吉西他滨治疗非小细胞肺癌课件

1、热烈欢迎参加豪森肿瘤产品介绍会!江苏豪森药业股份有限公司 市场部化学结构2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱苷(异构体) 正式品名注射用盐酸吉西他滨商品名泽菲英文名Gemcitabine Hydrochloride for injection 阿糖胞苷类似物脱氧胞苷胞嘧啶糖环第2碳上的2个氢原子被2个氟原子取代。细胞毒作用自增强作用作用于肿瘤细胞S期，也可阻止G1期向S期的进展 掩敝链终止作用机理 作用机理明确妇科肿瘤乳腺癌膀胱癌 消化道肿瘤适应症非小细胞肺癌胰腺癌 头颈部肿瘤 广泛的抗瘤谱 泽菲期临床研究 研究单位及方法研究单位：北京大学肿瘤医院（组长单位） 山东大学齐鲁医院 西安交通大学附属第一医

2、院 大连医科大学肿瘤医院研究方法：多中心随机平行对照 健择为对照品 单药及联合对照 试验癌种：NSCLC 对照品：健择，每28天为一周期，共2周期 50mg/m2，i.v ，d1、d2 药物使用方案和剂量 1000mg/m2，i.v，d1、d8和d151000mg/m2，i.v，d1、d8和d15单药 泽菲联合 泽菲 顺铂有效率(Po.o5) 泽菲期临床单药疗效 中-重度血液学毒性发生率(%)血红蛋白白细胞中性粒细胞贫血血小板单药6.986.984.654.654.65联合试验9.7631.7124.37.3234.15联合对照2.522.520.02.525.0联合组间无显著性差异不良反应无

3、论单药组还是联合化疗组均未发现中重肝肾毒性及心电图变化。结论泽菲与健择相比,在疗效和不良反应方面无显著性差异.肺癌的化学治疗肺癌化疗在治疗中的地位肺癌是目前全球中导致肿瘤患者死亡的最常见的恶性肿瘤,其死亡人数相当于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌死亡人数的总和,其中非小细胞肺癌()患者占了相当的比例。由于目前早期诊断技术的局限,约75%80%的患者在就诊时已属晚期,有效的综合治疗尤其是提高全身化疗的疗效是十分必要的。Newer Regimens in the Treatment of NSCLCOLD (pre 1990)CisplatinEtoposideVinblastineIfosfamideM

4、itomycin-CNEW (post 1990)VinorelbineGemcitabinePaclitaxelDocetaxelIrinotecan吉西他滨单药治疗NSCLC吉西他滨单药治疗NSCLC的期试验结果Drugs. 1997 Sep;54(3):447-72. 吉西他滨单药治疗复发 的NSCLC除了一线治疗NSCLC外,其中有5组研究结果显示,用同样的4周疗程方案单药治疗铂类方案治疗后复发的167例患者,吉西他滨平均剂量为10001250 mg/（m2.周）,疗效达15%21%.吉西他滨单药治疗老年 NSCLC42 75 Arm Q4W: Gem 1000mg/m2/W D 1,

5、 8, 15 14.3 154天 39 Arm Q3W: Gem 1125mg/m2/W D1, 8 . 28.2 205天 73 1,000 mg/m2, d1, 8, 15,Q28 21.7 9月 37 74 1,000 mg/m2, d1, 8, 15,Q28 16 4.4月45 75.1 1,000 mg/m2, d1, 8, 15,Q28 28.62003ASCO (abstr 2530)Am J Clin Oncol 2001 Dec;24(6):614-72000ASCO (abstr 2157)Ann Oncol,1998,9(Suppl 4):A428p例数 年龄 剂量 反应

6、率 中位生存期 (岁) (mg/m2) (%) 吉西他滨联合方案治疗NSCLC吉西他滨+顺铂的28天方案G：1000mg/m2,D1,8,15, C:80100mg/（m2周）， 既有第1、2天应用，也有15天注射，每周与吉西他滨同时使用亦有报道。Steward等报道的6组顺铂在15天应用的方案中，有效率范围为25.4%52%,平均42.5%,肿瘤进展期68.5月,1年生存率35%61%;Crino等报道的8组顺铂第1、2天方案中，有效率37.5%63%,平均52%,其中3组可作疾病进展期评估,进展期分别为7.98.6月,仅一组可评估1年生存率为37%.吉西他滨+顺铂的28天方案管忠震等报道的

