从临床角度解析PDL抑制剂

1、从临床角度解析PD-(L)1抑制剂第1页内容介绍PD-(L)1单药临床数据的异同PD-(L)1联合化疗临床数据的异同PD-(L)1临床不良反应的异同本材料仅代表个人学术观点，仅供学术交流之用，请勿分发或转发审批编号: 05-CN-KEY-00367 第2页PD-(L)1单药肺癌二线结果不一样Brahmer J, et al. N Engl J Med. ;373(2):123-135. Borghaei H, et al. N Engl J Med. ;373(17):1627-1639. Herbst RS, et al. Lancet, ;387(10027):1540-1550. Rit

2、tmeyer A, et al. Lancet. ;389(10066):255-265.Barlesi F, et al. Lancet Oncol. ;19(11):1468-1479. Checkmate 017Checkmate 057Keynote 010OAKJAVELIN Lung 200 研究阶段III期III期II/III期III期III期治疗方案纳武利尤单抗 vs 多西他赛纳武利尤单抗 vs 多西他赛帕博利珠单抗(2 mg/kg 或10 mg/kg) vs 多西他赛 Atezolizumab vs 多西他赛Avelumab vs多西他赛样本量，n272 (135 vs 13

3、7) 582 (292 vs 290) 1033 (344 vs 346 vs 343) 850 (425 vs 425)529 (264 vs 265)PD-L1选择否否是 (PD-L11%)否是 (PD-L11%)组织学鳞癌非鳞癌鳞癌和非鳞癌鳞癌和非鳞癌鳞癌和非鳞癌中位OS，月9.2 vs 6.0 12.2 vs 9.410.4 vs 12.7 vs 8.513.8 vs 9.611.4 vs. 10.3HR vs 多西他赛 (P值)0.59(P0.001)0.73(P=0.002)2mg/kg:0.71 (P=0.0008)10 mg/kg: 0.61 (P0.0001)0.73 (P=

4、0.0003)0.90 (P=0.16)成功失败第3页PD-1单药肺癌一线临床对比: PD-L1高表示人群KEYNOTE-024CheckMate-026(PD-L150%患者亚组)Reck M, et al.N Engl J Med. ;375(19):1823-1833.Carbone DP, et al. N Engl J Med. ;376(25):2415-2426.(PD-L150%)第4页晚期或转移性，未治疗NSCLC PD-L150%无EGFR敏感突变和ALK阳性ECOG PS 1 N=305Pembrolizumab200 mg Q3W治疗至疾病进展，不能耐受毒性，研究者决定

5、，或者完成35个周期治疗R研究者决定含铂化疗46个周期在疾病进展后可交叉(可选)主要研究终点：PFS 次要研究终点：ORR, OS, 安全性, 耐受性KEYNOTE-024单药一线，得失参半： KEYNOTE-024 V.S CheckMate-026 主要研究终点：PFS (5% PD-L1+)随机分层原因：PD-L1表示(5% vs 5%)组织学类型(鳞癌 vs 非鳞癌) Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=271IV期或复发性NSCLC未经过系统性治疗无能用靶向治疗EGFR突变/ALK阳性1% PD-L1a假如脑转移在随机前最少2周前经过治疗，允许入组含铂双药化疗 (依据组

6、织类型选择) 6个周期n=270PD或不能耐受毒性PD前48周每6周进行影像学评定，之后每12周进行评定交叉至nivolumabc (可选)R1:1次要研究终点：PFS (1% PD-L1+)OS (1% PD-L1+ and 5% PD-L1+)ORR (5% PD-L1+) CheckMate 026 第5页KEYNOTE-024 V.S CheckMate-026：主要终点PFSKEYNOTE-0241CheckMate-0262Reck M, et al.N Engl J Med. ;375(19):1823-1833.Carbone DP, et al. N Engl J Med.

7、;376(25):2415-2426.帕博利珠单抗一线治疗PD-L150%晚期NSCLC患者PFS显著优于单纯化疗纳武利尤单抗一线治疗PD-L150%晚期NSCLC患者PFS与单纯化疗无统计学差异第6页KEYNOTE-024 V.S CheckMate-026 ：次要终点OSKEYNOTE-0241CheckMate-0262Reck M, et al.N Engl J Med. ;375(19):1823-1833.Carbone DP, et al. N Engl J Med. ;376(25):2415-2426.帕博利珠单抗一线治疗PD-L150%晚期NSCLC患者OS显著优于单纯化疗

