CKD-MBD诊治进展知识讲座

1、CKD-MBD 诊治进展 余杭区一院肾内科-孙佳第1页现 状中国透析患者血磷控制情况不理想 仅38.5%患者血磷达标； 血磷升高1mg/dl，对患者冠脉钙化造成危害相当于多透析2.5年血管钙化为慢性肾脏病患者常见并发症，增加终末期肾病透析患者心脑血管疾病及全因死亡风险 中国终末期肾病透析患者血管钙化患病率为77.4%。iPTH达标率（150-300pg/ml）DOPPS-4为32.1%，我国为26.5%。我院透析透析患者现实状况 血磷达标率约67%（血磷2.5mmol/L患者25人； PTH达标率约75%；PTH300pg/ml患者52人。 第2页慢性肾病造成矿物质和骨代谢异常CKD-MBD定

2、义：慢性肾脏病造成全身性矿物质和骨代谢异常，含有以下一个或多个表现钙、磷、PTH或维生素D代谢失常骨转化、矿化、容量、线性生长或强度异常血管或其它软组织钙化第3页血磷管理血管钙化防治继发性甲旁亢诊治CKD-MBD临床实践指南更新 主要内容第4页高血磷有哪些危害？Kidney Int. Jan;71(1):31-8 可促进甲状旁腺组织增生，引发继发性甲状旁腺功效亢进引发血管钙化高磷血症与肾性骨营养不良 高磷血症是CKD患者死亡独立危险原因 第5页高血磷危害高磷血症增加血管钙化风险MESA研究：血磷每升高1mg/dL，冠状动脉钙化增加21%，胸主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙

3、化增加62%。 J Am Soc Nephrol, , 20(2):381-387.第6页高血磷危害Kidney Int. Jan;71(1):31-8 高磷血症是CKD患者死亡独立危险原因大量研究显示，CKD患者血清磷增高与心血管死亡和全因死亡风险增加相关 Meta分析：14项队列研究，109670例患者结果： 高磷水平与CKD死亡率独立且显著相关，血钙/PTH无显著相关 血磷每升高1mg/dl，死亡风险增加 18%，心血管死亡风险增加10%JAMA,March 16,1119-1127第7页CKD患者磷平衡和 FGF23改变1磷平衡早期肾功效下降时，尿磷排泄代偿性增加以延缓高磷血症发生高磷

4、血症CKD 4期才发生FGF23水平与CKD患者eGFR呈负相关CKD，慢性肾脏病；FGF23, 成纤维细胞生长因子；eGFR，估测肾小球滤过率1.Ketteler M. ASN肾脏周. 美国芝加哥, 11月17日; 口头汇报.2.Gutierrez O. J Am Soc Nephrol. ;16:2205-2215.FGF23与eGFR关系2尿磷排泄率与eGFR关系2肌酐去除率（ml/min）尿磷排泄率（%） eGFR（ml/min） eGFR（ml/min）Log FGF23（RU/ml）血磷（mg/dl）血磷（mmol/l）CKD 4期才发生高磷血症研究测量了80名CKD患者FGF23

5、、PTH、25羟维生素D3、骨化三醇、血钙、血磷水平和尿磷排泄率，并采取多元线性回归方法评定FGF23水平与患者PTH、25羟维生素D3、骨化三醇、血钙、血磷水平、尿磷排泄率、肾功效关系。第8页FGF23：替换终点还是主要有害原因?FGF23 与CKD患者死亡风险亲密相关1CKD，慢性肾脏病；FGF23, 成纤维细胞生长因子；ESRD，终末期肾病1.Ketteler M. ASN肾脏周. 美国芝加哥, 11月17日; 口头汇报.2.Isakova T. JAMA. ;305:2432-2439. 3.Wolf M. J Am Soc Nephrol. ;21:1427-1435.附带损害CKD

6、进展左室肥大内皮功效失调血管僵化死亡高磷酸尿FGF23作用3CKD24期患者基线FGF23水平与死亡风险关系2死亡风险比FGF23 除发挥生理调整作用，亦可造成心、肾器官和血管受损1一项多中心、前瞻性、观察性研究评定CKD患者基线FGF23水平是否可作为临床结局不良风险原因。研究于6月至年9月年间共计纳入3,879名CKD 2-4期患者（年纪:2174岁，eGFR: 2070 ml/mim/1.73m2），主要研究终点为全因死亡和ESRD。研究发觉，FGF23升高是肾功效相对保留患者发展为ESRD独立风险原因，以及CKD患者死亡率高独立风险原因。第9页磷平衡和FGF23：何时和怎样治疗高磷血症