7、顺铂第1天应用,有效率为44%，度白细胞和血小板降低率分别为35%和33%。顺铂的每周方案中，包括Shepherd等3组，有效率为25.7%33.3%,一组的1年生存率为30%.这些研究由入组人群的差异性和非随机对照,很难认定方案孰优孰劣,但显然与顺铂的用药时间相关.吉西他滨/顺铂21天VS. 28天随机试验Soto等报道，两组均为吉西他滨1000mg/m2,顺铂70mg/m2,入组58例。ASCO2000,19:546a 例数 有效率% 血小板减少 中性粒细胞减少 贫血 21天组 43 55% 7% 25% 10%28天组 46 44% 40% 36% 0%与28天方案相比，21天方案具有：

8、毒性反应减少，尤其降低血小板减少发生率；疗效更好，剂量强度增大；每个周期病人承担费用更少。如何减少吉西他滨+铂类方案的血小板减少发生率？治疗周期中，改用顺铂剂量为70-80mg/m2.从28天方案改为21天方案，吉西他滨在第1天和第8天应用。应用28天方案，建议顺铂在第15天使用。方案中卡铂替代顺铂。吉西他滨与顺铂更为经济吉西他滨和顺铂联合是目前应用最广泛、疗效最显著的方案,从药物经济学考虑也适合患者。方案 周期数 平均总花费 每周期花费 （欧元） （欧元）吉西他滨+顺铂 4.02 7892 1963 长春瑞滨+顺铂 3.25 6849 2107 紫杉醇+卡铂 4.23 10013 23672

9、003ASCO (abstr 2599) 每周期每位患者,GC方案花费最少。吉西他滨与非顺铂方案的应用吉西他滨与卡铂联合卡铂是肾毒性较低的铂类抗癌药物。期临床认为其MTD为AUC 5.2g/(lm2),剂量限制性毒性为骨髓抑制。吉西他滨的剂量选择为10001250mg/（m2 周）,卡铂多为AUC45.2不等。有效率在28天方案中为23%51%，21天方案为32%54%，但是样本量较小。Semin Oncol,1996,23(5suppl 10):55-59Numbers based on 473 pts that received drug Arm A(28d) Arm B（21d) Age

10、, Mean (range) 65 (36-86) 65 (29-91)Sex (M/F) 149/109 140/75CR%(n) 3.8 (8) 2.6 (5)PR%(n) 18.9 (40) 30.0 (58)SD%(n) 31.8 (67) 33.2 (64)RR%(n) 22.7 32.6Median survival, months (95% CI) 9.4 (8.2, 10.3) 10.2 (8.9, 12.5)1 year survival % (95% CI) 35.5 (28.7, 42.2) 44.4 (36.5, 52.2)2 year survival % (95%

11、CI) 13.2 (8.2, 18.1) 12.0 (6.7, 17.3)anemia 4.8% 6.9% neutropenia 9.1% 10.7%thrombocytopenia 8.0% 14.4%Platelet transfusions occurred 34pts 43pts 2004ASCO 7134吉西他滨/卡铂治疗晚期或转移499例 NSCLC：28天 VS.21天Arm A: G 1100mg/m2 d 1,8 + C AUC 5 d 8 q 28 d Arm B: G 1000 mg/ m2 d 1,8 + C AUC 5 d 1 q 21 d. 这是迄今为止以美国为中

12、心的吉西他滨/卡铂最大规模的的临床对照研究试验；尽管21天组疗效似乎稍好于28天组，但研究者认为这2种用药方案均可作为NSCLC患者的有效推荐方案，并且疗效可与其他铂类联合方案相比。“顺铂”还是“卡铂”？顺铂应用较早，目前仍被广泛使用，然而它的胃肠道毒性和肾毒性较大；卡铂的胃肠道毒性反应低，但血液学毒性大于顺铂。Rosell等16报道顺铂/泰素组与卡铂/泰素组比较，前组的MST要高于后者（9.8月vs 8.5月），但前组的非血液学毒性要高于后者，而后组的血液学毒性要高于前组。同样在TXT32610中，我们也看到泰索帝/顺铂组较泰索帝/卡铂组MST长（11.3月vs 10月，P0.044）。因此

