胃癌化疗在日本现状

1、胃癌化疗在日本现状一 朵 勿 忘 我JCOG9205 5FU / FP / UFT+MMC既往的III期临床研究 (JCOG 9205)RRMSTpPFSpFP34%7.3mNS3.9mP0.0015-FU11%7.1m1.9mUFTM9%6.0m2.4mJCOG 9205既往的III期研究 (JCOG 9205)胃癌：旧一代旧一代RRTTPMSTP-valueNCCTG (JAMA1985)5-FU1829wNSFA2729wFAM3829wJCOG92055-FU101.97mNSFP343.97mUFTM92.46mEORTC (JCO 2000)FAMTX126.7mNSFP207.2

2、mELF97.2m胃癌治疗的新药 S-1 CPT-11 紫杉醇 多西紫杉醇F-b-Ala神经毒性胃肠道毒性骨髓毒性5-FU抗肿瘤活性DPD替加氟CDHPOPRTOxo抑制抑制 在日本广泛用于进展期胃癌治疗的口服型氟脲嘧啶类药物. 由替加氟（Tegafur）,吉美嘧啶（ CDHP）和奥替拉西（ Oxo）三种成分按照分子摩尔比 1:0.4:1组成的口服剂型 在两个独立的II期研究中观察到高达 44-49 % 的缓解率和 良好的毒性耐受1,21: Y Sakata et al. Eur J Cancer 1998; 34: 1715-1720 2: W Koizumi et al. Oncology

3、 2000; 58: 191-7S-1: 背景Boku, J Clin Oncol 1999CPT+CDDP: 疗效结果 JCOG 9912 5-FU vs. CPT-11+CDDP vs. S-1 对于进展期胃癌，尚未确立标准的化疗方案.在我们既往的III期研究中(JCOG9205),5-FU+CDDP 的联合方案与5-FU单药比较未能显示出生存获益. (Ohtsu, J Clin Oncol 2003)S-1(口服的氟脲嘧啶类药物)单药 和 CPT-11+CDDP 的联合方案均在II期研究中显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的毒性. (Sakata, Eur J Cancer 1998; Koi

4、zumi, Oncology 2000; Boku, J Clin Oncol 1999 )JCOG 9912: 背景5-FUci800mg/m2, 持续静脉滴注, days 1-5 q4wksCPT-11+CDDPCPT-11 70mg/m2, div, days 1&15CDDP 80mg/m2, div, day 1 q4wksS-1S-1 40mg/m2, po, bid, days 1-28 q6wks主要终点目标 : 总生存期随机ASCO 2007,Boku (Abstract4513)优效性研究非劣效性研究次要终点目标 : TTF, 无住院生存期 (NHS) 毒性, 有效率 目前

5、的III研究(JCOG9912)患者背景 5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者数目234236234*中位年龄 (范围)63 (24-75)63 (32-75)64 (39-75)性别 男 / 女176/58180/56175/59PS 0 / 1 / 2152/79/3151/81/4151/80/3无法切除 / 复发189/45190/46188/46辅助化疗 否/是233/1235/1233/1* 1例患者不合格： 腺鳞癌. ASCO 2007,Boku (Abstract4513)有效率5-FUciCPT-11 +CDDPS-1CR+PR156849n175181175RR9%

6、38%28%CR 和 PR病例经过中心回顾确认ASCO 2007,Boku (Abstract4513)无进展生存期 单侧时序检验 (优效性)n中位HR95%C.I.P值 5-FU2342.9M-CPT-11+CDDP2364.8M0.690.57-0.830.001S-12344.2M0.750.62-0.90 0.0011224 050(%)100S-1CPT-11+CDDP5-FUASCO 2007,Boku (Abstract4513)治疗失败原因5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者数目234236234终期分析时仍继续治疗者106疾病进展 199143203毒性93614与毒

7、性相关的拒绝治疗9398与毒性无关的拒绝治疗980死亡111其他692ASCO 2007,Boku (Abstract4513)总生存期nMST1-yrHR95%C.I.P值显著性水平 5-FU23410.8M44.0%-CPT-11+CDDP23612.3M52.5%0.850.70-1.040.055 0.05S-123411.4M47.9%0.830.68-1.010.034 0.025 不次于 0.0010.025 单侧时序检验 (优效性) 采用Holms法调整多样性12240100%5036S-1CPT-11+CDDP5-FU总生存期的亚组分析年龄 65 (n=372) 65 (n=

