糖皮质激素的基本作用机制

1、怎样用好糖皮质激素这把双刃剑河南科技大学第一从属医院消化内科教授 金 建 军 四月第1页怎样用好糖皮质激素这把双刃剑 河南科技大学第一从属医院 消化内科教授 金 建 军 第2页 1 糖皮质激素功劳1935年 分离出天然糖皮质激素-可松1944年 合成糖皮质激素用于临床1948年 Phillip Hench（美国风湿病学家）将可松（当 时叫做化合物 E）第一次用于治疗一名29岁有4 年病史活动性类风湿关节炎女性患者取得 非常好疗效1949年 Hench首次发表了糖皮质激素治疗病案报道， 并于1950年与其它研究者一起共同取得了生理 学和医学诺贝尔奖1950年后，经过对天然皮质激素化学修饰，产生了

2、各 种不一样合成糖皮质激素用于临床第3页 糖皮质激素功劳 当前为以下疾病或情况主要药品1 内分泌系统：原发性和继发性肾上腺皮质功效减退症，肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况抢救；重症亚急性甲状腺炎等2 风湿性疾病和本身免疫病：红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎等3. 呼吸系统疾病：支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、等4. 血液系统疾病：本身免疫性溶血性贫血、特发性血小板降低性紫癜5. 肾脏系统疾病：主要包含原发性肾病综合征、各种肾小球肾炎等6. 严重感染或炎性反应：中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎7 消化系统：急性重型肝炎，药品

3、性肝炎，自免肝，溃结 ，过敏性胃肠炎第4页2 糖皮质激素令人担忧之处1.医源性库欣综合征，类固醇性糖尿病，股骨头无菌性坏死等2.诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染等。3.诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔等 4.诱发或加剧高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化等。5.诱发或加剧高脂血症，尤其是高甘油三酯血症等。6 诱发或加剧.肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等。7 诱发或加剧.激素性青光眼、激素性白内障等。8.精神症状如焦虑、兴奋，严重时可诱发精神失常、癫痫发作等9.儿童长久应用影响生长发育等。第5页3 70年后反思实际上， 伴随临床研究不停深入。大量研究资料证实，激素不良反应

4、大多数来自于不合理应用，如超剂量、超疗程、超范围用药；无指征用药因畏惧不良反应而用药剂量、疗程不足。一些临床医生把激素类药品当成灵丹妙药，盲目滥用；更有甚者，一些江湖郎中打着祖传秘方幌子，将激素碾成粉末掺入自制中药中，患者毫不知情，出现严重不良反应时悔之晚矣第6页二 国家对糖皮质激素使用态度 卫生部制订了糖皮质激素类药品临床应用指导标准，并于 年2 月16 日公布，要求全国医疗机构遵照执行。第7页（一）糖皮质激素治疗性应用基本标准 1 严格掌握糖皮质激素治疗适应证。 糖皮质激素主要作用是抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制。临床医生在选择应用激素之前应明确使用目标；防止滥用，如单纯以退热和止痛为目标使

5、用糖皮质激素，尤其是在感染性疾病中以退热和止痛为目标使用。 2 合理制订糖皮质激素治疗方案。 糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药品特点制订，治疗方案包含选用具种、剂量、疗程和给药途径等。指导标准)第8页（二）管理要求1 严格限制没有明确适应证糖皮质激素使用，如不能单 纯以退热和止痛为目标使用糖皮质激素。2 冲击疗法需含有主治医师以上专业技术职务任职资格医师决定。3 长程糖皮质激素治疗方案，需由对应学科主治医师以上专业技术职务任职资格医师制订。先天性肾上腺皮质增生 症长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格医师决定。随访和剂量调整可由内分泌专业主治医师以上专业技术职

6、务任职资格医师决定。4 紧急情况下临床医师能够高于上条所列权限使用糖皮质激素，但仅限于3 天内用量，并严格统计救治过程。指导标准)第9页三 糖皮质激素基本知识第10页（一）糖皮质激素基本作用机制1 基因效应：糖皮质激素作为一个磷脂类物质，易于经过细胞膜进入细胞，与胞浆内普遍存在激素受体(GR)结合。在经过一系列复杂过程进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点(激素反应性片段)结合。继之开启基因转录，经过改变介质相关蛋白而发挥抗炎作用 。2 非基因组效应：也称快速反应，糖皮质激素介导一些效应可在极短时问内发生(几秒种到数分钟)，这种效应发挥不需要经过基因转录和蛋白质合成，可能机制是经过细胞膜上糖