8、纳武利尤单抗一线治疗PD-L150%晚期NSCLC患者OS与单纯化疗无统计学差异第7页PD-(L)1单药肺癌一线临床对比: PD-L1 1%KEYNOTE-042CheckMate-026Presented By Gilberto Lopes at ASCO Annual Meeting Carbone DP, et al. N Engl J Med. ;376(25):2415-2426.(PD-L11%)(PD-L11%)第8页KEYNOTE-042 V.S CheckMate-026 ：OS区分KEYNOTE-0421CheckMate-0262Presented By Gilberto

9、 Lopes at ASCO Annual Meeting Carbone DP, et al. N Engl J Med. ;376(25):2415-2426.帕博利珠单抗一线治疗PD-L11%晚期NSCLC患者OS显著优于单纯化疗纳武利尤单抗一线治疗PD-L11%或5%晚期NSCLC患者OS与单纯化疗无统计学差异TPS1%事件HR（95% CI）P值帕博利珠单抗371(58.2%)0.81(0.71-0.93)0.0018化疗438(68.8%)中位数（95% CI）16.7月（13.9-19.7）12.1月（11.3-13.3）第9页内容介绍PD-(L)1单药临床数据的异同PD-(L)

10、1联合化疗临床数据的异同PD-(L)1临床不良反应的异同第10页免疫联合治疗肺癌一线结果不一样: All ComerKEYNOTE-407IMPOWER 131KEYNOTE-189IMPOWER 132鳞癌非鳞癌第11页一线联合化疗: 类似试验设计，不类似试验结果研究名研究描述OS PFS鳞癌, 驱动基因阴性，不受PD-L1表示限制KEYNOTE-407Pembrolizumab +含铂双药化疗 (鳞癌)*IMpower131Atezolizumab +含铂双药化疗 (鳞癌，PTX/nab-PTX)*非鳞癌, 驱动基因阴性，不受PD-L1表示限制KEYNOTE-189Pembrolizuma

11、b +含铂双药化疗 (非鳞癌)*IMpower132Atezolizumab +含铂双药化疗 (非鳞癌，PEM)*IMpower150Atezolizumab + 含铂双药化疗+Avastin (非鳞癌，TC)*有统计学差异第12页A组Atezolizumab 1200 mg IV q3w + 卡铂 AUC 6 IV q3w + 紫杉醇醇 200 mg/m2 IV q3w4 或6个周期Atezolizumab1200 mg IV q3wC组 (对照组)卡铂AUC 6 IV q3w + 白蛋白紫杉醇100 mg/m2 IV q3w4 或6个周期最正确治疗支持生存随访(中位17.1个月)既往未接收

12、过化疗IV期鳞状NSCLCECOG PS 0-1任何PD-L1 IHC状态分层原因：性别PD-L1 IHC表示肝转移N = 1021R1:1:1B组Atezolizumab 1200 mg IV q3w + 卡铂AUC 6 IV q3w + 白蛋白紫杉醇100 mg/m2 IV q3w4或6个周期Atezolizumab1200 mg IV q3w 维持治疗(不允许交叉) Atezolizumab治疗直至疾病进展(依据RECIST v1.1标准评价)或临床获益消失 直至疾病进展(依据RECIST v1.1标准评价)主要终点：研究者依据RECIST v1.1标准评定ITT治疗人群PFSOS(IT

13、T)次要终点：PD-L1亚组PFS和OSORR，DOR；安全性KEYNOTE-407 vs. IMpower131：研究设计免疫治疗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者IMpower1312KEYNOTE-4071帕博利珠单抗 200mg Q3W + 卡铂 AUC6 Q3W + 紫杉醇 200mg/m2 Q3W 或 白蛋白紫杉醇 100mg/m2 Q1W 4个疗程(每疗程3周)抚慰剂(生理盐水)Q3W + 卡铂 AUC6 Q3W + 紫杉醇 200mg/m2 Q3W 或 白蛋白紫杉醇 100mg/m2 Q1W 4个疗程(每疗程3周)R(1:1)主要入组标准未治疗过IV期鳞状细胞非小细胞肺癌E

14、COG PS 0或1分提供标本行PD-L1检测无症状性脑转移无需要全身性激素治疗肺炎帕博利珠单抗200mg Q3W最多31个疗程抚慰剂(生理盐水)Q3W 最多31个疗程能够选择交叉帕博利珠单抗 200mg Q3W最多35个疗程PD主要终点：OS和PFS(中心评定)中位随访：7.8个月1.Paz-Ares L, et al. N Engl J Med. ;379(21):2040-2051. 2.Jotte RM, et al. Clin Oncol ; 36(18 Suppl): LBA9000.第13页中位OS：15.9个月(95%CI 13.2-未到达) vs. 11.3个月(95%CI

