动态规划法双序列比对

1、动态规划法双序列比对第1页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一2 /55习题4，求两条序列的最长共同子序列。【作业】v = TACGGGTATw = GGACGTACG第2页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一3 /550123456789000000000001020304050607080905GGACGTACGTACGGGTAT第3页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一4Sequence Alignment第4页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一5 /55OutlineGlobal Alignment Sc

2、oring MatricesLocal AlignmentAlignment with Affine Gap Penalties第5页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一6 /55From LCS to Alignment: Change up the ScoringThe Longest Common Subsequence (LCS) problemthe simplest form of sequence alignment allows only insertions and deletions (no mismatches). In the LCS Problem

3、, we scored 1 for matches and 0 for indelsConsider penalizing indels and mismatches with negative scoresSimplest scoring schema: +1 : match premium - : mismatch penalty - : indel penalty- T G C A T - A - CA T - C - T G A T CAKRANRKAAANK-1 + (-1) + (-2) + 5 + 7 + 3 = 11第6页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一

4、7 /55Simple ScoringWhen mismatches are penalized by , indels are penalized by , and matches are rewarded with +1, the resulting score is: #matches (#mismatches) (#indels)第7页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一8 /55The Global Alignment ProblemFind the best alignment between two strings under a given scoring

5、schemaInput : Strings v and w and a scoring schemaOutput : Alignment of maximum scorem : mismatch penalty : indel penalty第8页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一9 /55Scoring MatricesTo generalize scoring, consider a (4+1) x(4+1) scoring matrix . In the case of an amino acid sequence alignment, the scoring ma

6、trix would be a (20+1)x(20+1) size. The addition of 1 is to include the score for comparison of a gap character “-”.This will simplify the algorithm as follows:第9页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一10 /55The Blosum62 Scoring Matrix第10页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一11 /55Measuring SimilarityMeasuring the exte

7、nt of similarity between two sequencesBased on percent sequence identityBased on conservation第11页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一12 /55Percent Sequence IdentityThe extent to which two nucleotide or amino acid sequences are invariantA C C T G A G A G A C G T G G C A G70% identicalmismatchindel第12页，共55页，2

8、022年，5月20日，15点18分，星期一13 /55Making a Scoring MatrixScoring matrices are created based on biological evidence. Alignments can be thought of as two sequences that differ due to mutations. Some of these mutations have little effect on the proteins function, therefore some penalties, (vi , wj), will be l

9、ess harsh than others.第13页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一14 /55Scoring Matrix: ExampleAKRANRKAAANK-1 + (-1) + (-2) + 5 + 7 + 3 = 11ARNKA5-2-1-1R-7-13N-70K-6 Notice that although R and K are different amino acids, they have a positive score. Why? They are both positively charged amino acids will not gre

10、atly change function of protein.第14页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一15 /55ConservationAmino acid changes that tend to preserve the physico-chemical properties of the original residuePolar to polaraspartate glutamateNonpolar to nonpolaralanine valineSimilarly behaving residuesleucine to isoleucine第15页，共5

11、5页，2022年，5月20日，15点18分，星期一16 /55Scoring matricesAmino acid substitution matricesPAMBLOSUMDNA substitution matricesDNA is less conserved than protein sequencesLess effective to compare coding regions at nucleotide level第16页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一17 /55PAMPoint Accepted Mutation (Dayhoff et al.)1

12、PAM = PAM1 = 1% average change of all amino acid positionsAfter 100 PAMs of evolution, not every residue will have changedsome residues may have mutated several timessome residues may have returned to their original statesome residues may not changed at all第17页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一18 /55PAMXP

13、AMx = PAM1xPAM250 = PAM1250PAM250 is a widely used scoring matrix: Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys . A R N D C Q E G H I L K .Ala A 13 6 9 9 5 8 9 12 6 8 6 7 .Arg R 3 17 4 3 2 5 3 2 6 3 2 9Asn N 4 4 6 7 2 5 6 4 6 3 2 5Asp D 5 4 8 11 1 7 10 5 6 3 2 5Cys C 2 1 1 1 52 1 1 2 2 2 1 1Gln Q