7、?1,2FGF23, 成纤维细胞生长因子; CKD-MBD，慢性肾脏病矿物质和骨异常；1,25(OH)D,1,25二羟基维生素D;PTH,甲状旁腺素1.Ketteler M. ASN肾脏周. 美国芝加哥, 11月17日; 口头汇报.2.Wolf M. J Am Soc Nephrol. ;21:1427-1435.分析物浓度FGF231,25(OH)D PTH磷肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)移植后时间（月）透析第10页CKD 3-5D期患者血磷控制目标值Kidney Int. Jan;71(1):31-8 CKD 3-5期：血清磷维持在正常范围（0.87-1.45mmol/L）CK

8、D 5D期：维持血清磷在1.13-1.78mmol/L中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导第11页控制透析患者高磷血症3D标准Kidney Int. Jan;71(1):31-8 Diet： 低磷饮食 Dialysis： 充分透析，调整透析方案 Drugs： 使用磷结合剂第12页 CKD全程需要饮食限磷饮食控制五大要素：1.防止含磷高食物2.倾向植物性蛋白质3.烹饪方法为主4.防止食品添加剂5.强调营养教育第13页当前有哪些磷结合剂及怎样选择？Kidney Int. Jan;71(1):31-8 当前临床使用磷结合剂包含： 含铝磷结合剂：包含氢氧化铝，碳酸铝和硫糖铝，含有高效磷结合能力，含10

9、00mg铝碳酸铝混悬液约可结合食物中磷200 mg。铝对骨骼和中枢神经系统产生毒性作用，不作为长久降磷治疗选择。 推荐可长久使用磷结合剂： 含钙磷结合剂：包含碳酸钙和醋酸钙，主要经过钙与食物中磷酸盐结合，降低磷吸收。碳酸钙含40%元素钙，醋酸钙含25%元素钙。 非含钙磷结合剂：包含司维拉姆和碳酸镧，不含钙及铝，新型磷结合剂。 第14页限制磷摄入（乳制品，豆，内脏，肉，可乐） 磷摄入：600-1000mg/d7d5600mg/W使用磷结合剂 磷结合剂：国内碳酸钙（含钙40%） 醋酸钙（含钙25%） 新型药品：司维拉姆、碳酸镧 （确保适当剂量及餐中服用）血液透析去除磷作用有限 800mg/4h3/

10、W2400mg/W 第15页当前有哪些磷结合剂及怎样选择？Kidney Int. Jan;71(1):31-8 选择主要基于以下原因： 血钙水平:-当患者血钙水平降低或在正常范围时，降磷治疗可选择含钙磷结合剂。当患者高磷血症合并高钙血症时，应选择非钙磷结合剂。 iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病 是否存在血管钙化 药品作用效果及其不良反应第16页iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病（一）Kidney Int. Jan;71(1):31-8 研究中钙剂使用剂量不一样可能造成了对PTH不一样影响研究基线血磷钙剂剂量对PTH影响Iorio等研究（）4.87mg/dl2950mg/d无影响Che

11、rtow等研究（）7.4mg/dl3900mg/d显著降低若钙剂到达一定剂量可显著降低PTH，所以，当高磷血症患者伴iPTH水平高于目标值高限或在目标值范围内时，可选择含钙磷结合剂降磷治疗；而非含钙铝磷结合剂对PTH无抑制作用，所以，当iPTH连续降低（低于目标值上限2倍），此时需限制使用含钙磷结合剂，选择非含钙磷结合剂。Clin J Am Soc Nephrol. :487 Kidney Int. :245.第17页iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病(二）Kidney Int. Jan;71(1):31-8 相比钙剂，司维拉姆及碳酸镧可降低无动力骨病发生。作者研究设计结果Ferreira

12、等（）RCT（N=68）SV组9%转为低转运骨病，碳酸钙组26%转为低转运骨病。DHaese等（）RCT（N=63）LC组4%患者发展为无动力性骨病，而碳酸钙组有26%患者发展为无动力骨病。 J Am Soc Nephrol. :405-12. Kidney Int Suppl. :S73-8.有研究发觉，对无动力性骨病，或骨形成低患者给予过多钙剂摄入可能与动脉钙化发生相关。所以对有没有动力骨病患者，也应限制钙剂使用，选取非含钙磷结合剂降磷治疗。第18页当前有哪些磷结合剂及怎样选择？Kidney Int. Jan;71(1):31-8 选择主要基于以下原因： 血钙水平 iPTH水平和/或是否存