7、皮质激素受体介导；糖皮质激素对细胞代谢直接影响；细胞质受体外成份介导信号通路第11页（二）糖皮质激素分类1 按起源分类内源性可松 Cortisone 氢化可松Hydrocortisone外源性泼尼松 Prednisone泼尼松龙 Prednisolone甲泼尼龙 Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone指导标准)第12页2 按作用时间分类 短效药品：氢化可松和可松， 作用时间多在8 12 小时; 中效药品：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙， 作用时间多在12 36 小时; 长期有效药品：地塞米松、倍他米松， 作用时间多在36 54

8、小时。指导标准)第13页 （三）各品种间比较可松C11位羟化糖皮质激素有活性糖皮质激素无活性肝脏内代谢第14页药代动力学吸收差异生物利用度-氢化可松96%，高于可松，所以同等疗效，用量小于可松，代谢差异：氢化可松适合用于肝功效障碍患者肝功效障碍患者，可松不能有效代谢成为活性产物氢化可松，应直接使用无需代谢活性成份急性或严重应激状态下：使用无需代谢活性成份-氢化可松，直接发挥作用药效学与内源性皮质激素功效相同，同时含有糖和盐皮质激素活性，所以适合用于生理性替换治疗。用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用显著，并含有HPA轴抑制作用第15页C1=C2双键结构糖皮质激素无活性泼尼松C11位羟化糖皮质

9、激素有活性肝脏内代谢第16页泼尼松龙(强松龙)vs.和泼尼松(强松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可松 0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱氢化可松 x 4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可松5mg20mg可长久使用肝功效不全是否适用泼尼松龙 泼尼松 第17页药代动力学：代谢差异：肝功效障碍患者适于直接使用活性成份泼尼松龙（强松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。药效学：作用完全相同，可等剂量交换使用泼尼松龙(强松龙)vs.和泼尼松(强松)第18页在泼尼松龙C6 位上引入 甲基，即成甲泼尼龙，作用较泼尼松龙强。C6 位 甲基第19页有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可松和泼尼

10、松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱氢化可松 x 5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg 5mg可长久使用泼尼松龙 x 1.25倍甲泼尼龙(甲强龙)肝功效不全可安全使用第20页在泼尼松龙C9 位上引入氟，C16 位上引入甲基，即成地塞米松（ 甲基）和倍他米松（ 甲基）；抗炎作用显著提升，水钠潴留作用大为减弱，（ 甲基）（ 甲基）第21页有效性安全性水钠潴留作用显著降低几乎为 0长期有效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强氢化可松 x 20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg ，0.75mg不能长久使用泼尼松龙 x 5-6倍 甲泼尼龙 x 4-5

11、倍地塞米松和倍他米松肝功效不全可安全使用第22页 其 它1 C6、C9 位同时引入氟，即成氟轻松， 则抗炎作用和钠水潴留作用都显著增强，只能用于皮肤局部抗炎。2 在泼尼松龙C16 位上引入羟基，同时C9 位上引入氟，即成曲安西龙， 其抗炎作用加强，水钠潴留作用几乎没有影响。 第23页总 结中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比很好,长久服用疗效稳定，适合用于肝功效不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长久服用，泼尼松龙适合用于肝功效不全患者，不宜使用泼尼松。长久有效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长久使用抗炎治疗指

12、数高，用药剂量小适合短期使用可用于其它糖皮质激素反应不佳或无效场所第24页（四）给药剂量 生理剂量和药理剂量糖皮质激素含有不一样作用，应按不一样治疗目标选择不一样剂量。普通认为给药剂量( 以泼尼松为例) 可分为以下几个情况: ( 1) 长久服用维持剂量: 2. 5 15. 0 mg /d; ( 2) 小剂量: 0.5 mgkg-1d-1 ; ( 3) 中等剂量:0. 5 1.0 mgkg-1d-1 ;( 4) 大剂量: 1. 0 mgkg-1d-1 ; ( 5) 冲击剂量: ( 以甲泼尼龙为例) 7. 5 30.0 mgkg-1d-1指导标准)第25页 临床上将糖皮质激素治疗剂量也划分为小剂量