13、对于那些无法耐受剧烈胃肠道反应或者肾功能欠佳的患者，我们可以选用卡铂来代替顺铂，尤以在门诊化疗时可以运用。 吉西他滨与长春瑞滨联合两药均为有效的新药，具有不同的作用机制和极小的叠加毒性反应，两药合用的多个临床研究已完成。方案包括28、21和14天，分别用于初治或复治患者。期临床中，21和28天方案两药均用每周方案。吉西他滨：1000mg/m2,长春瑞滨：2530mg/m2, 一般先注射长春瑞滨，后用吉西他滨。在14天方案中,两药均隔周使用一次,长春瑞滨剂量为2535mg/m2 。初治患者的有效率在20%70%不等，复治患者约20%。主要的毒性反应为骨髓抑制。NC VS.GC VS.NG治疗12

14、0例晚期NSCLC的期临床NC 45% 9.5mos 24% 4.7 mos GC 47.5% 10.1mos 47% 5.9 mos NG 27.5% 8.6 mos 32% 4.1 mos Overall response rates median survival 1-yr survival PFI 2003ASCO (abstr 2616) arm NC: vinorelbine 20 mg/m2 d1,8,15 + cisplatin 80 mg/m2 d15; arm GC: gemcitabine 1,000 mg/m2 d1,8,15 + cisplatin 80 mg/m2

15、d15 arm NG: vinorelbine 20 mg/m2 d1,8,15 + gemcitabine 1,000 mg/m2 d1,8,15 every 4 wks. 随机期研究：卡铂/吉西他滨VS.长春瑞滨/吉西他滨治疗128例晚期NSCLC vinorelbine 25 mg/m2 +gemcitabine 1000 mg/m2 d1, 8, q3w carboplatin AUC 5 d1 +gemcitabine 1000 mg/m2 d1, 8, q3w. median treatment cycles 3 4 Median survival time 494 days 31

16、9 days 1-year survival rate 64.4% (P=0.073) 47.8% median PFT 208 days ( P=0.06) 160 days Overall response rates 20% 21% Grade 3/4 neutropenia, 79.7% 62.5%Anemia 50% 4.7% thrombocytopenia 81.3% 6.3% Grade 2/3 liver dysfunctions 25% 42.2%Grade 2 phlebitis 0% 29.7% Grade 2/3 nausea 42.2% 20.3% CG VG (2

17、004ASCO,7124)吉西他滨/卡铂组中至少50%病人在一周期后由于毒性反应，需要减少剂量。吉西他滨/长春瑞滨非铂类方案有较短的无瘤期和反应率，但是毒副作用小，生活质量高。吉西他滨与紫杉醇类联合方案鉴于铂类药物的毒性，尤其是累积毒副作用，以及部分对铂类产生耐药患者的需要，临床希望通过新药紫杉醇类的联合应用，提高晚期患者的生活质量和延长生存期。目前已有多组吉西他滨加紫杉醇或多西紫杉醇治疗NSCLC的报告。吉西他滨仍用推荐剂量，紫杉醇的剂量多为150175 mg/m2,3小时静脉滴注，多西紫杉醇的剂量为60100 mg/m2,1小时静脉滴注。紫杉醇一般先于吉西他滨使用。在初治患者中，期临床的有

18、效缓解率范围在30%40%；在复治患者中，吉西他滨联合紫杉醇的有效率约18%，联合多西紫杉醇为18%21%。严重血小板下降的发生率约2%7%。2004ASCO,7236每周多西紫杉醇/吉西他滨方案一线治疗NSCLC的期临床26例入组D：36 mg/m2 +G 600 mg/m2 ，D 1, 8, 15，28天为一周期。平均3个周期。共进行了94个周期，其中51个延迟了1周，3周期延迟了2周。主要是由于骨髓抑制。PR 27 % (7/26), SD 42% (11/26)。 中位生存期8个月，无病进展期3.5个月。3度毒性反应：中性粒细胞减少34%,腹泻15%,贫血4%, 血小板减少4%，粘膜炎

19、4%. 房颤和肺动脉栓塞各2例， 1例治疗引起的肺炎死亡，2例过敏性肺炎需住院治疗。吉西他滨与其他药物联合吉西他滨与喜树碱类联合与托泊替康: Topo 1 mg/m2 d1-5,Gem 1gm/m2,d1,15,28天为一周期。 47例初治患者，一年生存率为37%，有效率为17%。 一年生存率与以铂类为基础的方案类似。与依立替康： CPT-11 150 mg/m2，GEM 1000mg/m2, d 1+15,28天为一周期。 30例复发或耐药患者，有效率18.5%。ASCO2002，2671ASCO2004，7325与异环磷酰胺： G：1000mg/m2,每周1次，连用3周，28天为一周期，