15、9.5-14.8) Patients Who Survived (%)KEYNOTE-407 vs. IMpower131 ：似乎KEYNOTE-407在OS获益方面更胜一筹1.Paz-Ares L, et al. N Engl J Med. ;379(21):2040-2051. 2.Jotte RM, et al. Clin Oncol ; 36(18 Suppl): LBA9000.KEYNOTE-4071Overall Survival (%)帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者OS显著优于单纯化疗Atezolizumab联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者OS与单纯化

16、疗无统计学差异IMpower1312中位随访7.8个月中位随访17.1个月第14页KEYNOTE-407 vs. IMpower131 ：PD-L1 表示与各亚组患者OS获益KEYNOTE-4071IMpower-1312HR,0.61(0.38-0.98)HR,0.57(0.36-0.90)HR,0.64(0.37-1.10)OS (%)OS (%)OS (%)CnP(n=48)Atezo+CnP(n=53)CnP(n=121)Atezo+CnP(n=129)CnP(n=171)Atezo+CnP(n=160)PD-L1高表示TC3或者IC3PD-L1低表示TC1/2或者IC1/2PD-L1

17、阴性TC0或者IC00.56(0.32, 0.99)1.34(0.95, 1.90)0.86(0.65, 1.15)TPS1%TPS 1-49%TPS50%1.Presented By Luis Paz-Ares at ASCO Annual Meeting 2. Jotte RM, et al. Clin Oncol ; 36(18 Suppl): LBA9000.不论PD-L1表示情况怎样，全部患者均可获益PD-L1低表示和阴性亚组OS当前无统计学差异第15页KEYNOTE-189 vs. IMpower132：研究设计免疫治疗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC患者IMpower1322A

18、UC：曲线下面积；Q3W：每三周一次。 a使用PD-L1 免疫组化染色 22C3 pharmDx(试剂盒)评定肿瘤细胞里面PD-L1染色百分比；b假如患者被处于盲态独立中心影像学评价委员会判定为PD(疾病进展)并符合全部安全性标准，则允许交叉至帕博利珠单抗组。主要终点OS(总生存期)PFS(无进展生存期)次要终点缓解率连续缓解时间安全性探索性终点PD-L1表示对疗效影响患者汇报结果共同主要终点：研究者评价PFS和OS次要终点：研究者评价ORR和DOR、PRO和安全性指标探索性分析：临床和生物标志物b亚组分析APP, atezolizumab + 卡铂/顺铂 + 培美曲塞; PP, 卡铂/顺铂

19、+ 培美曲塞. a Atezolizumab: 1200 mg IV q3w; 卡铂: AUC 6 mg/mL/分钟 IV q3w; 顺铂: 75 mg/m2 IV q3w; 培美曲塞: 500 mg/m2 IV q3w. b 含有可评价生物标志物组织并非必须入组条件，60%患者含有可评价生物标志物组织. NCT02657434. 数据截止日期：5月22日维持治疗PP组a卡铂 或 顺铂+ 培美曲塞 4或6 个周期培美曲塞a生存随访未接收过化疗IV期非鳞NSCLC无EGFR或ALK基因突变分层因子：性别吸烟状态ECOG PS化疗状态N = 578R1:1 APP组aAtezolizumab+ 卡

20、铂 或 顺铂+ 培美曲塞4或6个周期Atezolizumaba + 培美曲塞a维持治疗直至PD(依据RECIST v1.1标准)或临床获益消失诱导治疗1. Gandhi L, et al. N Engl J Med. ;378(22):2078-2092. 2. F.Barlesi et al, ESMO 帕博利珠单抗 200mg + 培美曲塞 500mg/m2+卡铂 AUC 5或顺铂 75mg/m2Q3W，共4个周期抚慰剂(生理盐水) + 培美曲塞 500mg/m2+卡铂 AUC 5或顺铂 75mg/m2Q3W，共4个周期R(2:1)关键受试者标准未经治疗IV 期非鳞NSCLC不存在敏感性E

