降低心脏herg毒性

1、先导化合物结构优选策略-降低心脏hERG毒性四川抗菌素工业研究所 药品化学曾其炀第1页汇报内容引言药品心脏毒性机制处理方法总结4123第2页hERG钾通道介绍hERG 钾通道是由KCNH2 基因编码 4 个相同亚单位所组成四聚体结构。主要功效区是 hERG 钾通道电压传感器; hERG 钾通道中心疏水孔道; hERG 钾通道属于电压门控型离子通道。第3页因QT间期延长而撤市药品药品类别药品名称撤市年份钙通道阻滞剂普尼拉明1988利多氟嗪1989特罗地林1991抗组胺药特菲拉定1998阿司咪唑1999抗精神病药舍吲哚1998氟哌利多硫利达嗪喹诺酮类抗生素格帕沙星1999胃肠动力药西沙必利阿片类药

2、品美沙酮右丙氧芬左醋美沙朵镇咳药氯丁替诺第4页药品引发心脏毒性原因1正常心电图2阻断心脏快速延迟整流电流 (IKr), 造成心脏动作电位时程中 QT 间期延长, 进而诱发尖端扭转性室性心动过速 (TdP), 严重时可引发突然死亡。IKr由 hERG 基因编码 Kv11.1 钾离子通道传导,在整个动作电位时 起到了主要作用。第5页药品心脏毒性机制1 直接抑制 hERG 钾通道2 妨碍 hERG 钾通道蛋白转运3抑制内质网上hERG钾通道蛋白转运 从而降低 IKr, 影响心肌动作电位复极化, 进而诱发TdP, 严重时造成突然死亡。 临床上主要表现为心电图 (ECG) 上 QT 间期延长。第6页处理

3、方法药品脂溶性和芳香性与hERG抑制活性亲密相关。降低药品脂溶性能够有效降低药品hERG抑制活性降低脂溶性引入吸电子基团(如引入F、磺酰基、杂原子、羰基、酰胺等); 或将氨基替换为酰胺、磺酰胺等.降低碱性引入羟基或者酸性基团均能使药品脂溶性和碱性降低引入氢键或生成负离子基团改变手性；甲基策略改变构象；增加分子刚性构象限制第7页降低脂溶性Compd.RHumanA2AIC50/nmolL-1HumanA1IC50/molL-1hEDG/IC50/molL-11-5.514.51.541aMe24.615.9602.11bt-Bu9.419.1603.3第8页Compd.XYZMIC/g.ml-1

4、Topo IVIC50/nmolL-1hERG/molL-12-0.01-41.331.462aNCHH0.02-41.5310.832bNNCH0.13-81.32060.202cNNN0.25-82.081-0.14第9页引入F原子Compd.MIC/g.ml-1Topo IC50/nmolL-1hERGIC50/molL-130.03-83.2448.27/5.750.683a0.03-8482337.03/4.470.96第10页将哌啶替换为氨基酰胺Compd.Cat KIC50/nmolL-1hERGIC50/molL-1440.1649.24a33.161.87.4第11页将氨基替

5、换为酰胺Compd.T-typeIC50/nmolL-1hERGIC50/molL-1FI%58.170.1785.84-5a5612.55.4060.36951.385.70-6a65416.84.779.2第12页引入羟基生成负离子基团Compd.RMCHRIC50/molL-1hERGIC50/molL-17-0.0130.0027aH0.0210.127bOH0.0258.24第13页Compd.NVDCC IC50/nmolL-1hERG IC50/molL-180.68.38a1.098将 2-甲氧基取代苯环替换成羟基取代环己基片段第14页引入酸性基团Compd.nXMCHR 1IC50/molL-1hERGIC50/molL-1FI%RatDogCyno91O0.00050.038133709a1O0.040.3-9b0O0.0095-9c0CH20.00065704029第15页改变手性Compd.FTIs IC50/nmolL-1hERG IC50/molL-1100.150.0810a3.64.71110.1511a30第17页增加分子刚性Compd.Ren in potency IC50/nmolL-1hERG IC50/molL-113320513a524第18页总结处理方法：降低脂溶性、降低碱性、引