抗病毒药物的应用与儿童病毒感染性疾病

1、抗病毒药物的应用与儿童病毒感染性疾病【关键词】抗病毒药物儿童病毒感染性疾病感染性疾病仍是儿童的常见病和多发病，病毒是儿童感染最常见的病原，既往认为抗病毒药物不同于抗生素能有效地抑制细菌复制那样抑制病毒，病毒一旦侵入宿主细胞并在其中复制，对正常细胞的损伤将不可防止。以往的抗病毒药物效果差且副作用大，故在儿童病毒性感染疾病中应用少。随着近年来对病毒特性研究的深化以及病毒的特异性酶确实认，抗病毒药物的研制和应用有了较大的开展，这些药物主要是通过干扰病毒的附着或干扰病毒进入宿主细胞、干扰病毒的脱壳而抑制病毒的复制。目前有较多的抗病毒药物用于儿科临床。1.1抗单纯疱疹病毒HSV感染药物水痘是儿童常见传染

2、玻虽然有数个研究显示在安康儿童中，在水痘发病后24h内口服AV，可缩短及减轻发热时间等全身病症、减少皮疹数、缩短出疹时间，但不能减少并发症的发生，所以水痘患儿使用AV仍有争议。美国AAP建议无并发症的水痘患儿，可以选用口服AV。对于承受糖皮质激素治疗的儿童、免疫低下的儿童、母亲在分娩前后7d内患水痘的新生儿，均应使用AV。在成人带状疱疹的研究显示，出疹3d内使用AV，可减少皮疹、减轻疼痛及缩短病程。该病在儿童少见，不主张使用抗病毒药物。但对于有可能出现眼部疱疹的三叉神经带状疱疹、免疫低下带状疱疹的患者，应使用AV。其它抗VZV药物西多福韦、泛西洛维、膦甲酸尚未批准用于儿童。1.3抗巨细胞病毒V

3、感染更昔洛韦是抗V的首选药物，在体内的活性物质为其三磷酸盐，作为鸟嘌呤衍生物能通过以下机制抑制病毒：1竞争性地抑制病毒DNA聚合酶；2掺入病毒及宿主细胞的DNA内而导致病毒DNA延长的终止等。该药对病毒DNA聚合酶作用较对宿主聚合酶强。V在人群中感染率较高，在开展中国家年长儿及成人中，血清抗体显示90%100%有既往V感染，在兴隆国家为50%。在安康人群，V感染多无病症，少数可表现为流感样表现、传染性单核细胞增多综合症等，极少数病人特别是免疫低下或免疫不成熟者可引起严重感染如视网膜炎、肝炎和肺炎等。婴儿可经垂直传播而获得先天性感染，先天性感染中10%15%有病症，其中10%死亡，成活者多有严重

4、的智力、运动和知觉障碍，最常见为感觉神经性耳聋和智力迟延发育。应用更昔洛韦治疗有神经系统表现的研究较多，显示该药治疗可改善听力，生长发育指标也有所改善。对于HIV/AIDS合并V感染患儿尤其是视网膜炎者、器官移植合并V感染者，应使用更昔洛韦治疗。在成人使用的抗V药物还有缬更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸等。更昔洛韦最常见的副作用是骨髓抑制，40%出现中性粒细胞减少，15%出现血小板减少，2%出现贫血。在长期使用更昔洛韦的儿童中可能出现耐药性。2.1抗人呼吸道合胞病毒(RSV)药物RSV是引起3岁以下儿童下呼吸道感染最常见的病原体，每年致100万以上的儿童住院治疗，在早产儿、先天性心脏病等高危儿童中病

5、死率较高。病毒唑，三氮唑核苷为核苷类似物，具有广谱抗病毒作用，对RNA病毒、DNA病毒均有作用，但对RNA病毒的作用远高于DNA病毒。其治疗RSV临床疗效有争议，hrane分析显示利巴韦林可缩短机械通气时间和住院时间，减少RSV感染后喘息发作的次数。美国已批准该药雾化制剂治疗儿童呼吸道合胞病毒感染。静脉用RSV免疫球蛋白RSVIG为从人血浆中提取的RSV多克隆抗体。在流行期间，每月肌肉注射1次，共35次，可减少41%易感者住院，而对严重RSV感染的治疗效果不明显。Palivizuab为RSVF蛋白的人源化单克隆抗体，阻止病毒进入细胞，能减少55%易感者住院，可显著减少35周胎龄以内出生的早产儿

6、6月龄以内的住院率，减少24月龄以内有慢性肺部疾病的婴幼儿以及24月龄以内有血液动力学上显著障碍的心脏病患儿的住院率。美国儿科学会感染病委员会和胚胎及新生儿委员会已建议Palivizuab用于高危婴儿和儿童RSV感染的预防。tavizuab为第二代人源化单克隆抗体，与病毒F蛋白的亲和力更强，现正在三期临床试验阶段。金刚烷胺aantadine为1966年FDA批准的第一个抗流感药物，金刚乙胺riantadine为1993年批准使用。它们为病毒2蛋白抑制剂，其机制是与流感病毒的包膜2蛋白离子通道结合，使病毒内不能到达脱衣壳所需的酸性环境，从而使病毒不能被释放到宿主细胞内。金刚乙胺抗甲型流感病毒活性

