系统性红斑狼疮诊治进展

1、系统性红斑狼疮诊治进展仁济医院 吕良敬第1页主要内容2、狼疮肾炎治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗曙光第2页SLE 达标治疗策略Thong B, Olsen NJ. Rheumatology (Oxford). Dec 24. epub PMID 28013206；Ann Rheum Dis. ;75(9):1615-21；Ann Rheum Dis,73(6): 958-967 SLE 治疗目标应该设定为临床症状缓解；当缓解不能实现时，应将目标设定为尽可能低疾病活动度。6月，SLETreat to Target理念应运而生，发表于Ann Rheum Dis第3页4国际工作组-“定义SLE

2、缓解”框架Ann Rheum Dis. Mar;76(3):554-561第4页定义SLE缓解主要标准1. 应该包含症状、体征、试验室检验等特征连续状态： 血清学检验应该包含在内；2. 应使用公认活动指数 包含：临床SLEDAI=0; BILAG D or E only; 临床ECLAM=0 医生总体评价应该作为补充 (eg, 0.5能够替代二十四小时尿蛋白定量，活动性尿沉渣（5个RBC/HPF，5个WBC/HPF）能够替代细胞管型。最正确标准是肾组织活检证实免疫复合物介导肾小球肾炎。 LN定义为临床和试验室表现满足ACR标准（蛋白尿0.5g/d或大于3+，和/或细胞管型包含红细胞、血红蛋白)

3、。“满堂亮”免疫复合物沉积第14页狼疮肾炎本身抗体各种本身抗体抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害第15页狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体靶抗原存在于 HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应Du et al. J Clin Immunol ;25(3):279-285Chen et al. Renal Failure ;27:507-513抗肾小球系膜细胞抗体第16页IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%）， p0.005LN-IV：71.95%正常对照：3/63（4.8%

4、）p0.001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant ;24:1728抗补体C1q抗体第17页型轻微系膜性狼疮肾炎(Minimal mesangial LN)型系膜增殖性狼疮肾炎(Mesangial proliferative LN)型局灶性狼疮肾炎(Focal lupus nephritis) 50%肾小球受累 III型(A)： 活动性损害 III型(A/C)：活动性及慢性损害 III型(C)： 慢性损害型弥漫性狼疮肾炎(Diffuse lupus nephritis) 50%肾小球受累弥漫节段性（IV

5、-S）或弥漫性球性（IV-G）LN IV (A)： 活动性损害 IV (A/C)：活动性及慢性损害 IV (C)： 慢性损害型膜性狼疮肾炎(Membranous Lupus Nephritis)VI型硬化型(Advanced sclerotic Lupus Nephritis)90以上肾小球球性硬化 没有残余活动狼疮肾病理分型-ISN/RPS（）Weening et al. J Am Soc Nephrol ;15:241-250第18页特殊病理类型IV-G vs IV-S血栓性微血管病(TMA)新月体形成TMA第19页IV-G vs IV-SIV-SIV-GP valueNumber of

6、patients20152Hemoglobin (meanSD) (g/L)104.621.7692.7621.810.024Urine protein (g/24 hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serum creatinine (meanSD) (mg/dL)1.00.272.072.050.021Creatinine clearance rate (meanSD) (ml/min)81.2919.7456.1234.150.002Number of positive ANA (%)20(100%)100(100%)1.0Number of anti-cardi

7、olipin antibody (%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3 (meanSD) (g/L)0.460.190.380.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AI score(meanSD) 8.752.73 10.933.36 0.006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD) 2.350.59 2.920.34 0.001 Interstitial inflammation(meanSD) 1.050

8、.22 1.510.78 0.01 Scr doubling at 5-year follow up1/1929/1520.149Yu F, et al. Lupus In press第20页TMA in LN LN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB (g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI (%)6(85.8)6(10.9)0.001SLEDAI 21.47.117.55.20.087A

9、DAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50 (n)AECA 6/70/50 (n)AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant Aug 23, Epub第21页狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾小球细胞增殖性改变肾小球硬化纤维素样坏死纤维性新月体核碎裂陈旧性球囊粘连细胞性新月体透明栓子白金耳样改变炎细胞浸润苏木素小体肾小管间质肾

