精神科治疗药物监测的现状及发展方向

1、中国精神科治疗药品监测现实状况及发展方向李文标首都医科大学从属北京安定医院.06.17第1页2前 言自氯丙嗪抗精神病作用被发觉60年来，已经上市精神药品已经到达130余种。这些药品在精神疾病或症候群治疗或缓解方面正在发挥愈来愈主要作用。怎样选好、用好精神药品，确保精神疾病药品治疗有效性和安全性是精神科面临一个主要问题。治疗药品监测是实现精神疾病个体化精准药品治疗主要伎俩。第2页3对精神药品实施TDM必要性精神疾病多属慢性病，需要长久用药，而且精神药品不良反应较多；精神药品在药动学上个体差异显著，相同剂量血浓度可相差几倍到几十倍；起效时间长，通常给药24周后起效；疗效指标不够简明，且受医生主观原

2、因影响；精神病患者服药依从性差；中毒反应可隐匿性出现，且不易与疾病本身症状加重相区分；血药浓度与疗效和毒副作用相关，过高或过低疗效均不好。第3页Benefits of TDM in Psychiatrydosage titrationadverse reaction and intoxication (overdose) identification pharmacogenetic particularity evaluationdrug interaction evaluation relapse prevention patients compliance assessment 4第4页5

3、需要进行TDM药品种类抗抑郁药品三环类抗抑郁药新型抗抑郁药抗精神病药传统抗精神病药非经典抗精神病药情感稳定剂碳酸锂、丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪戒毒药及其它第5页6精神药品TDM必要性等级划分最应该监测药品（15种） 锂盐、阿米替林（去甲替林）、丙咪嗪（去甲丙咪嗪）、氯丙咪嗪（去甲氯丙咪嗪）、去甲替林、氟哌啶醇、奋乃静、氟奋乃静、甲硫哒嗪、甲哌丙嗪、氨磺必利、氯氮平（去甲氯氮平）、奥氮平、苯巴比妥、苯妥英钠应该监测药品（52种）多虑平（去甲多虑平）、麦普替林、西酞普兰、氟西汀（去甲氟西汀）、舍曲林、文拉法辛（o-去甲文拉法辛）、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、依他普仑、米那普仑、氯丙嗪、舒必利、利培酮

4、（ 9-羟利培酮）、喹硫平、舍吲哚、溴哌利多、阿立哌唑、齐拉西酮、氟哌噻吨、卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸、美沙酮等监测有用药品（44种）潜在有用药品（19种） 第6页History of TDM in Chinav d. HELM HJ, ANDRIESSE D. Clin Chim Acta. 1961;6:747-748. 王见义; 吴贞喜; 葛志荣.神经精神疾病杂志1980 (05):276-278 陈刚; 卓海通. 中国医院药学, 1983 (2):12-14吴莱文. 中国临床药理学杂志, 1986 2(3): 151-157196119801983第7页中国大陆精神科TDM现实状况调查

5、调查范围：中国大陆地域三级精神病专科医院、省（市）级精神卫生中心调查时间：年6月-12月数据采集时间：调查者：北京安定医院临床精神药理试验室论文发表：中国新药杂志，20，22(11): 1347-1352Ther Drug Monit, December 2013, 35(6): 816-8228第8页9第9页10第10页主要调查内容basic information of the facilityTDM request formsresult interpretationtypes of psychotropic drugs monitored and annual workloadsana

6、lytical methodsinternal quality control and external quality assessment11第11页问卷发放及回收情况12第12页有效问卷地理分布图13第13页监测项目及年样本检测量14第14页The status of analytical methodsLithium 32ion selective electrode (ISE) 25the atomic absorption spectrometry (AAS) 2atomic emission spectrometry (AES) 2flame photometry assay (

7、FPA) 2Valproic Acid 7fluorescence polarization immunoassay 2 enzyme immunoassay 2chemiluminescence 2reversed phase liquid chromatography method 1 15第15页The status of analytical methodsOther Psychotropic DrugsHigh performance liquid chromatography (HPLC) with different detectors single-wavelength UV