8、332)PS 0 (n=454) 1,2 (n=250)无法切除 (n=567) 复发 (n=137)Intestinal (n=323)* 弥漫性 (n=379)转移部位 0, 1 (n=305) 2 (n=399)靶病灶 (+) (n=531) (-) (n=173)腹膜转移 (-) (n=472) (+) (n=232)全部随机病例 (n=704)- 与5-FUci 相比的风险比和95置信区间 风险比 * 类型不明者未纳入分析CPT-11+CDDPS-1ASCO 2007,Boku (Abstract4513)概 要 和 总 结S-1 对生存期的改善略优于5-FU持续静滴; 毒性轻微,

9、RR,TTF,NHS和PFS等结果可喜 几乎所有亚组的生存期都较5-FU持续静滴组延长CPT-11+CDDP 对生存期的改善与5-FU持续静滴比较并未显示出优势; 导致治疗失败的毒性较多, RR,TTF,NHS 和 PFS等结果可喜 在靶病灶（）的亚组中，生存期较5-Fu持续静滴组延长， 在靶病灶()和腹膜转移(+)的亚组中结果不佳S-1 可以作为不能切除或者复发性胃癌患者的标准化疗方案 ASCO 2007,Boku (Abstract4513) SPIRITS 试验 S-1 vs. S-1+CDDP S-1+CDDP I/II 研究1)S-1 40-60mg BID for 3wksDay

10、1Day 8Day 15Day 22Day 29Day 36CDDP 60mg/m2 on Day 8S-1 S-1剂量取决于患者体表面积 (BSA) BSA 1.25 : 40 mg BID 1.25 - 1.50 : 50 mg BID 1.50 - BSA : 60 mg BID方案患者数目(RD)RR(%)TTP(Day)MST(Day)S-1+CDDP2576.01623831: W Koizumi et al. Br J Cancer 2003; 89:2207-2212背景: S-1+CDDPSPIRITS 研究设计 S-1+CDDP S-1 40mg-60mg/m2, po,

11、bid, days 1-21 CDDP 60mg/m2, day 8 q5wksS-1S-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-28 q6wks随机day1day7day14day21 day28day35day42S-1day1day7day14day21 day28day35S-1CDDP day8首要终点目标 : 总生存期次要终点目标 : PFS TTF 有效率 安全性总有效率No. 疗效总有效率 CRPRSDPDNES-1 1061323434531 %S-1+CDDP871461324354 % 标准 : RECIST (院外评审回顾)Fishers 确切概

12、率检验 p值: 0.0018Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008无进展生存期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.06.0Logrank p值：0.0001HR：0.567 (95%CI：0.437-0.734)预期可能性 (%)月 Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008至治疗失败时间 S-1S-1+CDDPn150148TTF3.94.8Logrank p值：0.0089HR：0.699 (95%CI：0.536-0.912)预期可能性 (%)月 Koizumi W, et al: Lancet Oncol

13、ogy 2008总生存期S-1S-1+CDDPn150148MST11.013.01年生存率46.7%54.1%2年生存率l15.3%23.6%Logrank p值：0.0366HR：0.774 (95%CI：0.608-0.985)预期可能性 (%)月 Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008药物不良反应-1 S-1N = 150S-1+CDDPN = 148All Gr.N (%)Gr. 3/4N (%)All Gr.N (%)Gr. 3/4N (%)血液学 白细胞减少57 (38)3 (2)104 (70)17 (12) 中性粒细胞减少63 (42)1

14、6 (11)110 (74)59 (40) 贫血49 (33)6 (4)100 (68)38 (26) 血小板减少27 (18)0 (0)72 (49)8 (5)非血液学 总胆红素30 (20)2 (1)36 (24)1 (1) AST17 (11)3 (2)15 (10)0 (0) ALT14 (9)1 (1)18 (12)0 (0) ALP8 (5)1 (1)8 (5)1 (1) 肌酐3 (2)0 (0)32 (22)0 (0)Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008药物不良反应-2S-1N = 150 S-1+CDDPN = 148 All Gr.N

15、(%)Gr. 3/4N (%)All Gr.N (%)Gr. 3/4N (%)全身情况 疲乏49 (33)2 (1)84 (57)6 (4)胃肠道 厌食55 (37)9 (6)107 (72)45 (30) 恶心39 (26)2 (1)99 (67)17 (12) 呕吐21 (14)3 (2)54 (37)6 (4) 腹泻34 (23)5 (3)51 (35)6 (4) 口腔炎32 (21)0 (0)43 (29)1 (1)皮肤 色素沉着60 (40)0 (0)53 (36)0 (0) 皮疹28 (19)2 (1)32 (22)3 (2) 手足综合症18 (12)0 (0)14 (10)0 (

