甲状腺激素及抗甲状腺药

1、第三十三章甲状腺激素及抗甲状腺药内分泌系统药物1呆小症( 克汀病）粘液性水肿甲状腺功能亢进症单纯性甲状腺肿前瞻思考？2前瞻思考？1、粗脖子病（单纯性甲状腺肿） 先天性甲状腺激素缺陷 缺碘区（远离海洋地区）2、甲亢（甲状腺激素分泌障碍）“甲亢” - “粗脖子病”？甲低（甲状腺激素分泌障碍） 34讲授内容：甲状腺激素抗甲状腺激素药【内容提要】4【学习要求】了解 甲状腺激素的生物合成及其分泌与调节。掌握 甲状腺激素和抗甲状腺药物的作用原理、临床应用、不良反应与用药注意事项。5甲状腺（激素）人的甲状腺重2030g，是人体内最大的内分泌腺。它位于气管上端两侧，甲状软骨的的下方，分为左右两叶，中间由较窄的

2、峡部相联，呈“H”形。前瞻知识 67国家卫生部就确定每年5月5日为“全国防治碘缺乏病日”（2002年后改为5月15日）。1994年5月5日为第1届全国防治碘缺乏病日。2000年 坚持食用碘盐，持续消除碘缺乏病2001年 加强碘盐监督管理，持续消除碘缺乏病2002年 补碘、健康成长2003年 食用碘盐，保护儿童智力发育2004年 科学补碘，预防出生缺陷与智力残疾2005年 控制碘缺乏，保护母婴健康 .2013年 “科学补碘，保护智力，成就梦想” 8【中医】 病因主要是情志内伤和饮食及水土失宜、先天因素有密切关系。 由于长期愤郁恼怒或忧思郁虑 ，使气机郁滞，肝气失于调达，津液不能归正化而凝聚成痰。

3、气滞痰凝，凝结颈前，则形成瘿病。凝之日久，使血液的运行亦受助碍而产生血型淤滞，则可致硬肿较硬结节或瘿瘤。 9第一节 甲状腺激素 包括：甲状腺素（又名四碘甲状腺原氨酸，T4）每日分泌75g 碘甲腺氨酸（三碘甲状腺原氨酸，T3）每日分泌25g 甲状腺激素：是维持机体正常代谢，促进生长发育所必 需的重要激素，分泌过多或过少均可引起 疾病。最适摄碘量：成人 100200g/d 儿童 50g/d 婴儿 2040g/d10环环3355【构效关系】111、甲状腺素的合成、贮存、分泌【合成、贮存、分泌和调节】甲状腺摄取碘活性碘碘泵（聚碘）过氧化物酶（氧化）TG酪氨酸残基（碘化）MITDIT过氧化物酶（耦联）T

4、3-TGT4-TG蛋白水解酶TGT3 、T4发挥药理作用TG 甲状腺蛋白MIT 一碘络氨酸DIT 二碘络氨酸12下丘脑垂体2、甲状腺素分泌的调节甲状腺T3 T4（一）（一）TRHTSHTSH的作用?(1)促进甲状腺细胞增生；(2)促进T3及T4合成的各步骤；(3)增加T3及T4的释放；TRH 促甲状腺激素 释放激素TSH 促甲状腺激素（一） 长负反馈短负反馈13血液中碘化物碘泵甲状腺细胞 过氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MITDIT 过氧化物酶DITT3T4滤泡腔胶质 蛋白水解酶血液T3T4腺垂体下丘脑TRHTSH【甲状腺激素合成、分泌调节】14【体内过程】T3T4生物利用度90%-95%5

5、0%-75%血浆蛋白亲和力低高血浆游离型0.2%-0.5%0.03%显效时间t1/2作用快而强12弱而短6715【作用机制】通过甲状腺激素受体介导分布：细胞膜、线粒体、细胞核受体与T3的亲和力大T4 10倍（称T3受体）与受体结合后：调节基因转录，影响蛋白质合成而发挥效应“非基因作用”影响转录后的过程16【甲状腺激素的生理、药理作用】1.维持正常的生长发育 适量甲状腺激素能促进蛋白质合成，促进骨骼、中枢神经系统发育。17甲状腺激素缺乏时：呆小症。（原因：脑发育期间，甲状腺功能不足，使神经细胞轴突、树突形成发生障碍，神经髓鞘形成延缓。）胎肺发育不全。 T3、T4加速胎肺的发育。成人出现粘液性水肿