13、在无动力性骨病 是否存在血管钙化:-对有连续高磷伴血管钙化患者，我们应该限制含钙磷结合剂使用，尽可能选取非含钙磷结合剂降磷治疗。 药品作用效果及其不良反应第19页原因：是否存在血管钙化（一）Kidney Int. Jan;71(1):31-8 荟萃分析：与含钙磷结合剂相比，非含钙磷结合剂（SV及LC）可减轻CKD患者冠状动脉钙化进展。Lancet, ,382:1268-1277.第20页原因：是否存在血管钙化（二）Kidney Int. Jan;71(1):31-8 许多RCT研究提醒：与含钙制剂相比，司维拉姆或碳酸镧可延缓血管钙化进展。作者研究设计结果Russo 等（）RCT （N=90）低

14、磷饮食/+钙剂组CAC进展，司维拉姆组CAC无进展。Iorio B等（）RCT （N=212)与钙剂比较，司维拉姆组新发CAC患者百分比低，CAC程度减轻患者百分比高。Kakuta 等（）RCT（N=183）与钙剂比较，司维拉姆组CAC积分低，CAC积分上升超出15%患者百分比低。Toussaint等（）RCT（N=30)与钙剂比较，碳酸镧组主动脉钙化进展程度低。Kalil 等（）RCT（N=13）碳酸镧组患者CAC评分较基线有降低，而对照组（未使用LC)较基线升高。Kidney Int. :1255-61. Nephrology (Carlton). :290-8. Clin J Am So

15、c Nephrol. :487-93. Clin Nephrol. :1-9. Am J Kidney Dis. :422-31.第21页当前有哪些磷结合剂及怎样选择？Kidney Int. Jan;71(1):31-8 选择主要基于以下原因： 血钙水平 iPTH水平和/或是否存在无动力性骨病 是否存在血管钙化 药品作用效果及其不良反应第22页药品作用效果及其不良反应Kidney Int. Jan;71(1):31-8 所以，当患者因为药品不良反应或是药品疗效不佳不能连续使用某种药品时，可在同类中或不一样类间选择其它降磷药品，但需注意前边所述选择条件。荟萃分析：含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂（S

16、V/LC）有相当降磷作用。Am J Kidney Dis. :619-37.第23页血磷管理血管钙化防治继发性甲旁亢诊治CKD-MBD临床实践指南更新 主要内容第24页 保持正常血钙目标值校正血清钙： CKD 3-5期应维持在正常范围（2.10-2.50mmol/L），5D期应靠近低限（2.102.37mmol/L ）血清钙磷乘积：55 mg2/dl2（当前极少用）治疗指征：血钙 300pg/ml Ca*P50mg2/l2 CAC30 Cinacalcet:30-180mg/d+帕里骨化醇2ug或相当剂量VDEA/HD。对照组：灵活维生素D治疗，两组病人均使用含钙磷结合剂结论：西拉卡塞+小剂量

17、VDRA能有效改进血管和心脏瓣膜钙化Nephrol Dial Transplant ()26:1327-1339第30页血管钙化防治办法治疗继发性甲旁亢甲状旁腺切除10例PTX 10例 Non-PTX 随访2年甲状旁腺次全切除能够减轻血管钙化第31页血管钙化防治办法其它办法抗炎/调脂108例HD钙磷病人随机分入醋酸钙和sevelamer 随访1年，一年后前者钙化积分（182350，p=0.02）后者钙化积分64471,p=0.18）同时司维拉姆组血脂及CRP有一定程度降低。American Heart Vol 149(5):820-824第32页血管钙化防治办法其它办法维生素K补充饮食中VK2

18、摄入伴动脉钙化风险降低J. Nutr. 134: 31003105, 第33页血磷管理血管钙化防治继发性甲旁亢诊治CKD-MBD临床实践指南更新 主要内容第34页第35页低钙血症引发继发性甲旁亢机制第36页第37页继发性甲状旁腺功效亢进治疗标准治疗目标 控制甲状旁腺功效亢进，依据CKD 分期确定血浆iPTH 目标范围 无转移性钙化 无骨骼症状 预防铝蓄积中毒 第38页依据CKD 分期确定血浆iPTH 目标范围CKD 分期GFR 范围(ml/min/1.73m2)iPTH目标值(pg/ml)330-5935-70415-2970-11051000血清钙mmol/L2.372.372.50血清磷m