16、0)Koizumi W, et al: Lancet Oncology 2008SPIRITS 研究: 总结S-1+CDDP 的总生存期优于S-1单药 S-1的中位生存期11.0 个月， S-1+CDDP的中位生存期 13.0个月 S-1+CDDP 耐受良好，未观察到治疗相关性死亡 S-1+CDDP 方案可以作为进展期胃癌的一线标准治疗方案 红色区域 : FP vs. S-1+CDDP (FLAGS: 进行中) 黄色区域 : S-1 vs. S-1+CDDP (SPIRITS)在不久的将来，S-1+CDDP 治疗进展期胃癌的临床特性将更为明晰 未来的方向: S-1+CDDPGC 0301/ T

17、OP 002 - S-1 vs. S-1+ CPT-11 - 肿瘤组织表达 TS 和 DPD 可以作为对一项5-FU敏感的因素通过抑制肿瘤性DPD来增强5-FU的抗肿瘤活性 ( DPD抑制性氟脲嘧啶类药物的发展) DIF S-1联合DIF 和细胞毒药物（CPT11和紫杉类）化疗来克服 肿瘤对5-FU的耐药性 (与调节 TS表达有关)CPT-11 (紫杉类) + S-1 CDHP（吉美嘧啶）, S-1的成分之一,可以抑制 肿瘤性 DPD的活性、增强 5-FU的抗瘤效力 S-1 对不论低DPD活性还是高DPD活性的人类肿瘤均有效 不过, S-1对TS高表达的人类移植瘤的抗瘤活性仍很低如何通过与其它

18、药物联合来克服肿瘤细胞对5-FU的耐药性.CPT-11 (紫杉烷) S-15-FU 与 CPT-11联合使用(相互作用) : 协同毒性 体外研究: Guichard et al, Int. J. Cancer, 73,729-734, 1997. Biochem. Pharmacol. 55, 667-676, 1998. Pavillard et al, Biochem. Pharmacol. 56, 1315-1322, 1998. Mans et al, Eur. J. Cancer, 35, 1851-1861, 1999. 体内研究: Cao et al, Cancer Res. 6

19、0, 3717-3721, 2000. Satoh et al, J. Exp. Therapeu. Oncol. 2, 42-46, 2002.不过，尚无5-FU联合 CPT-11对TS高表达肿瘤有效的报道CPT-11 + S-1 S-1, 8.3 mg/kg (14 days); CPT-11, 40 mg/kg (Day 1 and 8)*: P 0.01 (IUT test)AZ-5214-1-ST0246810051015RTV (Mean+SD)Control S-1 S-1/CPT-11CPT-11*RTV (Mean+SD)14.5TGI(%)40.460.912*2041.2

20、TGI(%)38.359.9*S-1 和CPT-11 对TS高表达的4-1-ST和AZ-521裸鼠人胃癌移植瘤的抗瘤作用：Takiuchi, et al. Gastrointestinal Cancer Research, 2007肿瘤 4-1-ST AZ521酶 对照组 CPT-11 对照组 CPT-11 (75 mg/kg/wk x 2) (75 mg/kg/wk x 2) TS 2.1630.281 1.3750.184* 0.6220.095 0.0820.019*DPD 2.22 0.27 1.84 0.34 78.1012.59 53.8715.40*OPRT 8.1190.663

21、 7.5990.806 6.6490.772 4.7260.600*TP 1.0110.018 1.1680.157 0.1150.030 0.1030.025RNR 2.0300.975 3.0761.183 0.4830.282 0.6600.099TK 15.281.90 15.29 3.41 31.10 3.75 35.97 6.86N = 5*, *: P0.05 and P0.01 (Dunnetts test) CPT-11 对4-1-ST和 AZ521人胃癌移植瘤 5-FU代谢酶活性的抑制作用 Takiuchi, et al. Gastrointestinal Cancer R