6、。？18粘液性水肿19 促进糖的代谢(增加耗氧量，提高基础代谢。) 甲状腺功能亢进时，产热增多，患者怕热、多汗等症状。 甲状腺功能低下时，产热减少，患者怕冷。 促进脂肪、蛋白质、碳水化合物、水、电解质等代谢。 甲状腺功能减退者：水钠潴留，细胞间液增多，大量粘蛋白沉积于皮下组织，而引起皮下黏液性水肿。2.促进代谢和产热203.提高交感-肾上腺系统的兴奋性 提高机体组织对儿茶酚胺（CA）的敏感性。因此甲亢病人往往表现为情绪激动、神经过敏、急噪、失眠、心率加快、心输出量增加、血压上升等症状。21主要用于甲状腺功能减退症作替代治疗。1.呆小病尽早诊治，发育仍可正常；若治疗过晚，即使躯体能发育正常，智力

7、仍然低下。应以预防为主,孕妇需服用足量碘制剂。【甲状腺激素的临床应用】222.粘液性水肿剂量、用法依据病情轻重和病程长短而定。小剂量开始，逐渐增加至足量，23w后，如基础代谢率恢复正常，可逐渐减为维持量。粘液性水肿昏迷者，应静脉注射大剂量T3，病人清醒后改用口服。233.单纯性甲状腺肿 病因：甲状腺激素释放减少，刺激TSH释放，甲状腺代偿性增生。 缺碘所致者应补碘； 原因不明者，适量甲状腺激素； 肿大明显，有压迫症状者，须进行手术。244.T3抑制实验正常人垂体 服外源性T3后，通过负反馈抑制TSH合成，T3合成减少，使甲状腺摄碘率明显降低。摄碘率时间服T3前服T3后25甲状腺患者 由于存在病

8、理性甲状腺刺激物(LATS、HTS、TSI等)，刺激甲状腺引起摄碘率略增高。病人口服T3，60g100g共6d，重复作131I摄碘试验。单纯性甲状腺肿患者，其摄碘率应超过服T3前的50%以上，甲亢患者，其摄碘率低于50%。 4.T3抑制实验 对摄碘率高的患者作鉴别诊断用。26【不良反应】 过量-甲亢症状表现为心悸、手震颤、多汗、失眠、消瘦等，严重的甚至出现心绞痛、心力衰竭、肌震颤或痉挛等。 处理-停药，用受体阻断药对抗。27第二节 抗甲状腺药甲亢是怎么回事？甲状腺功能增强， T3、T4 分泌过多：高代谢症群。用药目的：控制甲亢症状； 使血中甲状腺激素恢复正常。28表现：甲状腺肿大；眼球突出；神

9、经兴奋性：易怒、易激动、多动多言；代谢增强：怕热多汗、食欲亢进、体重减轻；心血管系统：心悸、心房颤动、血压升高。甲状腺机能亢进 29甲状腺机能亢进 30甲亢的治疗： 抗甲状腺药物及辅助药物治疗 放射性同位素治疗 手术治疗31抗甲状腺药：目前常用的有： 硫脲类 碘及碘化物 放射性碘 -受体阻断药32甲巯咪唑(他巴唑)：作用慢而持久；一、硫脲类硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶(MTU)：不良反应较多，少用；丙硫氧嘧啶（PTU)：作用快而强；咪唑类：卡比马唑(甲亢平)：在体内转为他巴唑，作用更慢。33【体内过程】吸收 口服吸收迅速，生物利用度为80%，体内分布广。注意 能通过胎盘，妊娠妇女慎用；乳汁浓度也高，

10、 哺乳期妇女慎用。34【药理作用】1.抑制甲状腺激素的合成（通过抑制过氧化物酶，使活化、碘化、藕联过程受阻。）注意：对已经合成的甲状腺激素无效，须待体内合成的激素被 消耗到一定程度后才生效。用药后期，由于甲状腺激素减少，反馈性使TSH分泌增 加，而致腺体增大充血，严重者出现压迫症状。35血液中碘化物碘泵甲状腺细胞活性碘TG上的酪氨酸残基MITDITDITT3T4滤泡腔胶质血液T3T4硫脲类T4外周组织脱碘酶过氧化物酶活化过氧化物酶偶联蛋白水解酶碘化对已合成T4及T3无效，且待其耗竭后才生效。36 2.抑制外周组织T4转化为T3 通过抑制脱碘酶，迅速控制血清中生物活性较高的T3水平。故可作为甲状