10、小管间质炎症肾小管萎缩肾小管坏死间质纤维化水肿血管纤维素样坏死血管硬化第22页LN治疗目标（EULAR）最终目标:长久保护肾功效，预防复发，防止治疗相关损害，改进生活质量和生存率。应以完全缓解为目标，尿蛋白/肌酐50 mg/mmol（尿蛋白100 mg/dL 时使用他汀类药品CAACHCQ使用与更高肾响应率、较少肾病复发和降低肾损害。第24页LN-激素和免疫抑制剂指征EULAR 尿蛋白1 g/24hII型LN，存在肾小球源性血尿时，低到中剂量激素（强松 0.25-0.5mg/kg/d)或与AZA（1-2mg/kg/d）联合。在电镜下有足细胞病（微小病变）或间质性肾炎I型LN，可考虑单独糖皮质激

11、素或与免疫抑制剂联合。ACRI型和II型：普通不需免疫抑制治疗。III型和IV型：激素和免疫抑制剂主动治疗。V型合并III/IV型：治疗方案同III型或IV型。单独V型：处理稍有不一样。VI型：替换疗法。第25页III/IV型LN诱导治疗吗替麦考酚酯联合静脉激素冲击3天，然后强松0.5-1mg/kg/d，几周后逐步降低至最小有效维持量环磷酰胺联合静脉激素冲击3天，然后强松0.5-1mg/kg/d，几周后逐步降低至最小有效维持量或6个月6个月低剂量500mg IV /每2周X6（欧洲白人）高剂量500-1000mg/m2体表面积 静滴/每个月X6或非亚洲人日目标剂量是3g，亚洲人2g。大部分病人

12、应该用CYC或MMF初始诱导治疗6个月，除非3个月时有明确恶化证据第26页对诱导治疗有/无响应患者维持缓解推荐改进未改进改进未改进MMF6个月环磷酰胺6个月MMF 1-2g/d或AZA 2mg/kg/d+/-天天低剂量激素环磷酰胺（低或高）联合激素冲击然后天天激素 MMF1-2g/d或AZA 2mg/kg/d+/-天天低剂量激素MMF2-3g/d 6个月联合激素冲击然后天天激素 改进未改进利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素改进ACCCC第27页V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿 (3g/24h)MMF 2-3g/d 6个月，联合激素0.5mg/kg/d 6个月改进未改进MMF 1-2g或AZA 2mg

13、/kg/d 环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6联合激素冲击，然后强松0.5-1.0mg/kg/dA第28页亚洲狼疮肾炎治疗研究系统回顾65 RCTThirteen 2-arm, two 3-arm, and two 4-arm trials (1388 patients). 第29页LN：亚洲人 vs 欧洲发生率高病情重基因：FcRIIIA基因多态性； Integrin alpha M (ITGAM) SNP位点； TNFSF4 rs2205960 (T) and rs10489265 (G)； MTMR3（自噬相关）SNP位点第30页免疫抑制剂优势诱导缓解CTX（NIH）0.5-1.

14、0mg/m2/mX6m有效CTX（欧洲）0.5, Q2Wx6MCTX暴露量少亚洲使用不广泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便长久使用毒性与静脉用相同MMF 1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可价格高，致畸维持阶段AZA 2-2.5mg/kg/d有效，廉价，耐受好，怀孕可用预防复发较MMF差 MMF 1.5-2g/d有效，预防复发较AZA优致畸，价格高亚洲惯用LN治疗方案第31页LN：替换免疫抑制治疗亚洲用药免疫抑制剂优势TAC两联或三联用药时对III/IV/V LN有效对其它治疗效果不佳时有效（降低蛋白尿）长久安全性数据很好价格高需要监测血药浓度其它副作用LEF探索

15、性研究：对中国III/IV/V LN与CTX疗效相当肝毒性和骨髓毒性Mizorbine日本应用三联治疗有效可能骨髓毒性增殖信号抑制剂：mTOR中国pilot研究证实有效口腔溃疡、血脂异常、骨髓抑制Mizoribine is an imidazolenucleoside that inhibits inosine monophosphate synthetaseand guanosine monophosphate synthetase. 第32页 欧洲小剂量500mg/2WX6次，（B级） 环磷酰胺NIH大剂量500-1000mg/m2/月X6（A级）低剂量和高剂量方案疗效相当，低剂量严重感染

16、少。每日口服CYC与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。随访显示，低和高剂量有相同复发率、终末肾发生率。用于LN诱导缓解治疗第33页经典治疗方案及其限制激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案Pred：1mg/kg/d: 4-6周CTX：0.6-0.8/m x 6超出15病人对环磷酰胺治疗不敏感环磷酰胺毒副作用第34页霉 酚 酸 酯干扰合成 ，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶GuanineHGPRT酶经典合成路径补救合成路径淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成IMPDHPR