14、 3 5 5 6 1 10 7 3 7 2 3 5.Trp W 0 2 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0Tyr Y 1 1 2 1 3 1 1 1 3 2 2 1Val V 7 4 4 4 4 4 4 4 5 4 15 10第18页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一19 /55BLOSUMBlocks Substitution Matrix Scores derived from observations of the frequencies of substitutions in blocks of local alignments in related prot

15、einsMatrix name indicates evolutionary distanceBLOSUM62 was created using sequences sharing no more than 62% identity第19页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一20 /55The Blosum62 Scoring MatrixBLOSUM 62第20页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一21 /55BLOSUM90PAM30低趋异度小鼠和大鼠RBPBLOSUM45PAM240高趋异度小鼠和细菌的lipocalinBLOSUM80PAM12

16、0BLOSUM62PAM180相似度越低的序列，在比对的时候，采用PAM矩阵时，后面的数字越大，采用BLOSUM矩阵时，后面的数字越小。第21页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一22 /55Local vs. Global AlignmentThe Global Alignment Problem tries to find the longest path between vertices (0,0) and (n,m) in the edit graph.The Local Alignment Problem tries to find the longest pat

17、h among paths between arbitrary vertices (i,j) and (i, j) in the edit graph.第22页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一23 /55Local vs. Global AlignmentThe Global Alignment Problem tries to find the longest path between vertices (0,0) and (n,m) in the edit graph.The Local Alignment Problem tries to find the lon

18、gest path among paths between arbitrary vertices (i,j) and (i, j) in the edit graph.In the edit graph with negatively-scored edges, Local Alignmet may score higher than Global Alignment第23页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一24 /55Local vs. Global Alignment (contd)Global AlignmentLocal Alignmentbetter align

19、ment to find conserved segment -T-CC-C-AGT-TATGT-CAGGGGACACGA-GCATGCAGA-GAC | | | | | | | | | | | | | | | AATTGCCGCC-GTCGT-T-TTCAG-CA-GTTATGT-CAGAT-C tccCAGTTATGTCAGgggacacgagcatgcagagac |aattgccgccgtcgttttcagCAGTTATGTCAGatc第24页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一25 /55Local Alignment: ExampleGlobal alignme

20、ntLocal alignmentCompute a “mini” Global Alignment to get Local第25页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一26 /55Local Alignments: Why?Two genes in different species may be similar over short conserved regions and dissimilar over remaining regions.Example:Homeobox genes have a short region called the homeodomai

21、n that is highly conserved between species. A global alignment would not find the homeodomain because it would try to align the ENTIRE sequence第26页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一27 /55The Local Alignment ProblemGoal: Find the best local alignment between two stringsInput : Strings v, w and scoring matr

22、ix Output : Alignment of substrings of v and w whose alignment score is maximum among all possible alignment of all possible substrings第27页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一28 /55The Problem with this ProblemLong run time O(n4): - In the grid of size n x n there are n2 vertices (i,j) that may serve as a s

23、ource. - For each such vertex computing alignments from (i,j) to (i,j) takes O(n2) time.This can be remedied by giving free rides第28页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一29 /55Local Alignment: ExampleGlobal alignmentLocal alignmentCompute a “mini” Global Alignment to get Local第29页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一

24、30 /55Local Alignment: Example第30页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一31 /55Local Alignment: Example第31页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一32 /55Local Alignment: Example第32页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一33 /55Local Alignment: Example第33页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一34 /55Local Alignment: Example第34页，共55页，2022年，5月20日，

25、15点18分，星期一35 /55Local Alignment: Running TimeLong run time O(n4): - In the grid of size n x n there are n2 vertices (i,j) that may serve as a source. - For each such vertex computing alignments from (i,j) to (i,j) takes O(n2) time.This can be remedied by giving free rides第35页，共55页，2022年，5月20日，15点18分