20、IFO：1500mg/m2,每周期的第812天使用。 在56例初治患者中，有效率为32%。与口服足叶乙甙： 50mg14天，28为一周期 初步结果显示晚期患者的有效率为43.2%, 度中性粒细胞和血小板减少的发生率分别为31.7%和18.2%. 该方案也适用于部分门诊病人.ASC0，1996，15：A1137吉西他滨的随机对照研究GEM VS.PE随机对照研究研究组共包括了156例初治期NSCLC患者，入组条件相似，KPS体力评分70。单药组：吉西他滨：1000mg/m2，d1,8,15,28天一周期。PE组：顺铂：100mg/m2,足叶乙甙：100mg/d,连用3天，4周为一疗程。(Ann

21、Oncol,1997,8(6):525-529)例数 有效率 中位生存期 度中性粒细胞减少 脱发单药组 71 18.2% 6.6个月 2% 3%PE组 75 15.3% 7.6个月 12% 62%吉西他滨单药与PE联合相比,疗效高,且毒副作用少.EORTC 08975吉西他滨/顺铂与紫杉醇比较GC: gem1250mg/m2 ,d1,8+DDP 80mg/m2 d1,Q21GT: gem1250mg/m2 ,d1,8+Tax 175mg/m2 /3h,d1,Q21CT: Tax 175mg/m2 /3h+ DDP 80mg/m2 d1,Q21组别 例数 缓解率% 疾病进展期（TTP） 中位生存

22、期（月）GC 160 36 5.6 8.8GT 161 27 3.9 6.9CT 159 31 4.4 8.1 吉西他滨/铂类21天方案与紫杉醇比较在缓解率、 TTP方面有明显优势。San Francisco,2001ECOG 1594:TP/GP/DP/TC 期对照研究1207例入组。评估晚期患者的生存期、有效率、疾病进展期等。TP：紫杉醇135mg/m2，24小时滴注+顺铂 75mg/m2，作为标准组，21天一周期GP：吉西他滨1000mg/m2 + 顺铂100mg/m2 ,28天一周期DP：多西紫杉醇75mg/m2 +顺铂75mg/m2 ，21天一周期TC：紫杉醇225mg/m2 +卡铂

23、 6，21天一周期吉西他滨能改善病人的远期生存率ECOG 1594的疗效评估中，唯有吉西他滨+顺铂组的疾病进展时间（TTP）与参照组比较具有统计学意义。与参照组相比，吉西他滨+顺铂组粒缺性发热的发生率明显减少。疾病进展时间（TTP）的延长和更少的粒缺性发热使病人的无症状生存期延长，生活质量明显改善。TTP对病人意味着什么？ 生存期可能受随后的二线化疗药物的影响，但疾病进展期（TTP）纯粹反映了一线药物的疗效，故疾病进展期延长直接改善了病人的无症状生存期和生活质量。Clin Cancer Res 1998.5:1087-1100 ASCO2004,7006： TC/GP/NP/IP四组协作研究的

24、结果 602例初治病人，IP：顺铂 (80mg/m2, day 1)+依立替康（60mg/m2, days 1, 8, 15) (q4wks) ，作为标准方案。TC：卡铂 (AUC 6, day 1)+紫杉醇(200mg/m2, day 1) ( q3wks); GP：顺铂(80mg/m2, day 1)+吉西他滨(1000mg/m2, day 1, 8) (q3wks); NP：顺铂(80mg/m2, day 1)+长春瑞滨(25mg/m2, day 1, 8) (q3wks). Results TC GP NP IPNo. of assessable pts. 1-year surviva

25、l rate (%)Median survival time (months)Response rate (%)No. of toxicity assessable pts.Grade 3-4 neutropenia (%)Grade 3-4 thrombocytopenia (%)Grade 2-4 nausea/diarrhea (%)Grade 2-4 sensory neuropathy (%) 145 146 145 145 51.0 59.6 48.3 59.2 12.3 14.8 11.4 14.2 32.4 30.1 33.1 31.0 148 151 146 147 87.8