21、GFR或ALK突变ECOG PS 0或1可取得标本以评价PD-L1不伴有症状性脑转移不伴有需全身糖皮质激素治疗肺炎帕博利珠单抗 200mg Q3W 治疗至多31个周期 +培美曲塞 500mg/m2Q3W 抚慰剂(生理盐水)治疗至多31个周期 +培美曲塞 500mg/m2Q3W 分层因子PD-L1表示(TPSa1% vs 1%)铂类(顺铂 vs 卡铂)吸烟史(无 vs 曾经/现在)N=410N=206帕博利珠单抗 200mg Q3W 治疗至多35个周期KEYNOTE-1891第16页KEYNOTE-189 vs. IMpower132：主要终点OS1. Gandhi L, et al. N En

22、gl J Med. ;378(22):2078-2092. 2. F.Barlesi et al, ESMO 13.6 月(95% CI: 11.4, 15.5) 18.1月(95% CI: 13.0, NE) HR, 0.81 (95% CI: 0.64, 1.03)P = 0.0797APPPP12-mo OS, %59.655.4APP, atezolizumab + carboplatin/cisplatin + pemetrexed; PP, carboplatin/cisplatin + pemetrexed.IMpower1322中期分析：OS显著获益中期分析：OS未见获益中位随

23、访10.5个月中位随访14.8个月帕博利珠单抗联合化疗抚慰剂联合化疗12-mo OS, %69.249.4KEYNOTE-1891第17页内容介绍PD-(L)1单药临床数据的异同PD-(L)1联合化疗临床数据的异同PD-(L)1临床不良反应的异同第18页Zhang N, et al. Immunotherapy. ;11(5):429-441. 国外已上市PD-(L)1抑制剂之间不良反应虽不完全相同，总体类别无显著差异第19页125项试验8例患者荟萃分析： Nivolumab比pembrolizumab不良事件平均发生率更高 Nivolumab was associated with high

24、er mean incidences of all-grade adverse events compared with pembrolizumab (odds ratio OR, 1.28; 95%CI, 0.97-1.79) and grade 3 or higher adverse events (OR, 1.30; 95%CI, 0.89-2.00).-4月25号JAMA Oncol 第20页国产PD-1抑制剂之间不良反应存在少许差异ASCO Poster (Abstract 9528) 君实研究编号： HMO-特瑞普利单抗-IbCRP-01 CT13 (NCT03086174)信迪利

25、单抗说明书Huang J, et al. J Clin Oncol.; doi: 10.1200/JCO.35.15_suppl.e15572.已上市未上市特瑞普利单抗信迪利单抗卡瑞利珠单抗(SHR-1210)主要不良反应3级发生率为18.2%主要为蛋白尿、ALT/AST升高、高血压、高血糖、血胆固醇升高3级发生率为30.6%主要为肺部感染、贫血、脂肪酶升高、血小板计数降低、肺炎、中性粒细胞计数降低等血管瘤发生率高达79.3%第21页为何会出现PD-(L)1之间临床结果差异？第22页药品本身不一样1检测方法不一样2第23页药品亚型是否修饰NivolumabIgG4S228P修饰pembroli

26、zumabIgG4S228P修饰SintilimabIgG4修饰未报道JS-001IgG4修饰未报道S228P修饰使PD-1IgG4抗体更稳定Brahmer J R, Drake C G, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent antiprogrammed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlatesJ. Journal of clinical o

27、ncology, , 28(19): 3167.经过将高亲和力小鼠抗人PD-1抗体可变区序列移植到含有稳定S228P Fc突变人IgG4-同种型框架上产生帕博利珠单抗。帕博利珠单抗在228位用丝氨酸代替脯氨酸，这种突变已被证实能稳定链间二硫键形成，阻止Fab臂交换。克服了IgG4不稳定性引发免疫治疗临床疗效和毒性不可预测性。Pembrolizumab第24页PD-1IgG抗体人源化水平-与PD1亲和力单抗名称起源/制备方法类型及修饰抗抗体Nivolumab全人源化/Ultimab转基因小鼠IgG4，S228P修饰4%(有2例中和抗体)Pembrolizumab人源化IgG4，S228P修饰1%

28、Sintilimab全人源化/酵母展示技术IgG4，修饰未知未报道JS001人源化IgG4，修饰未知未报道 全人源化-牺牲亲和力 IgG 糖基化巨噬细胞、内皮细胞、树突状细胞表面上表示 甘露糖受体，可识别甘露糖和N-乙酰葡萄胺。第25页PD1各抗体复合晶体结构差异-与PD1亲和力An unexpected N-terminal loop in PD-1 dominates binding by nivolumabPembrolizmabNivolumab结合区域Fg loop N-loop 结合面积1774-212621487-1932.52结协力3.06pM29pM K药活性比O药强 临床使