11、腺危象和重症甲亢的首选药物。37血液中碘化物碘泵甲状腺细胞活性碘TG上的酪氨酸残基MITDITDITT3T4滤泡腔胶质血液T3T4硫脲类（-）T4外周组织脱碘酶 迅速降低血清T3水平，缓解甲状腺危象。过氧化物酶活化过氧化物酶偶联蛋白水解酶碘化38 3.免疫抑制作用原因： 轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血中TSI(甲状腺刺激性免疫球蛋白)含量下降。 对自身免疫机制而发病的甲亢患者，有一定的病因治疗作用。39作用特点小结： 不影响碘的摄取和已合成的甲状腺激素的作用。 只影响甲状腺激素的合成，不影响其释放。 一般用后2-3W症状改善，1-3个月基础代谢率恢复正常。 久用后致腺体增大、充血。需待已合成T

12、4及T3耗竭后才生效。？因TSH反馈性。40【临床用途】1.甲亢的内科治疗：适应证：1）病情轻 2）不宜手术或131I治疗者（年幼患者） 3）术后复发但不宜131I治疗者41剂量与疗程 丙硫氧嘧啶（PTU） 初治期 300450mg/d bidtid p.o 至症状缓解或T3、T4恢复正常。减量期 每24周减一次，50100mg/次至 症状完全缓解，体征明显好转。维持期 50100mg/d总疗程 1.52年42目的：使病人的甲状腺功能恢复或接近正常。 减少并发症及甲状腺危象。注意：须在手术前2周加服大剂量的碘剂。 原因：硫脲类药能反馈性增加TSH的分泌，刺激甲状腺组织代偿性增生、充血，给手术带

13、来困难。碘剂使甲状腺腺体缩小，质地变硬，便于手术的进行，减少出血。2.甲亢术前准备：？433.甲状腺危象的治疗：甲状腺危象：甲状腺激素突然大量释放入血而导致病情恶化。治疗方案：？ 首先消除诱因，然后给大剂量碘剂以抑制甲状腺激素释放，并立即应用硫脲类（丙硫氧嘧啶）阻止甲状腺激素合成。44 前面学习过“危象”？ 胆碱能危象 高血压危象 肾上腺危象 甲状腺危象 ? 451、过敏反应 皮疹、发热、荨麻疹等轻度过敏反应，停药后可自行消退，严重者常需用糖皮质激素处理。2、消化道反应 出现厌食、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应，偶可发现黄疸和肝炎。【不良反应】发生率低。463、粒细胞缺乏症 是最严重的不良反应，

14、有潜在致死性。 一般发生在治疗后的23个月内，发生率约0.3%0.6%。应定期检查血象，发现咽痛、发热立即停药。4、甲状腺肿及甲状腺功能减退 长期用药后，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大、充血，甲状腺功能减退。47二、碘和碘化物注：不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。1.小剂量的碘： 小剂量碘是合成甲状腺激素的原料，可促进甲状腺激素的合成。【药理作用】 复方碘溶液（卢戈液）：碘5碘化钾10 海带治“瘿瘤”48492.大剂量碘有抗甲状腺作用：（6mg/d）抑制T3、T4释放-使TG对蛋白水解酶不敏感（主要）。减少T3、T4的合成-抑制过氧化酶，抑制碘化和耦联过程。拮抗

15、TSH促激素释放的作用。50血液中碘化物碘泵甲状腺细胞活性碘TG上的酪氨酸残基MITDITDITT3T4滤泡腔胶质血液T3T4腺垂体下丘脑TRHTSH小量I-大量I-抑制释放大量I-促进甲状腺激素合成。抑制合成过氧化物酶活化过氧化物酶偶联蛋白水解酶碘化513.大剂量连续应用碘剂，促进甲状腺激素合成： 原因：是大剂量连续应用，使碘的摄取受抑制，胞内碘浓度下降，失去抑制激素合成的效应。故，碘剂不能单独用于甲亢的治疗。52作用特点：1.作用快而强（1-2d起效, 10-15d达最大效应）, 但若继续用药则甲亢症状又复发2.腺体缩小变韧、血管减少、充血减轻。 原因：继续用大剂量碘剂，反使碘的摄取受抑制

16、，胞内碘浓度 下降，因此失去抑制激素合成的效应。 原因：抑制TSH分泌，使甲状腺组织退化、缩小。？53【临床应用】1.小剂量碘防治单纯甲状腺肿：预防：碘盐。治疗：患者早期用碘化钾（每日10mg）或复方碘溶液 （每日0.10.5ml)疗效好，晚期疗效差。Why? 小剂量碘促进甲状腺素合成。542.大剂量碘用于： 甲亢的术前准备：意义：1）减少甲状腺组织的血流量，使腺体充血减少。 2）使腺体组织退化，缩小变韧。作法：在术前两周加服复方碘化钾溶液（每天3次）。 加 硫脲类 使甲状腺功能恢复或接近正常。 553.甲状腺危象的治疗： 大剂量碘剂能抑制甲状腺激素的释放和合成。应用复方碘溶液并在2周内停用，