8、detector 20diode array detector 4fluorescence detector 2 Amperometric electrochemical detector 2Coulometric electrochemical detector 3Evaporative light-scattering detector 1HPLC-MS/MS 316第16页17我国精神科开展TDM质控情况第17页-北京安定医院TDM项目样本检测量18年度氯氮平3018376033472661260233113198去甲氯氮平3018376033472661260233113198利培酮3

9、4784151458639924180491052009-羟利培酮3509423147554337466562336729氯丙嗪269249329246202224188阿米替林8212000去甲替林8213000多虑平1422000去甲多虑平1421000卡马西平216962757511569丙戊酸3935548769626970713989639829血锂全项3696386770575467575373847921累计（例次）20962255863045126417272183445136332第18页精神科TDM发展方向精神药品血药浓度测定技术研究精神药品血药浓度测定质量控制浓-效关系研

10、究遗传药理学检测与TDM相结合群体药代动力学研究试验室建设与管理精神科TDM服务体系建设19第19页精神药品血药浓度测定技术研究血清锂浓度测定生化试剂盒开发丙戊酸HPLC-UV检测技术蛋白沉淀-在线富集-柱切换-HPLC技术研发液-质联用技术在精神科TDM中应用游离药品浓度测定技术开发研究20第20页21血锂浓度酶动力学检测法磷酸酶法原理磷酸酶活性依赖锂离子浓度，锂离子浓度越高，磷酸酶活性越低。经过选取特定磷酸酶底物（腺苷双磷酸，PAP），并经过一系列酶促反应偶联，产生过氧化氢（H2O2）过氧化氢与显色Trinder反应偶联，能够产生有颜色醌式化合物，在556nm波长下检测醌式化合物生成速率，

11、即可反应磷酸酶活性高低和锂离子浓度大小在一定范围内，醌式化合物生成速率与锂离子浓度成反比。第21页22锂测定试剂盒（磷酸酶法）国内首家采取生化-磷酸酶法检测血锂浓度试剂盒；液体双试剂，全自动生化分析仪上机即用，操作方法简便；检测结果准确，与原子吸收光谱法和离子选择电极法相关性良好，适合临床试验室常规使用；第22页丙戊酸HPLC-UV检测技术免疫学测定方法灵敏度高，方法成熟，自动化程度高，检测通量高；试剂价格贵，成本高；特异性差HPLC-UV检测法方法尚不成熟，需要前处理，检测通量较低；自配试剂，成本低特异性高23第23页蛋白沉淀-在线富集-柱切换-HPLC技术研发简化样本前处理，降低手工操作提

12、升方法准确度、精密度、灵敏度和特异性实现一套设备测定各种药品及其代谢产物，且每种被测物检测时间短（10分钟）探讨血药浓度全自动HPLC分析24第24页25PumpSamplerDetectorComputer Single HPLC SystemMobile PhaseColumn- - - - - - - - - - - Waste第25页Dual HPLC System with Column Switching26第26页27柱切换转载方式反向转载第27页28阿立哌唑与脱氢阿立哌唑第28页2955种被分析物色谱图 第29页30药品浓度检测质量控制技术及规程研究质控品配制基质药品种类浓度水

13、平稳定性考查室内质量控制测定频次质控规则室间质量评价国内：品种过少，极不普及国际：英国LGC (Laboratory of the Government Chemist) 德国Instand e.V.第30页31浓效关系研究浓度血清浓度、血浆浓度、全血浓度、红细胞浓度游离浓度-总浓度活性旋光异构体浓度代谢产物浓度代谢产物/原药浓度/剂量（C/D ratio）效应临床疗效副作用不良反应毒性反应受体结合率心电图脑电图第31页32惯用抗抑郁药参考治疗浓度及警戒浓度（1）汉字名英文名血浆半衰期参考治疗浓度警戒浓度阿米替林 + 去甲替林Amitriptyline+nortriptyline10 28 h

14、 30 h80 200 ng/mL300 ng/mL多塞平+ 去甲多赛平Doxepin+nordoxepin15 20 h50 150 ng/mL300 ng/mL米帕明+ 地西帕明Imipramine+desipramine11 25 h 15 18 h175 300 ng/mL300 ng/mL氯米帕明+ 去甲氯米帕明Clomipramine+norclomipramine16 60 h36 h230 450 ng/mL450 ng/mL马普替林Maprotiline20 58 h75 130 ng/mL220 ng/mL氟西汀+ 去甲氟西汀Fluoxetine+ norfluoxetin