29、用O药剂量大于K药。第26页药品亚型Fc段特征是否修饰亲和力(IC50)免疫原性纳武利尤单抗IgG4无ADCCCDCS228P修饰2.52nM/2.59nM1/24 出现 ADA,与免疫事件无关帕博利珠单抗IgG4无ADCCCDCS228P修饰0.600nM21天，低剂量组出现ADA信迪利单抗IgG4诱发ADCCCDC可能性与IgG4抗体相当修饰未知4.373/4.494 ug/ml(相当于6677/6862nM)几乎全部动物出现ADA特瑞普利单抗IgG4修饰未知3.0nM/3.1nM10%动物出现ADA国内已上市PD-1抑制剂生物学角度不一样：差异化分析汇总第27页药品本身不一样1检测方法不

30、一样2第28页PD-L1阳性临界值和检测方法不一样 肿瘤类型药品检测类型FDA同意PD-L1检测PD-L1评分标准PD-L1阳性临界值NSCLC帕博利珠单抗伴随Dako(22C3)TPS50%(1线)1%(2线)纳武利尤单抗补充Dako(28-8)TPS1%, 5%, 10%Atezolizumab补充Ventana(SP142)TC/IC50%TC或10%ICTPS=肿瘤百分比评分；TC=肿瘤细胞；IC=免疫细胞Savic Prince S, Bubendorf L. Virchows Arch. Sep 1. doi: 10.1007/s00428-018-2445-7. Epub ahe

31、ad of print.Hirsch FR et al. J Thorac Oncol. ;12:208-222.不一样临床研究采取不一样PD-L1 IHC评分系统和表示水平作为阳性临界值来对基于PD-L1筛选患者亚组进行分层；截至6月，仅帕博利珠单抗处方要求进行伴随PD-L1 IHC检测“BLUEPRINT PD-L1 IHC 检测方法比较项目”表明：SP142 PD-L1检测试剂盒敏感度低于22C3，28-8和SP263 PD-L1检测试剂盒第29页22C3 vs 28-8：28-8有可能遗漏一部分22C3检测为阳性患者经过检测420例日本NSCLC手术标本PD-L1表示，对比分析两种抗体

32、22C3和28-8检测结果一致性，依据1%，25%，50%三个cut-off值对22C3和28-8染色结果进行分层分析：PD-L11%，22C3组和28-8组无显著性差异PD-L125%，22C3组显著高于28-8组PD-L150%，一样是22C3组显著高于28-8组Saito T, et al. Lung Cancer. ;125:230-237. PD-L1 cut-offDako 22C3 pharmDxDako 28-8 pharmDxP值1%154例(36.7%)152例(36.2%)0.88625%96例(22.9%)57例(13.6%)0.000650%69例(16.4%)39例

33、(9.3%)0.003不一样抗体，采取相同cut-off值，检测结果可能不一样，从而可能影响临床试验结果第30页这么多PD-(L)1，未降临床怎样选择？第31页第一标准：按照国内适应证优先/yzygj/s7659/09/0ea15475f58a4f36b675cfa4716fa1e4.shtml新型抗肿瘤药品临床应用指导标准 ()第32页国内已上市PD-(L)1适应证一览表纳武利尤单抗中国说明书帕博利珠单抗中国说明书特瑞普利单抗说明书信迪利单抗说明书国内适应证纳武利尤单抗帕博利珠单抗特瑞普利单抗信迪利单抗黑色素瘤非小细胞肺癌(二线)(一线)经经典霍奇金淋巴瘤第33页第二标准：特殊情况下使用/y

34、zygj/s7659/09/0ea15475f58a4f36b675cfa4716fa1e4.shtml特殊情况下使用可参考国外适应证或者国内外级别高指南：新型抗肿瘤药品临床应用指导标准 ()第34页三大PD-(L)1国外适应证一览表纳武利尤单抗FDA说明书帕博利珠单抗FDA说明书Atezolizumab FDA说明书国外适应证纳武利尤单抗帕博利珠单抗Atezolizumab黑色素瘤非小细胞肺癌(二线)(一线和二线)(二线)经经典霍奇金淋巴瘤原发性纵隔大B细胞淋巴瘤头颈癌鳞状细胞癌尿路上皮癌MSI-H/dMMR转移性结肠癌或MSI-H/dMMR实体瘤肝细胞癌肾细胞癌胃癌宫颈癌默克细胞癌第35页NCCN指南推荐地位不一样NC