19、mol/L1.781.781.78钙磷乘积5555800pg/ml （2）药品治疗无效连续高钙和/高磷血症 （3）具备最少一枚甲状旁腺增大，直径1cm而且有丰富血流 （4）以往对活性维生素D及其类似物药品治疗抵抗。第44页怎样控制PTH尚存在争议：甲状旁腺切除术？PTH到达何水平应行甲状旁腺切除术？患者是否获益于甲状旁腺切除术？有获益？骨痛消失、肌肉力量增加、瘙痒降低、贫血改进、神经传导研究/脑电图改变改进、注意力提升、性功效改进、血压和心输出量改进无获益？研究显示甲状旁腺切除术增加短期死亡率，降低长久死亡率2PTH，甲状旁腺激素1.Thadhani RI. ASN肾脏周. 美国芝加哥, 11

20、月18日; 口头汇报.2.Kestenbaum B. Kidney Int. ;66:-. 比较甲状旁腺切除术和非手术患者生存率Kaplan-Meier曲线患者生存（%）随访（年）未手术甲状旁腺切除术一项观察性、匹配队列研究利用来自美国肾脏数据库系统（USRDS）数据，纳入4,558名血透或腹透接收第一次甲状旁腺切除术患者，并依据年纪、种族、性别、ESRD原因、透析连续时间、既往移植状态和透析情况单独匹配了 4,558名未接收甲状旁腺手术对照组患者。自手术日期起随访患者，直至死亡或失去随访，比较患者和对照组生存率。第45页血磷管理血管钙化防治继发性甲旁亢诊治CKD-MBD临床实践指南更新 主要

21、内容第46页指南更新：血磷目标值说明对于CKD3a-4期患者，维持血磷于在正常范围是否有益尚无证据支持，但有安全方面担忧治疗目标应针对有显著高磷血症患者。KDIGO CKD-MBD指南4.1.1：CKD35期患者，提议维持血磷水平在正常范围（2C）。CKD5D期患者，提议将升高血磷降低到正常范围（2C）。KDIGO CKD-MBD指南4.1.2：CKD3a5D期血磷升高患者，血磷降低到正常范围（2C）。第47页指南更新：何时给予降磷治疗？说明强调了当前数据不支持早期预防性降磷治疗广义降磷治疗取代了先前磷结合剂治疗，因为各种方法（饮食、结合剂、透析）都可有效降低血磷水平。KDIGO CKD-MB

22、D指南4.1.5： CKD3a-5期（2D)患者和5D期（2B)患者，提议使用磷结合剂治疗高磷血症（2B）。磷结合剂合理选择应考虑CKD分期、CKD-MBD其它表现、合并治疗和副作用（未分级）。KDIGO CKD-MBD指南4.1：对于CKD3a-5D期患者，应该依据血磷进行性或连续性升高确定降磷治疗 （未分级) 。第48页指南更新：饮食控磷讨论饮食限磷可改进血磷及血钙水平需注意饮食中“隐藏”磷起源CKD，慢性肾脏病；eGFR，估测肾小球滤过率1.Wheeler D. ASN肾脏周. 美国芝加哥, 11月18日; 口头汇报.2.Moe SM et al. Clin Am J Soc Nephr

23、ol. ;6:257-264.素食和肉食一周血尿生化指标改变2*生化指标肉食0天肉食7天素食0天素食7天P值血磷（mg/dl）3.5 0.63.7 0.63.5 0.63.2 0.50.02血iPTH（pg/ml）58 3146 2958 3956 300.002血FGF23（pg/ml）72 39101 8384 6561 350.008血钙（mg/dl）9.2 0.49.4 0.79.3 0.49.1 0.3ns尿磷（mg/24h）836187583216778190416233ns尿钙（mg/24h）66 6977 4860 5971 43ns*一项交叉研究纳入7例CKD患者 (平均eG

24、FR: 32 ml/min/1.73m2)，交叉给予相同磷含量素食和肉食1周，每周最终二十四小时患者入院检测血尿生化指标改变。研究发觉，蛋白质来源对体内磷稳态有显著影响，CKD患者饮食管理需关注磷含量以及磷来源。KDIGO CKD-MBD指南4.1.7：对于CKD35D期患者，提议经过限制磷饮食摄入或同时联用其它治疗来治疗高磷血症（2D）。KDIGO CKD-MBD指南4.1.8：对于CKD35D期患者，提议经过限制磷饮食摄入或同时联用其它治疗来治疗高磷血症（2D）。制订饮食推荐时考虑磷起源（动物、植物、添加剂）（证据未分级）。第49页指南更新：含钙磷结合剂使用说明来自三个RCT新证据支持更广

