循证医学第八章9-29meta分析

1、第八章 Meta分析在循证医学实践中的应用郑大二附院马晓英第八章 Meta分析在循证医学实践中的应用第一节 Meta分析的概念第二节 设计Meta分析的计划书第三节 Meta分析的统计分析过程第四节 固定效应与随机效应模型第五节 Meta分析的结果评价要点Meta分析与系统评价主要原则、步骤有很多相同地方固定、随机效应模型是一种统计模型，计算就是一种代数过程固定效应模型和随机效应模型区别在于对权重系数取值不同，随机效应模型应用方差分解思想第八章第二节 Meta分析的概念概念： 是对目的相同、性质相近的多个医学研究所进行地一种定量综合分析，不是一种简单的统计方法，是包括提出研究问题、制定纳入和排

2、除标准、检索相关研究、汇总基本信息、综合分析并报告结果等在内的一系列过程，有时又称荟萃分析。目的： 通过增大样本含量，减少随机误差所致的差异，借以增大检验效能； 探讨多个研究结果间的异质性，实现不一致研究结果间的定量综合； 增加效应量的估计精度，如能对某个研究因素是否为一个危险因素提供更准确地效应评估等。第八章第二节 Meta分析的计划书一般步骤：（一）提出问题及立题： 要求定义清楚、重点突出。可以是一个具体临床问题，也可以是临床诊治的某一方面或部分。 因为高质量的Meta分析必须采用系统分析的方法，减少偏倚和误差的影响。所以Meta分析和系统评价提出问题及立题与系统评价相似。为了避免重复，在

3、确定题目前要进行全面系统的检索，了解这个问题的系统评价和meta分析是否存在，如果有，质量如何，是否过时？ 一般来说，研究题目应符合FINER标准(可行，有趣，新颖，符合伦理，有意义) Meta分析和系统评价要解决的问题相对专一，因此要求原始资料的研究方案、研究对象、干预措施相似或相同。第八章 第二节 Meta分析的计划书一般步骤：（二）检索所有相关的研究文献（要求查新和查全结合）要求包括公开发表和未公开发表的文献。检索质量非常关键，最后会影响Meta分析的效度（真实性）。注意查全与查新结合。建立全面地检索策略。避免偏倚（如发表偏倚、选择性偏倚、语种偏倚）。思路：查阅个人文档 找一篇符合纳入标

4、准的原始文献和一篇相关综述，从这两篇文章的题目和摘要中找出索引词（关键词）。检索适当的电子文献数据库 找到关键词，设计检索公式，检索文献；浏览文献，寻找新的关键词，重复检索，直到没有新的文献出现为止。用修改好的最后检索公式检索整个数据库。对检索到的文献进行评价，选择符合纳入标准的原始文献。可以考虑从会议论文集、毕业论文、专著、政府工作报告等获取资料。第八章第二节 Meta分析的计划书一般步骤：（三）筛选符合纳入标准的所有相关研究并逐一进行研究质量评价： 根据目的，确定纳入与排除标准，将筛选出的文献，应用临床流行病学的方法和原则，严格评价原始文献的研究质量和结果真实性。 纳入标准和排除标准是根据

5、研究问题及构成要素来制定的，主要包括： 研究的设计方案、研究对象、干预措施或暴露因素、主要研究结果、对照、随机化、盲法、样本率、随诊率、随诊时间、研究的年代、研究多次发表等。 选择文献分三步：初筛、阅读全文、与作者联系。 决定纳入或去除文献时候难免出现分歧，讨论或请第三方解决。最后，一定要详细记录文献被去除的原因，以便读者判断该系统评价的结论是否客观，是否适用于他们的实践。第八章第二节 Meta分析的计划书一般步骤：（三）逐一进行研究质量评价：即对临床试验在设计、实施和分析过程中产生的偏倚和随机误差进行评估。临床试验的偏倚： 选择偏倚-主要控制措施是采用严格随机方法选择和分配研究对象并对随机方

