药物性肝损伤相关问题

1、药物性肝损伤相关问题药物性肝损伤相关问题第1页 药品性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI） 指在使用一个或几个药品后，由药品本身或其代谢产物引发程度不一样肝损害。 通常发生在用药后5-90天间。 本病约占非病毒性肝炎2050，急性肝衰竭13%30%。 已知可造成肝损伤药品包含中草药达近千种。药物性肝损伤相关问题第2页药品性肝损伤病因?药物性肝损伤相关问题第3页可预测性肝损伤 诱导可预测性肝损伤药品一旦被应用后对多数人都可造成肝损害，通常呈剂量依赖性。 代表性药品： 乙酰氨基酚（扑热息痛）: 10-20克/日 环磷酰胺 甲氨蝶呤 环孢菌素 胺碘酮 可卡因 溴酚酸

2、 烟酸 药物性肝损伤相关问题第4页 不可预测性药品性肝损伤发生本质在于患者本身，而不在于药品。药品只在特殊个体激发特异性免疫反应而诱发肝脏病理损伤。 代表性药品： 异烟肼: 普通病情不重，仅1%患者可发生较严重肝坏死。 非甾体类抗炎 (NSAID) 调脂药 抗生素 抗癫痫药 不可预测性肝损伤药物性肝损伤相关问题第5页药品性肝损伤发病机制?药物性肝损伤相关问题第6页 药品在相反应中细胞色素450（CYPs）酶系对药品代谢含有双重性，既可解毒也可增加药品毒性。 该酶系可在一些药品影响下被抑制或诱导。 解毒酶被抑制药品或其代谢产物在体内蓄积增强毒性酶被诱导肝损伤 一、 药品代谢异常机制（相反应）药物

3、性肝损伤相关问题第7页当 2 相反应中还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响药品毒性代谢产物生物转化，进而产生肝毒性。 一、药品代谢异常机制（相反应）药物性肝损伤相关问题第8页 二、药品介导免疫损伤机制激活针对肝细胞或胆管细胞免疫反应生化药品肝脏蛋白成份生化药品p450药品代谢产物抗原肝脏免疫病理损伤CYPs （P450-药品加合物）药物性肝损伤相关问题第9页 遗传基因上差异可使个体间肝药酶活性表现出显著差异，最终反应在药品代谢上多态性。 三、遗传原因在药品性肝损伤中作用药物性肝损伤相关问题第10页 胆汁酸转运系统 四、药品介导胆汁酸转运系统损伤 除代谢功效外肝细胞是一个有极性，可

4、分为血窦面和毛细胆管面并含有分泌功效上皮细胞。一些药品可经过影响肝细胞转运蛋白和机械动力系统，使胆汁酸转运和分泌受到影响，造成胆汁淤积性肝损伤。药物性肝损伤相关问题第11页 老年人及严重营养不良者对药品代谢能力下降; 女性较男性易发生药品性肝病; 合并病毒性肝炎尤其是丙型肝炎时更易出现药品性肝病; 不可预测性肝损伤发生与患者肝功效情况不相关! 五、 年纪、性别以及其它原因对药品代谢影响药物性肝损伤相关问题第12页药品性肝损伤临床分型?药物性肝损伤相关问题第13页药品性肝损伤临床分型 药品性肝损伤机制不一样，其诱导病理损伤以及临床特征复杂多样。 多数药品诱导： 急性肝损伤 个别药品诱导： 亚急性

5、、慢性或脂肪性肝损伤; 少数药品诱导： 非干酪样肉芽肿、肝静脉纤维性闭塞、肝紫癜、脂褐素沉积，甚至还有诱发肝癌、胆管细胞癌以及血管肉瘤等。药物性肝损伤相关问题第14页急性药品性肝损伤临床分型 依据R值可将急性药品性肝损伤进行分型： 肝细胞型： R 5 胆汁淤积型： R 2 混合型： R 25 R值 = 血清（ALT/ALT ULN）（ALP/ALP ULN） 药物性肝损伤相关问题第15页 何时停用引发肝损伤药品 以及怎样防止药品激发?药物性肝损伤相关问题第16页何时停用引发肝损伤药品？ 停用引发肝损伤药品标准： 1、ALT或AST8ULN; 2、ALT或AST5ULN连续2周; 3、ALT或A

