##产品验证再方案

1、 文件编码：PV00301# 产品生产工艺再验证方案#2004 年 9 月 14 日 #产品生产工艺再验证方案再验证方案目录一、再验证方案的审批-02二、再验证的目的和目标-02三、验证的目的和目标-03四、验证的组织和实施-03五、厂房、设备设施验证实施情况-05六、关键检验仪器校正一览表-05七、原辅料供应商情况-06八、产品处方生产工艺简介-06九、验证实施初步计划-08十、验证实施步骤-091干燥-092过筛-093配料-104混合-105批混-116分装-127外包装-128产品微生物限度-12十二、验证评价和意见-13#1 #产品生产工艺再验证方案一、再验证方案审批1.再验证方案的

2、名称和文件编码#产品生产工艺再验证方案PV003012.再验证方案起草部 门技术部职 务工艺技术员3.再验证方案审核质量管理部4.再验证方案的批准姓 名意 见#2 #产品生产工艺再验证方案二、概述#是 200!年!月!日国家药品监督管理局批准化学药品四类新药（新药证书号为），批准文号为国药准字#。自 200!年!月首次批生产到现在共计生产 9 批，200!年生产三批产品，进行了首次产品生产工艺验证，#（#）产品生产工艺验证方案文件编码为PV-003-00 ， #（#）产品生产工艺验证报告文件编码为 PV-003-00-01。在生产 9 批产品中，没有出现生产偏差，产品质量全部符合产品质量标准。

3、三、再验证目的和目标1再验证目的产品工艺验证是在厂房、设施、设备以及各种清洁方法再验证工作已经完成，原辅料厂商已经确认的基础上，按#（#）生产工艺规程、有关的标准操作规程及验证文件要求，#（#）连续进行三批，对验证数据进行归纳、分析、总结，从而确认设计的生产工艺是否发生偏移，是否能够保证产品符合药品质量标准要求。通过产品工艺再验证确认生产工艺的技术参数，为进一步修改工艺规程和批生产记录提供充分依据。2本次验证的目标2.1 确认#（#）验证过的生产工艺是否发生偏移，是否能够保证产品符合药品质量标准要求。2.2 确认#（#）目前设计的生产工艺过程和质量控制标准、方法是否符合实际生产的要求。2.3

4、确认#（#）各项规程、文件记录在实施过程中的实用性。2.4 确认设计的原辅料经过干燥和过筛处理后，具有良好的流动性，能够保证药品分装过程中装量符合药品质量标准要求。2.5 确认生产#的辅料干燥操作过程符合 GMP 要求，保证辅料质量，符合生产要求。2.6 确认生产#的原辅料过筛过程符合 GMP 要求，保证原辅料粒度符合要求。2.7 确认生产#的原辅料领料，称量、配料及过筛过程符合 GMP 要求，保证所配原辅料的品种、质量及数量符合生产要求。2.8 确认#的混合过程符合 GMP 要求，经混合的中间产品达到均质要求，保证主药含量均一，质量合格。2.9 确认#的混合过程符合 GMP 要求，原辅料经批

5、混后能混合均匀，达到均质（含量、均匀度、水分）要求。#3 #产品生产工艺再验证方案2.10 验证目的：确认#分装使用的复合膜的领料过程及分装过程符合 GMP 要求，保证领料过程不影响复合膜质量，分装产品热封严密，外观合格，装量在规定限度内。2.11 确认产品包装的规格正确无误，成品率达到规定要求，产品质量符合预定的成品质量标准的要求。四、验证的组织和实施1验证小组的建立（1）组长：&（2）副组长：&（3）组员：2各部门的职责21 质量管理部（1）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。（2）现场监督保证整个验证过程按照验证计划进行。（3）负责再验证方案的审核，及验证过程

6、中对验证文件修订的审核工作。（4）再验证方案及实施计划的归档工作。（5）按照再验证方案要求对验证过程中的样品抽样检测。（6）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。22 生产部（1）负责对再验证方案的起草，审核工作。（2）组织生产车间按照验证计划进行实施。（3）再验证方案起草人员现场对验证过程进行指导。（4）对验证实施过程中资料和数据进行汇总。23 生产车间（1）负责对再验证方案的审核工作。（2）在生产部组织下，组织本车间按照验证计划进行实施。24 物资供应部（1）按照验证物资采购计划进行物资采购。25 工程部（1）保证生产设备的正常运行和验证过程中动力设

7、备的正常运行。#4 #产品生产工艺再验证方案五、厂房、设备设施验证实施情况文件编号 最近验证日期 验证周期固体制剂车间生产厂房建筑部分固体制剂车间空调净化系统再验证纯化水系统再验证1 次/年1 次/年1 次/年1 次/年1 次/年1 次/年1 次/年1 次/年1 次/年1 次/年1 次/年1011压缩空气过滤器臭氧消毒验证六、关键检验仪器校正一览表最近验证日期JH-051JH-044JH-004JH-011JH-010JH-009JH-054JH-028JH-005JH-029JH-030JH-012101112分析天平#5 #产品生产工艺再验证方案七、原辅料供应商情况Gb03004Gb030