15、e4 6 days4 16 days120 500 ng/mL1000 ng/mL帕罗西汀Paroxetine12 44 h30 120 ng/mL240 ng/mL氟伏沙明Fluvoxamine20 h60 230 ng/mL500 ng/mL西酞普兰Citalopram33 h50 110 ng/mL220 ng/mL艾司西酞普兰Escitalopram30 h15 80 ng/mL160 ng/mL第32页33惯用抗抑郁药参考治疗浓度及警戒浓度（2）汉字名英文名血浆半衰期参考治疗浓度警戒浓度舍曲林Sertraline26 h10 150 ng/mL300 ng/mL米氮平Mirtazap

16、ine20 40 h30 80 ng/mL160 ng/mL文拉法辛 + 去甲文拉法辛Venlafaxine + O- desmethylvenlafaxine5 h 11 h100 400 ng/mL800 ng/mL瑞波西汀Reboxetine1330 h60 350 ng/mL700 ng/mL度洛西汀Duloxetine9 19 h30 120 ng/mL240 ng/mL安非他酮+ 羟基安非他酮Bupropion + hydroxybupropion8 26 h17 47 h225 1500 ng/mL ng/mL吗氯贝胺Moclobemide2 7 h300 1000 ng/mL

17、ng/mL米安舍林Mianserine14 33 h15 70 ng/mL140 ng/mL曲唑酮Trazodone4 11 h700 1000 ng/mL1200 ng/mL第33页34惯用抗精神病药参考治疗浓度及警戒浓度汉字名英文名血浆半衰期参考治疗浓度警戒浓度氯丙嗪Chlorpromazine15 30 h30 300 ng/mL600 ng/mL奋乃静Perphenazine8 12 h0.6 2.4 ng/mL5 ng/mL氟奋乃静Fluphenazine16 h1 10 ng/mL15 ng/mL氟哌啶醇Haloperidol12 36 h1 10 ng/mL15 ng/mL甲硫哒

18、嗪Thioridazine30 h100 200 ng/mL400 ng/mL舒必利Sulpiride8 14 h200 1000 ng/mL1000 ng/mL氯氮平Clozapine12 16 h350 600 ng/mL1000 ng/mL奥氮平Olanzapine30 60 h20 80 ng/mL150 ng/mL喹硫平Quetiapine7 h100 500 ng/mL1000 ng/mL利培酮+ 9-羟利培酮Risperidone + 9-hydroxy risperidone3 h24 h20 60 ng/mL120 ng/mL阿立哌唑Aripiprazole60 80 h15

19、0 500 ng/mL1000 ng/mL齐拉西酮Ziprasidone6 h50 200 ng/mL400 ng/mL舍吲哚Sertindole55 90 h50 100 ng/mL200 ng/mL佐替平Zotepine13 16 h10 150 ng/mL300 ng/mL第34页35惯用情感稳定剂及其它药品参考治疗浓度及警戒浓度汉字名英文名血浆半衰期参考治疗浓度警戒浓度锂Lithium24 h0.5 1.2 mmol/l （4 8g/mL）1.2 mmol/l（8g/mL）丙戊酸Valproic acid18 h50 100g/mL120 g/mL卡马西平Carbamazepine10

20、 20 h4 10g/mL20 g/mL拉莫三嗪Lamotrigine7 23 h3 14 g/mL30 g/mL苯巴比妥Phenobarbital80 120 h10 40 g/mL50 g/mL苯妥英Phenytoin20 60 h10 20 g/mL25g/mL美沙酮Methadone24 48 h400 600 ng/mL600 ng/mL300 ng/mL丁螺环酮Buspirone2 3 h1 4 ng/mL 8 ng/mL第35页36原型药与活性代谢产物(1)DrugMetaboliteRatios of metabolite/parent drug (MeanSD)Amitrip

21、tylineNortriptyline0.21.8AripiprazoleDehydroaripirazole0.30.5 PM of CYP2D6: 0.2BupropionHydroxybupropion547 (24h); 630 (12h)Buspirone6-Hydroxybuspirone2553CarbamazepineCarbamazepine-10,11-epoxide0.070.25CitalopramN-esmethylcitalopram0.310.60ClomipramineNorclomipramine0.82.6ClozapineNorclozapineNonsm