26、，星期一36 /55Local Alignment: Free RidesVertex (0,0)The dashed edges represent the free rides from (0,0) to every other node.Yeah, a free ride!第36页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一37 /55The Local Alignment RecurrenceThe largest value of si,j over the whole edit graph is the score of the best local alignment

27、.The recurrence: 0 si,j = max si-1,j-1 + (vi, wj) s i-1,j + (vi, -) s i,j-1 + (-, wj)Notice there is only this change from the original recurrence of a Global Alignment第37页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一38 /55The Local Alignment RecurrenceThe largest value of si,j over the whole edit graph is the score

28、 of the best local alignment.The recurrence: 0 si,j = max si-1,j-1 + (vi, wj) s i-1,j + (vi, -) s i,j-1 + (-, wj)Power of ZERO: there is only this change from the original recurrence of a Global Alignment - since there is only one “free ride” edge entering into every vertex第38页，共55页，2022年，5月20日，15点1

29、8分，星期一39 /55 NP_006735NP_000945第39页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一40 /55第40页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一41 /55习题考虑序列v=TACGGGTAT和w= GGACGTACG。假设匹配奖励+1，错配和插缺罚分均为-1. 【作业】填写序列v和w之间的全局联配的动态规划表（编辑图或相似度矩阵）。在各单元画出箭头以存储返回信息。全局最优联配的得分是多少？这个得分对应的联配又是什么？填写序列v和w之间的局部联配的动态规划表。在各单元画出箭头以存储返回信息。在这种情形下，局部最优联配的得分是多少？这个得分

30、对应的联配又是什么？第41页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一42 /55-012345678900-1-2-3-4-5-6-7-8-91-12-23-34-45-56-67-78-899GGACGTACGTACGGGTAT全局比对第42页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一43 /55局部比对-012345678900000000000102030405060708090GGACGTACGTACGGGTAT第43页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一44 /55Scoring Indels: Naive ApproachA fix

31、ed penalty is given to every indel: - for 1 indel, -2 for 2 consecutive indels-3 for 3 consecutive indels, etc.Can be too severe penalty for a series of 100 consecutive indels第44页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一45 /55Affine Gap PenaltiesIn nature, a series of k indels often come as a single event rather

32、 than a series of k single nucleotide events:ATA_GCATATTGCATAG_GCAT_GTGCNormal scoring would give the same score for both alignmentsThis is more likely.This is less likely.第45页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一46 /55Accounting for GapsGaps- contiguous sequence of spaces in one of the rowsScore for a gap o

33、f length x is: -( + x) where 0 is the penalty for introducing a gap: gap opening penalty will be large relative to : gap extension penalty because you do not want to add too much of a penalty for extending the gap.第46页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一47 /55Affine Gap PenaltiesGap penalties: - when there

34、is 1 indel -2 when there are 2 indels -3 when there are 3 indels, etc. - x (-gap opening - x gap extensions)Somehow reduced penalties (as compared to nave scoring) are given to runs of horizontal and vertical edges第47页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一48 /55Affine Gap Penalties and Edit GraphTo reflect af

35、fine gap penalties we have to add “long” horizontal and vertical edges to the edit graph. Each such edge of length x should have weight - - x *第48页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一49 /55Adding “Affine Penalty” Edges to the Edit GraphThere are many such edges!Adding them to the graph increases the running

36、 time of the alignment algorithm by a factor of n (where n is the number of vertices)So the complexity increases from O(n2) to O(n3)第49页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一50 /55Manhattan in 3 Layers第50页，共55页，2022年，5月20日，15点18分，星期一51 /55Affine Gap Penalties and 3 Layer Manhattan GridThe three recurrences for the scoring algorithm creates a 3-layered graph. The top level creates/extends gaps in the sequen