26、 62.9 88.4 83.7 10.8 35.1 0.7 5.4 24.3/4.7 57.6/5.3 47.3/8.2 60.5/48.3 23.0 0.0 0.0 1.4GP组：1年生存率59.6%, 中位生存期14.8个月 有效率30.1% 血小板下降35.1%,但很少引起出血。TC组：中性粒细胞减少和感觉神经异常较明显。研究结果显示TC、GP、NP、IP 4组疗效近似，其中GP组的疗效高于预期值，中位生存期长达14.8个月。 2004ASCO 7067吉西他滨维持治疗可延长晚期NSCLC患者生存中欧肿瘤协作组(CECOG)比较了吉西他滨联合顺铂治疗后应用吉西他滨单药进一步维持化疗，再联

27、合最好的支持治疗和单独最好的支持治疗，对肿瘤进展时间的影响。IIIB/IV期NSCLC患者在接受了4周期常规吉西他滨联合顺铂方案化疗后，若肿瘤无进展，则随机分入：吉西他滨联合最好维持治疗组(A)和单独最好维持治疗组(B)。A组：吉西他滨1250 mg/m，第1、8天用药，直至肿瘤进展。2001年6月2003年6月共206例NSCLC患者入组，其中A组138例，B组68例。两组患者年龄、KPS状态均无差异。结果显示，A、B组患者的TTP分别为6.6、5.0个月(p0.001)，从随机分组后计算TTP分别为3.5、2.0个月(p0.001)，吉西他滨维持治疗组的疗效显著优于单纯最好维持治组。研究者

28、认为吉西他滨联合顺铂治疗后，应用吉西他滨单药进行维持化疗，可显著延长患者肿瘤进展时间。 2004ASCO 7095吉西他滨和泰索帝联合与序贯方案的比较105例患者A：吉西他滨、泰索帝联合方案组B：吉西他滨、泰索帝序贯方案组。A：吉西他滨1000 mg/m2，d1、8，泰索帝75 mg/m2，d8，21天为1周期，共6周期；B：吉西他滨1000 mg/m2，d1、8，共3周期，泰索帝75 mg/m2,d8，共3周期。结果显示，联合化疗和序贯用药在疗效和化疗相关毒性两方面均无显著统计学差异，但吉西他滨、泰索帝序贯治疗的毒性似乎轻于两者的联合。吉西他滨/铂类联合治疗晚期NSCLC生存资料的荟萃分析吉

29、西他滨/铂类联合治疗NSCLC的疗效优于其它以铂类为基础的化疗方案，能使病人的总生存期延长(风险比0.90，即吉西他滨/铂类方案比其他铂类方案可降低10%的死亡危险，p2000ml；(5)用药后密切观察患者大便情况，包括次数、性质、量及形态变化，便秘的病人可用缓泻剂；(6)腹泻患者对症给予止泻剂，静脉补充电解质，并做好肛周皮肤的护理，保持局部清洁，便后及时用温水清洗，勤换内衣，床铺整洁干燥； 消化道反应的护理()(7)密切观察口腔粘膜的变化，观察唇、颊、舌、牙龈有无出血、红斑糜烂、溃疡，疼痛等现象，保持口腔清洁卫生，养成饭前漱口，早晚刷牙的习惯，指导患者用药后即用生理盐水200-300ml加庆

30、大霉素8ml含漱后服下，每日35次，以预防及减少口腔溃疡的发生。对已发生口腔溃疡者给予口腔护理，2次天，并用洗必泰漱口水漱口，冰硼散、锡类散敷于溃疡处，霉菌感染者给予制霉菌素液漱口，厌氧菌感染者用3% 双氧水漱口，疱疹性病毒感染者局部外用干扰素，密切观察体温变化，同时给予有效抗生素，进软饭、无刺激性的流质饮食，溃疡严重者禁食，静脉补充营养，以确保水电解质平衡。其他毒副反应及护理 皮肤反应 约25%的病人可有皮疹,10%的病人可出现瘙痒,通常皮疹轻度,非剂量限制性毒性,局部治疗有效，极少报道有脱皮，水庖和溃疡。13%的病人有脱发，常为轻度，一般在用药后12周头发开始脱落，此时应给予心理安慰，并告知患者脱发是暂时的，停药后头发会再生，可戴帽子及假发，密切观察皮肤有无异常，对皮疹及瘙痒严重者,遵