6、案施行盲法。 实施偏倚-控制措施采用标准治疗方案及对研究对象和干预措施采用盲法。 随访偏倚-尽量获取失访者的信息，并采用适当的统计方法处理减少影响。 测量偏倚-采用统一、标准化的测量方法及施行盲法。评价文献的质量：清单或量表法。方法很多，有争议。第八章第二节 Meta分析的计划书一般步骤：（四）收集与提取必要的数据信息： 从公开发表文献中或从研究者处全面系统收集信息。要全面。包括原始文献中的结果数据、图表等。有时还可使用政府部门的报表、年鉴等相关信息。数据信息应包括样本量、分析过程及方法、研究设计方案、发表年份，试验年份、研究地点、质控措施、研究质量评价等内容。第八章第二节 Meta分析的计划

7、书一般步骤：（五）制定综合定量分析与内容的框架图：包括比较目的？主要指标？结果相似性？效应量的表达方式？第八章第二节 Meta分析的计划书一般步骤：（六）绘制森林图： 森林图是由多个原始文献的效应量及其95%可信区间绘制而成，纵坐标为效应量尺度，横坐标为原始文献的编号，按照一定的顺序，将各个研究的效应量及其95%可信区间依次绘制到图上。 可图示原始文献研究结果的主要特征。 可用于描述每个原始研究的效应量分布及其特征，同时展示研究间结果的差异情况。第八章第二节 Meta分析的计划书一般步骤：（七）异质性检验（Q检验）： 根据异质性检验结果选择模型。若满足同质性，用固定效应模型；若存在异质性且来源

8、已知，用随机效应模型或亚组分析，计算合并效应量。借助I2指数粗略判断异质性程度。若异质性明显，则应探讨异质性的来源并作相应处理，如考察在设计方案、研究类型、混杂因素及研究质量等方面是否存在不一致？若异质性过大，应放弃meta分析，只对结果作统计描述。第八章第二节 Meta分析的计划书一般步骤：（八）合并效应量的估计及统计推断（假设检验与95%可信区间） 为本章重点内容（九）敏感性分析： 用于评价meta分析结果的真实性。如选用不同模型或排除某项研究，考察meta分析结果的稳健性。第八章第三节 Meta分析的统计分析过程一、 Meta分析的统计描述（一）数据来源及分类（二）确定效应量的表达形式（

9、三）森林图二、异质性检验（一）Q检验（二）异质性来源与处理三、合并效应量的估计与统计推断四、敏感性分析一、Meta分析的统计描述（一）数据来源及分类4类数据：类，最常见，为公开发表文献或报告中方法学与结果部分的数据；类，公开发表文献或报告中的表格信息类，图形信息类，工作报告和上报资料准确可靠地数据，是Meta分析的基础，全面、真实才可用，否则.。一、Meta分析的统计描述（二）确定效应量的表达形式效应量（ES）：是指临床上有意义或实际价值的数值或观察指标改变量。数据类型效应量指标分类变量RR相对危险度OR比值比ARR绝对危险度降低率数值变量WMD加权均数差值 SMD标准化差值一、Meta分析的

10、统计描述（三）森林图 森林图是由多个原始文献的效应量及其95%可信区间绘制而成，纵坐标为效应量尺度，横坐标为原始文献的编号，按照一定的顺序，将各个研究的效应量及其95%可信区间依次绘制到图上。 可用于描述每个原始研究的效应量分布及其特征，同时展示研究间结果的差异情况。第八章第三节 Meta分析的统计分析过程一、 Meta分析的统计描述（一）数据来源及分类（二）确定效应量的表达形式（三）森林图二、异质性检验（一）Q检验（二）异质性来源与处理三、合并效应量的估计与统计推断四、敏感性分析二、异质性检验异质性检验是Meta分析前的必要准备基本思想：假如研究资料间的真实效应量一致，那么实际效应量间的差异