22、okers 0.50.6; Smokers 0.40.7DoxepinNordoxepin0.6.1.6 PM CYP2C19: 1.8 PM CYP2D6: 0.8EscitalopramN-Demethylescitalopram0.31.0第36页37原型药与活性代谢产物(2)DrugMetaboliteRatios of metabolite/parent drug (MeanSD)Fluoxetine Norfluoxetine0.71.9FluvoxamineFluvoxamino acid01.2HaloperidolReduced haloperidolmean 0.6Imip

23、ramineDesipramine0.63.2 PM CYP2D6 4.1MaprotilineDesmethylmaprotiline1.13.7 PM CYP2D6 4.9MianserinN- Desmethylmianserin0.50.8MirtazapineN-Desmethylmirtazapine0.21.2MoclobemideMoclobemide N-oxide0.8.2.5OlanzapineN-Demethylolanzapinenonsmokers: 0.10.3smokers: 0.20.4PerphenazineN-Dealkylperphenazine0.6.

24、2.8第37页38原型药与活性代谢产物(3)DrugMetaboliteRatios of metabolite/parent drug (MeanSD)QuetiapineNorquetiapine0.13.8ReboxetineO-Desethylreboxetine 5.2N-Desmethylvenlafaxine0.461.48第38页39计算剂量相关血浆药品浓度相关参数（1）Drugs nClt-SD-Clt+SD mL/minFhC/Dlow ng/mL/mgC/D high ng/mL/mgAntidepressantdrugsAmitriptyline8 1983730.52

25、41.031.68Bupropion17 2500113001240.060.28Citalopram8 3675450.8241.021.51Clomipramine9 5839330.5240.370.6Doxepin85 76926441240.180.27Duloxetine12 61017330.5240.20.57Escitalopram 243609600.8240.581.54Fluoxetine n.r. 6008330.7240.60.83Fluvoxamine6 80719601240.350.86Maprotiline6 50317470.8240.321.1Mians

26、erin n.r. 84319480.3240.110.25Mirtazapine10 4559450.5240.370.85Paroxetine 30 1561108561240.060.44Reboxetine n.r. 225112412.5531.1Trazodone873103 1246.729.47Venlafaxine 18 74715401240.450.93第39页40计算剂量相关血浆药品浓度相关参数（2）Drugs nClt-SD-Clt+SD mL/minFhC/Dlow ng/mL/mgC/D high ng/mL/mgAntipsychotic drugsAmisul

27、pride78 5206930.5240.50.67Aripiprazole647700.9248.6312.85Chlorpromazine11 104315100.1240.050.07Clozapine16 2587280.5240.40.8Flupentixol3 4404900.6240.780.87Fluphenazine decanoate12 238039401240.180.29Haloperidol6 4206800.6240.610.99Olanzapine491 2336370.8240.872.38Paliperidone n.r. 31980.3241.996.31

28、Perphenazine 8 100925660.4240.110.28Pimozide721553 0.5240.6416.53Quetiapine10 114624211240.130.21Risperidone8 911710.7243.514Sertindole6 133600 1241.165.22Supiride6 3314990.25240.350.52Thiordazine11 4049820.6240.421.03Zotepine14 467102671240.071.49Ziprasidone12 3033970.6241.051.36第40页41计算剂量相关血浆药品浓度相

29、关参数（3）Drugs nClt-SD-Clt+SD mL/minFhC/Dlow ng/mL/mgC/D high ng/mL/mgAnticonvulsant drugs Mood stabilizersCarbamazepine n.r. 5874 1249.411.93Lamotrigine 129224912414.0931.28Lithium n.r. 1040 12417.3669.44Oxcarbazepine 717035063 1240.140.41Primidone 83047 12414.7823.15Topiramate 6213112422.4733.55Valproic acid 94.59.8 12471.23154.32Anxiolytic and hypnotic drugsAlprazolam634830.8246.7316.53Bromazepam1050911247.6713.95Buspirone41126027020.04240.010.02Clonazepam963900.8245.437.69Diazepam4810430.92413.0152.91Lorazepam15361090.8245.9817.93Triazolam133265840.