6、ST3ULN同时伴有胆红素2ULN 或凝血酶原时间延长1.5倍时; 4、ALT或AST3ULN并伴有进行性加重乏力、发烧、皮疹 和/或嗜酸性粒细胞增多5% 。药物性肝损伤相关问题第17页 通常不能对ALT或AST5ULN患者再采取同一药品或同一生化家族药品以防止再激发。 除非患者能够从治疗中显著获益或别无其它选择，并已明确将再次应用药品并无严重肝损伤危险性。 怎样防止药品再激发?药物性肝损伤相关问题第18页慎重同时使用对药品代谢酶含有诱导或抑制作用药品 CYPs酶系抑制剂：西咪替丁、酮康唑 CYPs酶系诱导剂：利福平、地塞米松、奥美拉唑、 巴比妥酸盐等。药物性肝损伤相关问题第19页药品治疗相关

7、问题?药物性肝损伤相关问题第20页一、还原型谷胱甘肽（GSH） 药 物1相反应2相反应细胞色素450（CYP450）酶系还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺等分子上活性-SH基参加抗氧化等多重生化反应，促进药品代谢和炎症恢复。增强水溶性 促进药品生物转化 药物性肝损伤相关问题第21页二、N-乙酰半胱氨酸（NAC） 是细胞内还原型谷胱甘肽前体，当补充外源性N-乙酰半胱氨酸时可促进谷胱甘肽在肝细胞内生物合成。 因为该药为脂溶性，分子量小于谷胱甘肽，故较外源性谷胱甘肽更易进入肝细胞内而发挥更加好治疗作用。药物性肝损伤相关问题第22页三、-腺苷蛋氨酸（SAMe） SAMe经过转甲基和转硫基而发挥作用。

8、 转硫基作用：生成谷胱甘肽，促进药品生物转化。 转甲基作用：可增加膜磷脂生物合成，增强K+-Na+ATP酶活性，加紧胆汁酸转运，对肝内胆汁淤积有一定防治作用。药物性肝损伤相关问题第23页UDCA作用机制抗细胞凋亡抑制肝及胆管上皮细胞上HLA 、类分子表示免疫调整促进胆汁分泌抑制线粒体膜上线粒体通透性通道开放不依赖于磷脂结构直接保护机制竞争性抑制内源性胆汁酸吸收四、UDCA治疗药品性肝病机制降低毒性胆盐对肝细胞膜破坏细胞保护效应激活和调整糖皮质激素受体UDCA 免疫调整效应1、抑制肝及胆管上皮细胞MHC 、类分子表示2、 激活和调整糖皮质激素受体药物性肝损伤相关问题第24页 甘草酸在机体内经过水

9、解生成葡萄糖醛酸和甘草次酸。 葡萄糖醛酸 促进药品在2相反应中生物转化。 甘草次酸 分子结构与类固醇激素相同，可通非特异性抗炎作用，抑制药品介导免疫病理损伤。五、甘草酸制剂药物性肝损伤相关问题第25页糖皮质激素应用问题 对有显著肝细胞损伤及胆汁淤积表现者可短期应用糖皮质激素，尤其是对伴有发烧、皮疹、关节疼痛者。药物性肝损伤相关问题第26页六、多烯磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱进入机体后可主动与肝细胞膜及细胞器膜成份结合，形成生物膜一个别，对已破坏生物膜结构含有主要修复作用，促进肝细胞再生和重建。 另外，多烯磷脂酰胆碱还可经过保持细胞膜稳定性，阻止免疫反应介导肝损伤。药物性肝损伤相关问题第27页 重症患者出现肝功效衰竭或重度胆汁淤积时，除主动纠正肝功效衰竭外，还可采取血液透析、血液滤过、血液血浆灌流以及血浆置换等人工肝脏支持治疗方法。 另外还可采取分子吸附再循环系统、生物型及混合型人工肝治疗，必要时也可考虑肝移植。 七、其它治疗药物性肝损伤相关问题第28页 药品性肝损伤是非病毒性肝炎主要病因, 临床应高度重视 非病毒