13、、中剂量、大剂量、超犬剂量和冲击治疗，与药理剂量稍有不一样。 1小剂量：相当于泼尼松每日75mg以下。激素占据糖皮质激素受体50以下，完全经过基因效应发挥作用而不良反应趋近于零。多用于本身免疫性疾病、器官移植维持治疗或肾上腺皮质功效减退症替换疗法。 2 中剂量：相当于泼尼松75mg30mg日。激素占据糖皮质激素受体5O100，基因效应呈显著剂量依赖性，不良反应也随剂量与时间增加而加大。大多数本身免疫性疾病血液病和过敏性疾病起始治疗剂量都会选择中剂量。 3 大剂量： 相当于泼尼松30mg lOOmg日。因为激素受体饱和度增加， 剂量依赖性越来越小， 当到达当到达lOOmg日时几乎全部受体都被结合

14、，糖皮质激素基因效应到达最大值但大剂量应用激素不良反应严重，不能长久使用。重症本身免疫性疾病急性重症感染、肾上腺危象、急性过敏反应和器官移植起始剂量，经常中、短期应用大剂量激素郭嘉隆马翠丽毕黎琦吉林大学中日联谊医院肾病风湿科 陶仲为 中国医师进修杂志6月5日第3O卷第6期 山东大学山东省立医院呼吸内科第26页 4 超大剂量： 相当于泼尼松lOOmg日。激素与激素受体全部结合。增加剂量后经过非基效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理指标影响巨大，只能短期应用。 5 冲击治疗 ：相当于泼尼松500mg日。一 般静脉给药， 多为甲基泼尼松龙lg日，连用35天后减量至lmg(kg日)， 非基因效应可能起

15、更大作用，应尤其注意防止引发感染、高血压、高血糖和类同醇性肌炎等不良反应。 郭嘉隆马翠丽毕黎琦吉林大学中日联谊医院肾病风湿科 陶仲为 中国医师进修杂志6月5日第3O卷第6期 山东大学山东省立医院呼吸内科第27页关于糖皮质激素治疗剂量大小和疗效效应，以泼尼松为例7.530.0mgd产生基因效应和剂量呈正相关，30.1100.0 mgd仍有一定相关，但 100.0 mgd则相关不显著，即疗效效应不因剂量增加而增加；另外30.0 mgd剂量非基因效应相关性小，30.0mgd非基因效应则和剂量呈正相关，直到200.0mgd时相关性才显著减小，泼尼松用到250.0mgd以上(包含换算其它GC制剂)时则极

16、难有显著疗效增加。 陶仲为 中国医师进修杂志6月5日第3O卷第6期 内科版 山东大学山东省立医院呼吸内科第28页各种激素之间剂量换算可松25=氢化可松20=强松5=强松龙5=甲强龙4=甲基泼尼松4=对氟米松2=氟泼尼松龙1.5=曲安西龙4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5第29页药品名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素( t1/2 36h )地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6第30页（四）疗程不一样疾病糖皮质激素疗程不一样，普通可分为以下几个情况:( 1) 冲击治疗: 疗程多小于5 天。适合用于危重症病人抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重

17、哮喘连续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗须配合其它有效治疗办法，可快速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。( 2) 短程治疗: 疗程小于1 个月，包含应激性治疗。适合用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其它有效治疗办法，停药时需逐步减量至停药。指导标准)第31页( 3) 中程治疗: 疗程3 个月以内。适合用于病程较长且多器官受累性疾病，如风湿热等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐步递减。( 4) 长程治疗: 疗程大于3 个月。适合用于器官移植后排斥反应预防和治疗及

18、重复发作、多器官受累慢性本身免疫病，如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采取每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐步停药。( 5) 终生替换治疗: 适合用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功效减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。指导标准)第32页不一样疾病应用激素治疗目标不一样所以疗程不一样，标准上时间愈短愈好。小剂量激素治疗剂量与糖皮质激素生理分泌量靠近， 且完全经过基因效应发挥作用而不良反应最小，所以能够长久维持治疗。中、大剂量疗程 普通不超出46周，超大剂最疗程多在l周左右，冲击治疗为35天，随即逐步递减激素用量，直至小剂量维持或停药第