11、可以认为是由抽样误差造成；若效应量的差异过大，超出了抽样误差所能解释的范围，则应考虑异质性。方法：Q检验（方差倒数为权重）（一）Q检验（权重法，即方差倒数为权重）无效假设为H0：T1=T2=Tk，即纳入研究的真实效应量均相同。其中， T1、T2、Tk为敌1、2、K个研究的真实效应量。Q统计量可定义为：则Wi为第i个研究的权重值，为合并方差的倒数（1/Si2）Ti为第i个研究的效应量， 为合并效应量。Q服从自由度为k-1的卡方分布，Q值越大，其对应的p值越小。若 则P小于a,表面研究间存在异质性。反之亦然。I2指数基本思想：效应量估计的总变异，是有随机误差和总变异两部分组成，其中异质性部分在总变

12、异中所占的比重就是I2指数。 I2可大致反映异质性的严重程度，若I250%,则说明存在比较明显的异质性。I2=（Q-df）/Q （式中Q为统计量df为自由度）例7-3：Q检验注意事项：Q检验本身的检验效能较低，特别是纳入原始研究的个数较少时，可能出现假阴性结果，不能够检测出事实上存在的异质性。可考虑提高检验水准。如若存在设计缺陷、发表偏倚或者研究个数过多时候，可能出现假阳性。二、异质性检验（二）异质性来源与处理来源： 研究设计、干预措施、结果测量时点与方法、统计模型及分析方法、纳入和排除标准等方面均是异质性潜在来源。所有，必须对原始研究文献进行严格评价，确保高质量研究纳入分析。二、异质性检验（

13、二）异质性来源与处理处理： 亚组分析：如将具有相同设计方案、研究质量、发表年代组成一组，单独进行分析。 敏感性分析：排除结果异常的研究后，重新进行meta分析，比较两次分析结果，并探讨结果的稳定性。 随机模型（D-L法）：随机效应模型可对异质性进行部分矫正。在异质性不明显的条件下，与固定效应模型的结果相同。 Meta回归及混合模型：利用回归模型控制混杂因素，以减少异质性。 若异质性过大，放弃Meta分析只做一般统计描述第八章第三节 Meta分析的统计分析过程一、 Meta分析的统计描述（一）数据来源及分类（二）确定效应量的表达形式（三）森林图二、异质性检验（一）Q检验（二）异质性来源与处理三、

14、合并效应量的估计与统计推断四、敏感性分析三、合并效应量的估计与统计推断合并效应量实际上是多个研究效应量的加权平均值。步骤： 一般分两步进行估计：逐一计算每个研究的效应量（OR、RR、ARR等）及其95%可信区间；然后，根据资料类型和异质性检验的结果，选择适合统计分析模型，估计合并效应量及其统计推断。固定效应模型和随机效应模型固定效应模型估计合并效应量的基本过程（Peto法）固定效应模型估计合并效应量的基本过程实例（1）异质性检验（Peto法）Q=10.85-（-38.03）2/141.15=0.60,P0.05,无统计学意义，表示研究间的效应量同质。（2）合并效应量OR合并为0.76，其95%

15、CI0.650.90（3） OR合并的假设检验：卡方合并=10.25，P0.05,说明研究间的效应量是同质的。“I？=0%”,表示I2指数为0%。2.OR合并=0.76，95%CI为（0.65，0.90）。3.“Z=3.20，P=0.001”，表示合并效应量OR合并的假设检验结果。P0.05,说明OR合并有统计学意义。（二）数值变量资料固定效应模型二、随机效应模型概述 又称D-L法，该法允许各原始研究的真实效应量不尽相同，存在变异，用研究间方差表示。然后以研究内方差及研究间方差两者之和的倒数为调整权重，重新计算加权合并效应量。（三）二分类变量的随机效应模型 基本步骤：1、异质性检验（D-L法）