17、需同时服用硫脲类药物。561、一般反应 咽喉烧灼感、口内金属味、呼吸道刺激、鼻窦炎、眼结膜炎、唾液分泌增多等，停药可恢复。2、过敏反应 血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿，可导致窒息。一般停药后可消退，加服食盐和增加饮水量可促进碘排泄。不常见且多数能随停药而恢复。【不良反应】573、诱发甲状腺功能紊乱 长期或过量服用碘化物可诱发甲亢；（有关报道）诱发甲状腺功能减退；可通过胎盘和乳汁，引起新生儿和婴儿甲状腺功能异常或甲状腺肿，严重者可压迫气管而致命，所以孕妇及乳母应慎用。58 临床上用的放射性碘为131I，t1/2 为 8 日，用药后 1 个月放射能即可消除90%，在56日内其放射能消失

18、99%以上。三、放射性碘（131I）59射线99%射线1% 131I 抑制和破坏功能亢进的甲状腺组织甲状腺摄碘功能测定【药理作用】601、甲状腺摄碘功能测定 患者口服131I 后1h、3h及24h各测定1次甲状腺的放射性，计算摄碘率，并画出摄碘曲线。 与正常曲线相比，甲亢者摄碘率较高，3h摄碘率超过30%50%，24h超过45%50%，且摄碘高峰前移者为甲亢。【临床应用】612、甲亢治疗 只适用于甲亢因各种原因不能手术或药物治疗无效及术后复发的病例。621、剂量过大时易致甲状腺功能减退。（应严格掌握剂量）2、是否有致癌和诱发白血病作用尚待确定。3、儿童甲状腺组织处于生长期，对辐射效应较敏感；卵

19、巢也是碘浓集之处，放射性碘可能对遗传产生影响。注：我国药典规定，20岁以下患者、妊娠或哺乳妇女及肾功能不良者均不宜用。【不良反应】63 （甲亢及甲状腺危象的辅助治疗）【药理作用】 1、阻断受体改善甲亢所致的交感神经激活症状；2、适当减少甲状腺激素的分泌；3、抑制外周T4T3；-通常选用无内在拟交感活性的药物。四、受体阻断药普萘洛尔641、不宜用抗甲状腺药、手术及131I治疗的患者。2、甲状腺危象 作用迅速，帮助患者渡过危险期。 与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著。3、甲状腺术前准备 不会导致腺体增大变脆，2 周后可进行手术， 临床广泛应用该类药物与硫脲类联合作术前准备。【临床应用】6566 抗甲

20、状腺激素药物的比较？ ?66【抗甲状腺药物比较】药物作用特点作用机理适应症 主 要不良反应硫脲类作用慢、持久、弱23周症状缓解；可引起腺体增生肿大。抑制过氧化物酶而抑制T3T4的合成甲亢内科治疗、甲亢术前准备、甲亢危象综合治疗措施之一。粒细胞缺乏症大剂量碘作用快、强； 12天起效，15天达最大效应；长期用可使甲亢复发。抑制甲状腺激素的释放及合成甲亢术前准备、甲亢危象治疗。过敏反应；诱发甲状腺功能紊乱。131I作用慢，1个月见效，34个月功能恢复正常射线破坏甲状腺实质不宜手术或手术后复发者；硫脲类无效或过敏者。易致甲状腺功能低下67治疗手段评价抗甲状腺药物131I治疗手术治疗可靠性很好好好达到正

21、常功能时间4-8周三个月1周费用一般低高治愈率10-30%90%85%复发率50%10%6-25%发生甲低的危险性不大可能25-70%6-50%甲亢治疗方法评价68甲状腺危象临床表现：1.属甲亢恶化的严重表现。2.高热(T39oC)3.快速心率(140-240次/分),房扑、房颤694.消化系统： 厌食，恶心呕吐，腹泻，大量失水，致虚脱，休克。5.中枢神经系统： 神志焦虑，烦躁不安，继而嗜睡，谵妄，昏迷。6.并发心力衰竭，肺气肿，肝功能损害70甲状腺危象处理原则1.抑制T3、T4释放：复方碘溶液。2.抑制T3、T4合成，抑制T4转化为T3：丙硫脲嘧啶。3.降低周围组织对交感神经系统的反应。4.拮抗应激。5.对症治疗： 降温、吸氧、监护心、肾功能，防止感染及各种并发症。71思 考 题？ 1.简述甲状腺激素的作用和临床应用有哪些？2.比较硫脲类与大剂量碘剂治疗甲亢有何不同？为什么？3.试述甲亢手术前准备、应用硫脲类药物和碘剂