为

18、一个疗程,观察6 个疗程。腹透消食汤组方: 茯苓15g, 陈皮6g,法夏12g, 黄芪20g, 太子参25g, 当归10g, 白术10g, 淮山15g, 炒麦芽15g, 神曲10g, 砂仁6g, 鸡内金8g, 炙甘草6g。便秘者加杏仁10g、火麻仁15g,重者加大黄5g; 腹泻者加诃子6g、炒扁豆18g。尿毒症胃肠道病变治疗现实状况第28页腹膜透析患者改进胃肠道症状治疗合理蛋白质 摄入如前文所述，PD 患者适当限制蛋白质摄入有利于保护RRF，并不增加营养不良风险。多数研究认为0. 6 0. 8 g /( kgd) 蛋白质摄入量是安全，而低蛋白饮食联合 酮酸可保护RRF。氨基酸PD 液 Tjio

19、ng 等研究认为对于无法经过饮食摄入足够热量和蛋白质PD 患者，利用氨基酸/葡萄糖混合透析液进行营养干预，短期内可改进蛋白质代谢。而在长久随机对照研究( RCT)中，氨基酸透析液并未显示出确切疗效，却可能引发尿素氮水平升高、酸中毒、无菌性腹膜炎等。第29页提升PD液生物相容性 经过改变PD 液缓冲剂、渗透剂及改进灭菌技术使透析液pH 值更靠近中性、降低GDPs、内毒素等以提升其生物相容性。生物相容性更加好PD 液可保护腹膜功效、降低全身炎症反应并改进营养指标( 上臂围、上臂肌围、SGA 等) 。但也有研究认为PD 液生物相容性并非PEW 独立影响原因。其对长久预后影响仍有待更大样本研究。生长激

20、素 生长激素可促进合成作用、改进生化指标、提升干体重。在一项大型多中心RCT 中，伴低蛋白血症HD 患者应用重组人生长激素治疗，hs-CRP 和同型半胱氨酸显著下降，高密度脂蛋白胆固醇和转铁蛋白水平显著升高。但该研究因为纳入研究对象过于迟缓而提前终止。生长激素治疗PEW 仍需深入研究。 促蛋白合成类固醇激素促蛋白合成类固醇激素主要是指雄激素。使用超生理剂量睾酮可增加体重、增强肌肉力量。HD 患者使用癸酸诺龙治疗可使体重、体质量指数、皮褶厚度、上臂肌围及血浆中总蛋白、前白蛋白和转铁蛋白水平升高。而因为其促男性化作用，女性患者往往无法耐受大剂量用药( 100 mg /周) 。癸酸诺龙可造成女性患者心肌病、肝癌发生率升高，高密度脂蛋白胆固醇下降、高凝倾向、月经紊乱、出现男性化体征及多毛症; 男性患者睾丸萎缩、不育，甚至猝死。所以，这类药品疗程一般不能超出6 个月。腹膜透析患者改进胃肠道症状治疗第30页促胃肠动力药品作