19、33页郭嘉隆马翠丽毕黎琦130033吉林大学中日联谊医院肾病风湿科（五）激素减量与停药 正确应用激素并取得良好疗效仅仅是治疗开始，激素减量与停药是维持巩固疗效关键，一不小心就会前功尽弃。激素减量普通应遵照“先快后慢”标准， 1 如冲击治疗可直接减量到lmg(kg日)； 2 初始治疗剂量为60mg日， 可直接减量至40mg日， 然后每1 2周减原剂量10或5mg， 当剂量75mg日后可停药。 3 小剂量激素治疗不良反应少可长久维持使用。 普通在病情活动时一日量宜分次给药，病情稳定后改为模拟激素生理分泌周期，晨起1次顿服给药或间日顿服给药。 第34页激素减量与停药过程中应注意停药反应和反跳现象 停

20、药反应主要出现在长久使用尤其是连续中、大剂量给药病人。减量过快或突然停药时， 因为外源激素反馈性抑制脑垂体前叶分泌ACTH，可引发肾上腺皮质萎缩和功效不全。停用激素后垂体分泌功效约35个月才能恢复，而肾上腺皮质对ACTH起反应功效需69个月或更久。肾上腺皮质功效恢复时间与剂量、用药期限和个体差异相关。所以长久应用激素切不可骤然停药。部分患者停药后碰到严重应激反应时可发生肾上腺危象， 出现恶心、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。对于曾经应用激素时间超出几个月患者，即使已经停药，在停药后1年内，必须告诉医生有激素服用史，尤其是需要手术治疗或进行有创性检验时。这是因为患者体内产生激素功效还比较差，需

21、要再次短期应用激素以填补不足。第35页预防激素不良反应发生最正确方式是尽可能用小剂量与短时间应用糖皮质激素治疗。同时应注意以下几点： 依据患者所患疾病特点选择适当激素 利I和剂型，冈为不一样种类 激素不良反应存在差异。激素顿服患者服药时问应定在早晨8时前，饭后服用， 以尽可能符合皮质激素生理 分泌规律 降低对 肠道刺激。在撤药时，应采取逐步减量方式， 以使本身皮质功效得以逐步恢复。 患者尤其是老年患者在服用激素时，应常 补充钙剂和活性维生素D，以预防骨质疏松及股骨 坏死。 注意个人卫生，预防各种感染发生 严格执行医嘱，不可随意更改服药剂量和时间，定时与医生联络并到医院复查血糖、血钾， 方便预防

22、或及早发觉不良反应发生并及时调整用药。 注意保持健康生活方式(如定时锻炼、注意确保营养和适当休息)第36页为何激素顿服服药时问应定在早晨8时前正常人糖皮质激素分泌含有昼夜节律性（circadian rhythm）。凌晨开始上升，早晨810 时氢化可松血药浓度达高峰（约450nmol/L），随即逐步下降，午夜12 时血药浓度最低（约110 nmol/L）。在非应激状态下成年人氢化可松每日分泌量为10346 药理学20 mg。此昼夜节律改变主要受ACTH 影响，在应激状态下其分泌量可达正常10 倍左右。当糖皮质激素在血中浓度增高时，与垂体特异受体结合，使ACTH 分泌受到抑制（即负反馈抑制）。第3

23、7页（五）停药反应和反跳现象糖皮质激素减量应在严密观察病情与糖皮质激素反应前提下个体化处理，要注意可能出现以下现象:1 停药反应: 长久中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功效减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发烧、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。2反跳现象: 在长久使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。指导标准)第38页四 糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女 中应用基本标准( 一) 儿童糖皮质激素应用。儿童长久应用糖皮质激素更应严格掌握适应证和妥当选取治疗方法。应依据年纪、体重( 体表面积更佳) 、疾病严重程度和患儿对治疗反应确定糖皮质激素治疗方案。更应注意亲密观察不良反应，以防止或降低糖皮质激素对患儿生长和发育影响。指导标准)第39页( 二) 妊娠期妇