25、泛相关提议，针对全部阶段CKD高磷血症患者，限制其含钙磷结合剂使用。儿童磷结合剂选择应考虑骨骼发育骨骼发育对骨平衡含有特殊需求：血钙与CKD儿科患者BMD升高正相关，骨线性生长速度越快, 血钙对BMD影响越大.KDIGO CKD-MBD指南4.1.5：对于出现高磷血症CKD 3-5D 期患者，假如高钙血症连续存在或重复发作，则推荐对含钙磷结合剂和/或骨化三醇或维生素D 类似物使用加以限制(1B)；出现动脉钙化(2C)和/或无动力骨病(2C)和/或连续低PTH(2C)者， 则提议对含钙磷结合剂加以限制 。KDIGO CKD-MBD指南4.1.6：对于CKD 3a5D 期接收磷结合剂治疗成年患者，

26、提议限制含钙磷结合剂剂量（2B)。对于CKD 3a5D 期接收磷结合剂治疗儿童，可基于血钙水平选择磷结合剂（证据未分级）。第50页小结：CKD患者血磷控制高磷血症是CKD患者死亡和血管钙化主要风险原因治疗策略应综合考虑钙、磷和PTH之间相互影响开启降磷治疗时间与方法降磷治疗仅适合用于“进行性或连续性高磷血症”尚无证据支持血磷正常患者“预防性”降磷非透析患者开启降磷治疗时间与方法有待确定磷结合剂选择钙剂治疗可造成不良临床结局非含钙磷结合剂降低患者死亡风险CKD患者饮食控磷时应关注饮食中磷起源第51页指南更新：防止高钙血症KDIGO CKD-MBD指南4.1.2:CKD3-5D期患者，提议将血钙维

27、持在正常范围（2D）。版KDIGO CKD-MBD指南4.1.3：对于成年CKD3a-5D期患者，提议防止高钙血症（2C）。儿童CKD G3a-G5D期患者,提议血钙水平保持在同龄正常范围（2C）。说明轻度、无症状性低钙血症对成人来说可耐受，应防止不适当钙负荷。第52页指南更新：透析液钙浓度选择KDIGO CKD-MBD指南4.1.3:对于CKD G5D期患者，提议使用钙浓度1.25-1.5mmol/L(2.5-3.0mEq/l透析液（2D）。版KDIGO CKD-MBD指南4.1.4：对于CKD G5D期患者，提议使用钙浓度1.25-1.5mmol/L(2.5-3.0mEq/l透析液（2C）

28、。说明-较高质量研究支持该提议。但钙浓度1.25mmol/L和1.5mmol/L之间利弊尚无法区分。新旧指南用词无改变，但证据级别由2D上升至2C。第53页指南更新：最正确PTH水平相关推荐讨论KDIGO工作组认为PTH轻微升高可能为机体对肾功效下降适应性反应，所以在新版“iPTH高于正常值上限”前加入了“连续性升高”和“进行性”等限制。强调不能仅依据单次检验结果进行治疗决议。 KDIGO CKD-MBD指南4.2.1：对于CKD 3-5 期且未接收透析患者，适当PTH 水平当前不明。然而，对于全段PTH（iPTH）水平超出检测正常值上限患者，提议首先评价是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D

29、缺乏（2C）。可合理使用以下方法对上述异常进行处理：降低饮食中磷摄入、服用磷结合剂、补钙和/或天然维生素D（证据未分级）。KDIGO CKD-MBD指南4.2.1：对于CKD 3a-5 期且非透析患者，最正确PTH水平还未可知。对于全段PTH（iPTH）水平进行性或连续性升高，高于正常检测上限患者，提议评定可调控原因，包含高磷血症、高钙血症、高磷摄入和维生素D缺乏（2C）。第54页指南更新：维生素D药品治疗甲旁亢相关推荐讨论KDIGO：“直接评定CKD 3-5D期患者使用维生素D调控PTH临床获益及潜在风险RCT数据仍较缺乏。”版KDIGO 更新：“总体看来，PRIMO和OPERA研究结果不能证实相关临床获益，