8、0611 说明书八、产品处方生产工艺简介1产品处方#-制成1000 袋#2处方说明（1）#（2）为矫味剂。（3）助流剂。（4）填充剂。#6 #产品生产工艺再验证方案3生产工艺简介3.1 生产工艺流程（见附件 1）3.2 生产工艺过程介绍3.2.1 辅料干燥将#，分别用热风循环烘箱干燥。烘盘中物料厚度约 2cm。干燥温度 805，干燥时间 6 小时。干燥过程中每隔 2 小时要进行翻料。干燥后物料放入不锈钢桶中加盖盛装，称重，挂标记单，标明物料名称、规格、批号、状态、数量等，入车间物料暂存室。干燥后的物料，干燥失重不得过 1.8%。3.2.2 物料过筛将对#分别过 40 目筛。3.2.3 配料对#

9、分别过 80 目筛；#，操作工按生产核料单规定分别称取经预处理的原辅料。每称量完一种，装入洁净干燥的不锈钢桶中加盖盛装，挂上配料标签。3.2.4 混合将 称量 好 的 # 用等量递增 法，加入 # ， 即 将#与等量的#装入表面光滑的容器中，连续不断顺时针搅动 5 分钟，再加入等量的#，按上述方法混合，直至#全部加入，混合后物料过 80 目筛，再加入#混合 5 分钟，过 80 目筛。再次在表面光滑的容器中，将混合粉用等量递增法与对#混合，连续不断顺时针搅拌 5 分钟后，将其混合粉采用等量递增法与剩余对#混合，即将混合粉与等量的#投入到 HLS220B 型湿法混合颗粒机中，调整时间继电器，设定干

10、混时间为 5 分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨转速设为速，切碎刀转速均设为速，进行混合。混合完毕，停机。再加入等量的#按上述方法混合，直至#全部加入。3.2.5 批混将辅料与混合好的原料全部投入三维运动混合机中，混合 10 分钟。将混好的药粉放入不锈钢桶中加盖盛装，入中间站。3.2.6 分装设定运行参数，调整设备至工作状态，安装复合膜及批号装置，检查批号数字排列正确。将药粉装入下料斗中开机运行，根据标示装量调整装量。调整好后进行连续分装。3.2.7 外包装按照袋/小盒1 小盒/中包装中包装/箱，袋/件或袋/小盒小盒/中包装中#7 #产品生产工艺再验证方案包装/箱，20 袋/件进行包装。九、

11、验证实施初步计划工作内容检验及生产物资的采购检验准备工作123456验证前准备工作确认根据生产计划确定验证实施时间质量管理部生产部十、验证涉及文件（1）#（#）中间产品质量标准（QSZ009）（2）#（#）质量标准（QSC009）（3）物料发放管理规定（MR008）（4）车间剩余物料退库管理规定（MR009）（5）生产车间物料暂存室/区管理规定（PO028）（6）固体制剂车间配料岗位标准操作规程（PO002）（7）生产区中间站管理程序（PO027）（8）固体制剂车间批混岗位标准操作规程（PO004）（9）固体制剂车间外包装岗位标准操作规程（PO-010）（10）旋振筛清洗操作规程（PO-014

12、）（11）热风循环烘箱清洗操作规程（PO-015）（12）湿法混合颗粒机清洗操作规程（PO-016）（13）三维运动混合机清洗操作规程（PO-020）（14）全自动颗粒包装机清洗操作规程（PO-026）（15）清场管理规程（PR012）（16）10 万级洁净区卫生管理制度（PR005）（17）生产用具、设备部件、容器清洁标准操作规程（PR011）（18）湿法混合颗粒机标准操作规程（EP-004）（19）TG-Z-III 热风循环烘箱标准操作规程（EP003）、（20）三维运动混合机标准操作规程（EP009）（21）固体制剂包装作业的中间控制（IC011）（22）批号打印机标准操作规程（EP-0

13、20）#8 #产品生产工艺再验证方案十一、验证实施步骤1干燥11 验证目的：确认生产#的原辅料预处理操作过程符合 GMP 要求，保证原辅料质量，符合生产要求。12 验证过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求；操作间为相对负压。（2）确认热风循环烘箱完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）确认各种原辅料清包后已经入车间原辅料暂存室存放，并核对物料名称、编号、批号、数量等。（4）将#，分别用热风循环烘箱干燥。烘盘中物料厚度约2cm。干燥温度 805，干燥时间 8 小时，每干燥 1 小时取一次样品，在不同托盘中取三个样品，进行原辅料水分测定。干燥过程中每隔 2 小时要进行翻料。干燥后物