17、PP合成酶其它体细胞第35页MMF在LN诱导缓解中作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）268例病人（ MMF治疗133例， CTX治疗 135例）两组病人基线资料匹配主要研究指标：诱导缓解失败率Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. ;2:968-75第36页LN诱导缓解失败相对危险性（MMF与CTX相比）Forest plotP = 0.004

18、Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. ;2:968-75MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效 第37页LN病人发生死亡或ESRD相对危险性（MMF与CTX比较）Forest plotP = 0.10在研究期限内，MMF与CTX相当Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of

19、Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. ;2:968-75第38页biopsy-proven proliferative lupus nephritis (classes III, IV, V+III, and V+IV).Randomized controlled trials.Henderson LK, Australia, Am J Kidney Dis. Nov 22. 第39页第40页CYCVsMMFMMF与CTX诱导LN缓解疗效一样，但对性腺安全性更加好；MMF较A

20、ZA维持治疗、预防复发疗效更加好，二者副作用相同。第41页钙调蛋白抑制剂他克莫司（FK506)环孢霉素第42页作 用 机 制Calcineurin: 钙调神经素酶Cyclophylin: 亲环素第43页共26例CYC 治疗6月以上 (总量 8 g)，无效。他克莫司起始量 2 mg/d ( 60 kg) 或3mg/d( 60 kg), 观察 6月. Low-dose tacrolimus in treating lupus nephritis refractory to cyclophosphamide: a prospective cohort study.小剂量FK506治疗CTX无效LN：

21、前瞻性队列研究 Fei Y, Wu Q, Zhang W, et al. Clin Exp Rheumatol. Aug第44页proteinuriaserum albumin level治疗后尿蛋白和血清白蛋白改变SLEDAI第45页FK506治疗后反应率第46页来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎机理The Netherland Journal of Medicine ;61:233-8从多步骤抑制本身免疫反应抑制树突状细胞功效抑制嘧啶从头合成，降低T、B细胞生成降低B细胞合成和分泌本身抗体降低抗原抗体复合物在肾脏内沉积、抑制炎症因子和局部炎症第47页艾拉莫德抑制人B细胞产生IgG和IgMTana

22、ka K, Yamamoto T, Aikawa Y, et al. Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice. Rheumatology (Oxford) ;42:1365-71第48页Qingran Yan,et al.PLoS One ,9(10): e108273.艾拉莫德可有效预防狼疮小鼠免疫性肾炎第49页艾拉莫德

23、可调整B细胞终末分化第50页艾拉莫德可改进狼疮鼠肾炎、降低本身抗体水平DE第51页艾拉莫德显著改进MRL/lpr小鼠血清标志物水平艾拉莫德显著降低anti-dsDNA抗体和免疫球蛋白水平艾拉莫德显著升高补体水平Qingran Yan,et al.PLoS One ,9(10): e108273.第52页SLE生物靶向治疗作用于B细胞抑制T-B相互作用抑制炎性细胞因子直接间接 阻断CD28-B7辅刺激信号： CTLA4-IgG 阻断CD40-CD40 L辅刺激信号 ：CD40L单抗 抗IL-6 抗INFa 抗IFNa 抗CD20 抗CD22 阻断BAFFBLys单抗TACI-Ig 融合蛋白第53

24、页Anti-CD20 therapy顽固性狼疮肾炎：Rheumatol Int. Jan 22.非肾炎性狼疮：Lupus. ;20(7):709-16. 顽固性血小板降低：Rheumatology (Oxford). May 13严重狼疮肌病：Clin Rheumatol. ;30(7):981-6. 大疱性狼疮：J Clin Rheumatol. Apr;17(3):142-4.狼疮肺泡出血：Lupus. ;20(6):656-9. 儿童狼疮心肌炎：Rheumatol Int. Apr 6. 第54页B细胞活化因子(BAFF)抑制剂-贝利单抗促进B细胞成熟、维持B细胞存活和诱导本身免疫反应。

25、BAFF产生过多造成免疫耐受异常，本身反应性B细胞防止被去除，发生SLE等本身免疫病。3月10日，FDA同意用于治疗SLE。是第一个被正式同意治疗SLE生物制剂第55页SRI response rate复发率严重复发率BILAG复发率激素剂量医师整体评价复发补体改变抗ds-DNA激素减量50%百分比第56页Efficacy and safety of subcutaneous belimumab in systemic lupus erythematosus: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 52-week study.Objective To assess the efficacy and safety of subcutaneous (SC) belimumab in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Conclusion In patients with moderate-to-severe