7、比金刚烷胺强410倍，对甲型流感病毒有效，而对乙型流感病毒无效，因乙型流感病毒无2膜蛋白。该类药已用于1岁以上儿童甲型流行性感冒的预防和治疗，可缩短发热时间、缩短病程约1d、减少并发症的发生、缩短排毒时间。在发病后48h内开场使用效果较好。副作用主要为与剂量相关的胃肠道反响恶心、呕吐、消化不良和中枢神经系统病症焦虑、抑郁、失眠、注意力不集中等。该两种药物的胃肠道病症相似，均较轻；金刚乙胺中枢神经系统病症2%较金刚烷胺10%低，病症在停药后消失。金刚烷胺由肾脏分泌排泄，故肾脏功能异常者应减量使用，金刚乙胺由肝脏代谢、肾脏排泄，故肝功能异常或肾脏功能不全者均应减量。在使用金刚烷胺和金刚乙胺的患者中

8、，有1/3患者产生耐药，耐药株可在家庭及社区内传播，导致预防和治疗失败。耐药与病毒2基因发生变异有关。在美国20222022年的流感流行期，耐金刚烷胺的耐药株广泛流行，美国D已建议防止使用该药。包括奥塞米韦seltaivir和扎那米韦Zanaivir。流感病毒血凝素与含糖蛋白的唾液酸结合，继之进入宿主细胞，合成病毒蛋白及核酸，在宿主细胞外表装配成新的病毒颗粒，神经氨酸酶NA能裂解病毒结合物末端的神经氨酸残基，使病毒从宿主细胞膜释放并感染其它细胞。神经氨酸酶是流感病毒外表的糖蛋白，很少受病毒抗原变异的影响，属高度保守的活化区。奥塞米韦和扎那米韦为该酶抑制剂，能阻止病毒从感染细胞的释放，这些病毒与

9、呼吸道粘液中的糖蛋白结合而聚集死亡。对甲型、乙型流感均有效。奥塞米韦和扎那米韦均可用于流感的治疗和预防。二者治疗流感患儿，分别可缩短病程11.5d、12.5d，发病后24h内使用较2448h使用效果更明显，30h内使用较抚慰组病症缓解早3d；易感者暴露后保护率分别为68%和72%。奥塞米韦口服的生物利用度高达75%，在肝脏酯化为有生物活性的奥塞米韦羧化物，由肾小球滤过、肾小管分泌而排泄，所以肾脏功能异常者应减量使用。副作用为细微胃肠道反响恶心、呕吐，多发生在治疗开场的两天内，神经系统副作用不确切。扎那米韦口服生物利用度低，临床上使用雾化制剂，10%的药物吸收入血并以原形从肾脏排出，副作用极少，

10、但在本身有气道根底疾病者可能引起气管痉挛和肺功能降低。肾脏功能异常者无需减量。目前儿童中有耐奥塞米韦流感株的报道，在美国为5%，而在日本为18%。尚无耐扎那米韦病毒株的报道。3.1干扰素干扰素副作用有流感样反响发热、寒颤、头痛、肌痛、关节痛、胃肠道反响等，在治疗的第1周较明显，随着治疗的继续反响消失，很少因以上反响而停药。少数还可引起情绪障碍和骨髓抑制，严重者可导致停药。3.2核苷及核苷酸类药物利巴韦林3.3核苷逆转录酶抑制剂拉米夫定自1981年首次报道以来，HIV/AIDS在世界范围内流行，目前已造成超过3000万人感染，其中230万为15岁以下儿童，仅2022年就有54万儿童感染HIV。母

11、婴传播是儿童感染艾滋病的主要途径，婴儿和儿童HIV感染约90是通过母婴传播垂直传播及母乳喂养而获得，在生后1年内有35%死亡，2年内有53%的儿童死亡，很少有儿童存活到成人期。自从1987年第一个批准使用的抗HIV药物AZT使用以来，已有多种类型药物使用于临床并获得良好效果，在使用高活性抗逆转录酶疗法HAART治疗的儿童中，死亡率降低5倍，90%以上的儿童可存活到成人期。现根据抗病毒机制的不同，将抗HIV药物分为5类。到2021年7月为止，有25种抗HIV药物批准使用，在儿童中使用的有16种其中15种有儿童配方剂型。采用至少3个药物结合的HAART，即2个NRTI+1个NNRTI或1个PI。4.1核苷类逆转录酶抑制剂NRTI4.2非核苷类逆转录酶抑制剂NNRTINNRTI进入细胞后不需活化，可直接抑制逆转录酶，作用于病毒复制的早期阶段。已用于临床使用的NNRTI有依法韦仑、奈韦拉平和地拉夫定，前2种已用于儿童。4.3蛋白酶抑制剂PI4.4交融抑制剂HIV的外壳蛋白gp120与宿主细胞受体D4分子结合后，再与细胞辅助受体R5作用，HIV外壳蛋白gp41暴露并发生变构而形成发夹状构造，为病毒与宿主细胞交融奠定根底，使交融肽穿透靶