14、料放入不锈钢桶中加盖盛装，称重，挂标记单，标明物料名称、规格、批号、状态、数量等，入车间物料暂存室。13 检测方法：按照快速水分测定仪标准操作规程进行测定。14 验证设施：快速水分测定仪15 评价标准：干燥后的物料，物料水分不得超过 1.8%16 验证记录：附件 2.物料干燥生产过程记录2过筛21 验证目的：确认生产#的原辅料预处理过程符合 GMP 要求，保证原辅料粒度符合要求。22 验证过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求；操作间为相对负压。（2）确认漩振筛完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）确认各种原辅料清包后已经入车间原辅料暂存室存放，并核对物料名称、编号、批号、数量

15、等。（ 4 ） 将 对 # 分 别 过 80 目 筛 ；#分别过 40 目筛。将过筛后物料分别装入不锈钢桶中加盖盛装，挂上标记单，送入车间物料暂存室。2 3 检 测 方 法 ： 取 经 过 干 燥 和 过 筛 完 毕 的 原 辅 料 个 2000g ， 对# 分 别 过80目 筛 ；#分别过 40 目筛，每种原辅料不得有不能通过筛子的颗粒。24 设备设施：标准筛（40 目和 80 目）#9 #产品生产工艺再验证方案25 评价标准：每种原辅料不得有不能通过筛子的颗粒。26 验证记录：附件 3、过筛检查记录3配料31 验证目的：确认生产#的原辅料领料，称量、配料及过筛过程符合 GMP 要求，保证所

16、配原辅料的品种、质量及数量正确无误。32 验证过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。（2）确认称量用衡器完好、清洁，有校验合格证，并在有效期内，操作间有“清场合格证”。（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（4）操作工按生产领、核料单及配料批记录规定的各料量准确称量各种原辅料，每称量完一种，放入洁净干燥的不锈钢桶中加盖盛装，挂上配料标签，标明成品名称、规格、批号、物料名称、批号、编号、数量、料号、操作者、日期等，入中间站存放。33 检测方法：称量、目检34 设备设施：电子平台称、电子天平35 评价标准：各种物料称量数量和标签

17、填写正确无误36 验证记录：附件 4、配料检查表4混合41 验证目的：确认#的混合过程符合 GMP 要求，经混合的中间产品达到均质要求，保证主药含量均一，质量合格。42 验证过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。（2）确认设备完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）从中间站领入原料，按配料标签核对成品名称、规格、物料名称、成品批号、物料批号、物料物料编号、料号、容器号、数量、日期等。（4）将称量好的#用等量递增法，加入#，即将#与等量的#装入表面光滑的容器中，连续不断顺时针搅动 5 分钟，再加入等量的#，按上述方法混合，直至#全部加入，混合后物料过 80 目筛

18、，再加入#混合 5 分钟，过 80 目筛。再次在表面光滑的容器中，将混合粉用等量递增法与对#混合，连续不断顺时针搅拌 5 分钟后，将其混合粉采用等量递增法与剩余对 #混合，即将混合粉与等量的对#投入到 HLS220B 型湿法混合颗粒机中，调整时间继电器，设定干混时间为5 分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨转速设为速，切碎刀转速均设为速，进行混合。混合完毕，停机。再加入等量的对 #按上述方法混合，直至对#10 #产品生产工艺再验证方案#全部加入。在干混合期间每一分钟取样测定含量一次，同时取不同点取5个样进行检测。43 检测方法：按照中华人民共和国药典中各成分含量测定方法进行检查44 设备设施：

19、高效液相色谱仪45 评价标准：含量相对标准偏差小于 10%。46 记录表格：附件 5、混合含量均匀性检测记录5批混51 验证目的：确认#的混合过程符合 GMP 要求，原辅料经批混后能混合均匀，达到均质（含量、均匀度、水分）要求。52 验证过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。（2）确认设备完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（4）将辅料与混合好的原料全部投入三维运动混合机中，混合 15 分钟。将混好的药粉放入不锈钢桶中加盖盛装，入中间站，称重，挂标记单，标明品名、批号、规格、加工状态、数

20、量、操作者、日期等，待验，有状态标志。分别在混合 5 分钟、10 分钟、15分钟检测有效成分均匀度，每次在不同位置取 10 个样品，批混完成时同时取 3 个样品用于测试干燥失重。53 检测方法：按照中华人民共和国药典2000 版“含量均匀度检查法进行”进行含量均匀度检查；按照#中间产品质量标准进行含量测定；按照按照快速水分测定仪标准操作规程进行水分测定54 设备设施：快速水分测定仪、高效液相色谱仪55 评价标准：（1）含量均匀度符合要求（2）含量符合要求（3）水分小于 1.8%56 验证表格：附件 6、含量测试记录附件 7、水分测试记录6分装61 验证目的：确认#分装使用的复合膜的领料过程及分