16、 2、计算合并效应量及95%可信区间（四）数值变量的随机效应模型 基本步骤：1、逐一计算每个研究的效应量 均数差值的标准化值SMD2、异质性检验 3、加权合并效应量及95%可信区间估计D-L法具体计算过程：与固定效应模型相比，主要步骤完全相同，逐一计算每个研究的效应量及其95%可信区间，然后估计合并效应量及其95%可信区间。不同：事先计算出研究间方差（三）二分类变量的随机效应模型实例分析：二分类变量的随机效应模型实例分析：（四）数值变量的随机效应模型固定效应模型与随机效应模型小结：Peto法固定效应模型以各研究内方差的倒数为权重，而D-L法随机效应模型则以研究内和研究间方差两者之和的倒数为权重

17、。异质性不明显时，两种模型的结果类似；反之，出现不同。随机效应模型比固定效应模型的估计结果的准确度要高一些。第八章第四节 固定效应模型与随机效应模型一、固定效应模型二、随机效应模型三、Meta回归及混合效应模型四、其他一些方法学进展第八章第四节三、 Meta回归及混合效应模型Meta回归在临床研究中，即使研究目的完全相同，总会或多或少存在一些差别。如在药物生产厂家、剂型、研究对象年龄，病情轻重、测量时间、随访时间等方面存在不同，这些都是异质性的潜在来源。若这些因素能够被准确测量，可以选用meta回归模型分析，估计合并效应量。 Meta回归模型可适用于RCT及病例-对照研究等研究类型的Meta分

18、析，也可用于敏感性分析。但是，Meta回归容易产生聚集性偏倚，特别是资料不齐或研究数少时，应放弃Meta回归分析。第八章第四节三、Meta回归及混合效应模型混合效应模型 若在meta回归模型中加入随机效应项，就成为混合效应模型。 混合效应模型的参数估计可用加权最小二乘法或极大似然估计法，能最大限度解释异质性来源。但存在缺点：1、如果研究个数少，不能建立混合效应模型；2、不能进行剂量反应回归分析。第八章第四节四、其他一些方法学进展累积Meta分析迭代随机效应模型多水平Meta模型贝叶斯Meta分析等第八章第五节 Meta分析的结果评价 Meta分析可以看成是一把双刃剑，真实有效的结果可以作为循证

19、医学实践的重要证据，而错误的结果可能引起误导，对病人造成损害。因此，Meta分析的证据在应用前必须进行效度分析，即评价结果的真实性。一、 Meta分析结果的评价标准1、Meta分析提出的临床问题是否敏感：要求干预措施产生的效应在生物学上是唯一的。如“化疗在延长癌症病人生存时间上的疗效如何？”就不是敏感问题。2、文献检索方法是否详尽清楚:要求查全与查新结合。3、原始文献的纳入标准是否合适：一般在方法学部分查找纳入标准等相关内容。第八章第五节 Meta分析的结果评价一、 Meta分析结果的评价标准4、是否对每一个纳入研究都进行了真实性评价：要求原始研究必须真实查找针对这些纳入研究的质量评价表或定量

20、描述内容。单个纳入研究质量的高低，将直接影响Meta分析的结果。评价内容包括：诸如设计方案的论证强度如何，是否随机、样本含量是否足够，有无盲法及隐藏，病人依从性如何，有无混杂和偏倚，有无失访，统计方法是否合适，结果解释是否合理，已经论文发表年代和语种、杂志类别和级别等方面。第八章第五节 Meta分析的结果评价一、 Meta分析结果的评价标准5、评价结果可重复性如何： 研究质量的评价往往带有主观性，一次要求至少2名作者分别对纳入研究进行评价。若评价结果高度一致，则可信度大为增强。6、结果合并是否合适： 借助异质性检验与敏感性分析判断。第八章第五节 Meta分析的结果评价二、评估发表性偏倚的影响 发表偏倚主要指有统计学意义的研究结果比无统计学意义的研究结果更容易被投稿和发表。发表偏倚过大可能过分夸大干预效应或因果关联强度，导致