22、esearch, 2007剂量 N TS 活性 * % of control(mg / kg) (pmol / mg SD) 对照组 3 0.994 0.188 100.0 20 3 0.526 0.118 52.7 40 3 0.292 0.088 29.3 60 3 0.214 0.054 21.4 对照组 5 0.622 0.095 100.0 75 5 0.082 0.019 13.2 第 1天和第8天给予CPT11. 第9天切除移植瘤. * FdUMP结合检验CPT-11 对AZ-521人胃癌移植瘤 TS活性的剂量依赖性作用Takiuchi, et al. Gastrointesti

23、nal Cancer Research, 2007S-1 80mg/m2/day 口服 连续21天，休息14天.CPT-11 每周期第1天和第15天静脉输注，起始剂量40mg/m2/day, 逐渐加量至 60,80,100 或 120mg/m2 直至出现剂量限制性毒性.大阪胃肠癌症化疗研究组- OGSG 0002 - CPT-11 80mg/m2 221581周期Day 1-2129 35 (day)S-1 80mg /m 2 CPT-11的剂量爬坡LevelCPT-1114026038041005120 CPT-11 + S-1 方案 的I/II研究大阪胃肠癌症化疗研究组- OGSG 000

24、2 -中位生存期 = 394天 1年生存率 = 54.2%100200300400500600700800900days1020304050607080901000生存率 (%)Step2nCRPRNCPDNERECIST(%)Overall2311082247.8 CPT-11 + S-1的 I/II期研究 S-1+CPT-11S-1 80mg/m2/day 口服3周，休息2周CPT-11 80mg/m2, day 1, 15S-1S-1 80mg/m2/day 口服4周，休息2周随机day1day7day14day21 day28day35day42S-1day1day7day15day2

25、1 day28day35S-1CPT-11研究设计CPT-11# 持续治疗直至疾病进展 进展期/复发 (接受过辅助化疗) / 复发 (未接受过辅助化疗)(2) PS0/PS1/PS2(3) 研究机构有效率 (RECIST) 患者数目 疗效有效率(%)(95%CI) 卡方检验 CRPRSDPDNES-1930253530326.9% (18.2-37.1)p=0.035IRIS940394012341.5%(31.4-52.1) 326 例病人中的187例 至治疗失败时间 (TTF) 总生存期 GC0301/TOP002: 结论 采用RECIST评价的患者中，S-1单药组有效率为26.9%,IR

26、I-S组为41.5%,两者具有统计学显著差异（p0.035）.两组的毒性均可耐受。尽管IRI-S组比S-1单药组中位生存期（MST）延长了2.3个月，但总生存期（OS）并未显示出具有统计学显著差异的优势.鉴于两组中有68例（22）患者因生存时间的延长出乎意料而接受了审查，其后的随访需要更为精准以确认总生存期。 OGSG-0402- S-1/CPT-11 vs. S-1/TXL-S-1 和TXL对KM12C及其5-FU 耐药性亚系 (KM12C/5-FU) 裸鼠人结直肠癌移植瘤 的抗瘤作用TS-1, 8.3 mg/kg (14 days); TXL, 20 mg/kg (Day 1,8)*, *

27、: P 0.05, P 0.01 (IUT test)KM12CKM12C/5-FUControl S-1 S-1/TXLTXLRTV (MeanSD)RTV (MeanSD)70.TGI(%)48.183.6*0510152040.2TGI(%)40.475.0*05101520S-1 早饭和晚饭后口服，连用14天，休息7天为一周期.紫杉醇 静脉输注 第1天和第8天. 紫杉醇 50mg/m2 S-1 80mg/m2 21 (day)1581周期Day 1-14 紫杉醇剂量爬坡LevelPTX150260370480- OGSG 0105 -大阪胃肠癌症化疗研究组- OGSG 0105 -nC

28、RPRNCPDNERR(%)总数29113122147.80204060801000246810121416182022%月中位生存期 = 13.9 个月 1年生存率 = 57.6%大阪胃肠癌症化疗研究组OGSG 0402 研究计划 S-1+CPT S-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21 CPT 80mg/m2, day 1&15 q5wks随机day1day7day14day21 S-1day1day7day14day21 day28day35S-1CPT day1&15首要终点目标 : 有效率次要终点目标 : PFS TTF OS 安全性 S-1+PTX

29、S-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-14 PTX 50mg/m2, day 1&8 q3wks序言- JCOG & N-SAS-GC -JCOG 9501 ; 总生存期分层 log-rank检验: P=0.57, HR=1.03 (0.77-1.37)00.250.50.7510123456789101112D2D2 + PAND 随机后年数3-year 5-year D2(263)76.4% 69.2% D2 + PAND(259) 76.4% 70.3%生存比例辅助化疗- N-SAS-GC & ACTS-GC -INT-0116 研究 保守手术 (D0/1)