21、装过程符合 GMP 要求，保证领料过程不影响复合膜质量，分装产品热封严密，外观合格，装量在规定限度内。62 验证过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求。#11 #产品生产工艺再验证方案（2）确认有上批产品清场核查表副本，设备完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（4）从中间站领取批混后的中间产品，核对品名、批号、规格、加工状态、数量等无误，并确认中间产品经检验合格。按生产工艺规程规定的工艺条件进行分装。包装合格品，放在周转箱中，称重，逐个挂上标记单，标明品名、批号、规格、加工状态、数量、操作者、日期等，转入外

22、包装工序。63 检测方法：密封性检查和装量见固体制剂包装作业中间控制64 设备设施：电子天平、密封性检查装置65 评价标准：现场每 10 分钟抽检分装后半成品 10 袋检测装量应全部合格。现场每小时抽检分装后半成品 5 袋检测密封性应全部合格。66 验证记录：附件 8、分装密封性检查记录附件 9、分装装量检查记录7外包装71 验证目的：确认产品包装的规格正确无误，成品率达到规定要求，产品质量符合预定的成品质量标准的要求。72 验证过程（1）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（2）按照袋/小盒10 小盒/中包装中包装/箱，20 袋/件或 1 袋/小盒小盒/中包

23、装0 中包装/箱,00 袋/件进行包装。73 检测方法：目检、按照中华人民共和国药典2000 版检查74 评价标准：每半小时检测一次包装情况，每次检查 3 中盒产品应正确无误75 验证表格：附件 10、包装检查记录8产品微生物限度81 验证目的：确认产品生产过程中能够有效控制物料、中间体及产品的微生物水平，能够保证微生物限度符合产品质量标准要求。82 验证过程（1）对各种原辅料进行取样检查微生物限度。（2）检查包装材料微生物限度。（3）检查干燥后物料微生物限度。（4）检查过筛后物料微生物限度。（5）检查配料后物料微生物限度。（7）检查混合后物料微生物限度。（8）检查批混后物料微生物限度。（9）

24、检查分装后产品微生物限度。83 检测方法：按照中华人民共和国药典2000 版检查84 评价标准：生产过程没有对物料产生污染，该生产工艺能够保证微生物限度符合#12 #产品生产工艺再验证方案产品质量标准要求。85 验证表格：附件 11、微生物检查记录十二、验证评价和意见评价和意见：质量管理部#13 #产品生产工艺再验证方案附件1.#（#）生产工艺流程图原辅料脱外包装人员一更二更缓冲原辅料储存干燥、过筛缓冲称量、配料混 合批 混分 装一般生产区10 万级生产区外包装缓冲成品#14 #产品生产工艺再验证方案附件 2.物料干燥生产过程记录产品名称物料名称#生产过程操作记录确认干燥物料名称：干燥前物料重

25、量： 正确无误干燥后物料重量：x（g/g）RSD%复核人签字#15 #产品生产工艺再验证方案附件 3.过筛检查记录产品名称物料名称#生产过程操作记录确认筛网目数：过筛前物料重量：复核人签字样品2 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格复核人签字#16 #产品生产工艺再验证方案附件 4.配料检查记录产品名称#生产过程操作记录确认筛网目数：过筛前物料重量：评价人签字：#17 #产品生产工艺

26、再验证方案附件 5.混合含量均匀性检查记录产品名称#生产过程操作记录加#：加#：加#：干混时间设定： 5分钟加#：加#：加#：Kg 混合时间： 时 分 时复核人签字复核人签字#18 #产品生产工艺再验证方案附件 6.批混含量检查记录#批混时间：时时时时时时分分分名称样1 样2 样3 样4 样5 样6 样7 样8 样9 样 10样1 样2 样3 样4 样5 样6 样7 样8 样9 样 10样1 样2 样3 样4 样5 样6 样7 样8 样9 样 10复核人签字名称名称#19 #产品生产工艺再验证方案附件 7.批混水分测定检查记录产品名称样品 1#评价人签字：产品名称样品 1评价人签字：#20 #

27、产品生产工艺再验证方案附件 8.分装密封性检查记录产品名称机号：横封温度： 包装速度： 合格 不合格横封温度： 包装速度： 合格 不合格横封温度： 包装速度： 合格 不合格横封温度： 包装速度： 合格 不合格横封温度： 包装速度： 合格 不合格横封温度： 包装速度： 合格 不合格横封温度： 包装速度： 合格 不合格横封温度： 包装速度： 合格 不合格复核人签字合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格复核人签字#21 #产品生产工艺再验证方案附件 9.分装装量检查记录时间 样 1 样 2 样