30、术后化放疗 (CRT) (5FU+ LV)可以延长 OS 和 DFS .可治愈性胃癌不能只行D0/1术。 (NEJM 2001)MAGIC 研究围手术期化疗 (CTX) (ECF) 可以延长OS 和 DFS. (NEJM 2006)日本的试验 : D2术后的化疗 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能证实术后化疗的疗效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI 2005)NSAS-GC: 一项小型的P3试验显示术后CTX (高剂量 UFT)可以延长 OS. (ASCO 2005)日本的试验: 背景日本临床肿瘤学组的策略浆膜阴

31、性 JCOG 8801 * * 、JCOG 9206-1 * 浆膜阳性 JCOG 9206-2* J Clin Oncol 2003、 * *Lancet 1999 胃癌的辅助化疗JCOG 8801治疗计划MMC (1.4mg/m2)5-FU (166.7mg/m2) (前3周每周2次)口服 UFT(300mg/m2)(连续口服18个月:总剂量 165g/m2)观察手术 (n=252)JCOG 8801 (浆膜阴性)T Nakajima, et al: LANCET, 1999 *Lancet 1999 JCOG 8801: 结果100050 生存率(%)对照组 治疗组Number at ri

32、sk对照组 285 279 267 252 243 198 146 93治疗组 288 282 272 265 247 204 150 970 12 24 36 48 60 72 84 手术后时间(月) 5年生存率 (p=0.17)治疗组85.8%对照组82.9%*Lancet 1999 JCOG 8801: 结果5年生存率对照组-T194.9%治疗组-T192.0%5年生存率对照组-T2*76.9%治疗组-T2*83.0%* 包括少数显微镜下T3期病人 N-SAS-GC: 目的JCOG8801试验的亚组分析显示,含有UFT的辅助化疗 可以轻度改善根治性手术后t2期患者的生存，特别是t2 +

33、n1-2者. N-SAS-GC试验是为了评价根治性手术后、 t2 + n1-2的进展期胃癌患者从含有UFT的辅助化疗中得到的生存获益.IVIVIVIVIVIVIVIIIBIIIAT4IVH1、P1、CY1、M1IIIBIIIAIIT3IIIAIIIBT2IVIIIBIAT1N3N2N1N0淋巴结转移T 分期N-SAS-GC 全国术后辅助研究 - 胃癌随机单纯手术UFT (360mg/m216m)T2, N1-2, M0所需样本量 = 500首要终点目标： 总生存期 T.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005 N-SAS-GC 全国术后辅助研究 - 胃癌T

34、.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005 手术后年数UFT单纯手术H.R. = 0.41 0.220.77, p = 0.0040 (log-rank 检验)4年RFS: UFT, 84.5%; 单纯手术, 68.1%0123456100806040200 无复发生存期（ RFS ）生存比例N-SAS-GC 全国术后辅助研究 - 胃癌UFT单纯手术手术后年数H.R. = 0.46 0.230.89, p = 0.0176 (log-rank 检验)4年 OS: UFT, 86.3%; 单纯, 73.6%0123456100806040200T.Kinos

35、hita et al：proc ASCO (#4021), 2005 总生存期生存比例 N-SAS-GC: 结论我们认为与其他使用UFT 的试验相比较，本试验的良好结果归结于以下原因. UFT的每日给药剂量高于其它既往试验. 300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m2)将研究对象锁定在既往试验(JCOG8801 试验)显示的生存获益人群上.ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 -II期和III期病人S-1: 热烈祝贺!N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007. 随机单纯手术S-1II, IIIA, IIIB期需要样本量 =

36、1000首要终点目标; 总生存期次要终点目标; 无复发生存期 S-1 安全性ACTS-GC S-1 用于胃癌的辅助化疗研究深達度：T分類節転移N0N1N2N3T1IAIBIIIVT2IBIIIIIAIVT3IIIIIAIIIBIVT4IIIAIIIBIVIVH1、P1、CY1、M1IVIVIVIV012345050100总生存 期(%)(年)HR = 0.68 0.52-0.87p = 0.0024 (分层 log-rank 检验)中位随访时间 : 3 年3年 OS- S-180.5% - 单纯手术组70.1%ACTS-GC S-1用于胃癌的辅助化疗研究总生存期-全部随机-ACTS-GCS-1 用于胃癌的辅