慢乙肝丙肝指南解读课件

1、中国慢性乙型肝炎防治指南及丙型肝炎肝炎防治指南2015版解读三峡大学第一临床医学宜昌市中心人民医院周晓琳 2016.1国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新2015年10月25日中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）更新要点正式发布2001中国指南AASLDKeeffe治疗流程APASLKeeffe治疗流程Keeffe治疗流程AASLDEASLAPASLAASLD2000APASLNIHEASL中国指南AASLDEASL2015WHO中国 指南APASLNICE2003200420052006 200720082009201020122013APASLKeeffe治疗流程基于循证医学证据，列出推

2、荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A 高质量B 中等质量 C 低质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响 进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐2 弱推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会 有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐1.术语2.流行病学和预防3.病原学4.自然史及发病机制5.实验室检查6.肝纤维化非侵袭性诊断7.影像学诊断8.病理学诊断9.临床诊断2015年版中国慢乙肝防治指南的

3、主要内容10.治疗目标11.抗病毒治疗的适应证12. 普通IFN和PegIFN-治疗 13. NAs治疗和监测14. 抗病毒治疗推荐意见及随访管理15. 特殊人群抗病毒治疗推荐意见16. 待解决的问题2015年10月25日，中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）流行病学预防2006年全国乙型肝 炎血清流行病学调查 表明，我国1-59岁一 般人群HBsAg携带率 为7.18%。据此推算， 我国有慢性HBV感染 者约9300万人，其中CHB患者约2000万例。在预防方面仍然重视对新生儿的疫苗接种9.679.762.427.10.960.320.944.3802468101214岁514岁1529

4、岁2006年2014年我国HBsAg流行率变化10.74根据2014年全国血清流行病学调查结果1.Xia GL, Liua CB, et al. Int Hepatol Commun 1996;5:6273. 2.Liang X,Bi S,et al.Vaccine.2009 Nov 5;27(47):6550-7. doi: 10.101611992年2实验室检查、肝纤维化非侵袭性诊断实验室检查2015年版指南新增内容在HBeAg阳性的CHB患者中，基线抗-HBc定量对聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）和 NAs治疗的疗效有一定的预测价值。 血清HBsAg定量检测可用亍预测疾病进展、抗病毒疗

5、效和预后。肝纤维化非 侵袭性诊断2015年版指南新增内容1. APRI评分：天冬氨酸转氨酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（APRI）可用于 肝硬化的评估。成人APRI评分2分，预示患者已经发生肝硬化。2. FIB-4指数：基亍ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期。3. 瞬时弹性成像（TE）：能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化。病理学诊断Metavir评分系统治疗目标 最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减 少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他幵发症的发生，从而改善生活质 量和延长生

6、存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止 治疗后持续的病毒学应答、HBsAg 消失、幵伴有ALT 复常和肝脏组织学的改 善。HBV DNAHBeAg+患者：HBV DNA 20 000 IU/mL（相当于105copies/mL）HBeAg-患者：HBV DNA 2 000 IU/mL（相当于104copies/mL）ALT 持续升高2ULN如用干扰素治疗:ALT 应10ULNand TBIL 应2ULN治疗ALT抗病毒治疗的适应证根据患者的血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度综合评估 对HBeAg+患者，发现ALT水平升高后，建议观察36个

7、月，如未发生自发性HBeAg血清学 转换，可建议考虑抗病毒治疗。HBsAg+HBV DNA-（连续3次每次 间隔3个月）HBV DNA+否是肝硬化1？立即启动抗病毒 治疗HBeAg+患者：HBV DNA20 000 IU/mL HBeAg-患者：HBV DNA2000 IU/mL持续监测ALTALT持续正常但同时存在：肝硬化肝癌家族史年龄30岁12ULN2ULN排除ALT升高的其他原因2持续波动（12ULN）3个月以上应考虑肝组织学检查 及无创肝纤维化诊断 持续3个月ALT2ULN以上应启动抗病毒治疗 随访过程中出现肝 功能失代偿，应立 即启动抗病毒治疗 存在明显的炎症或纤 维化时启动抗病毒治

8、疗 证据不足时，继续监测对所有HBsAg/HBV DNA+患者，应每6个 月筛查肝细胞癌：B超AFP1肝硬化：1）组织学戒临床提示存在肝硬化的证据；2）病因学明确的HBV 感染证据。通过病史戒相应的 检查予以明确戒排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染酒精和药物等。2ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染药物酒精免疫脂肪肝等。每612个月：血常觃生物化学病毒学AFPB超等慢性HBV感染者管理流程图HBeAg+&HBeAg- 推荐意见5&8： 对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。 对亍已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量300copi

9、es/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。代偿期 & 失代偿期肝硬化 推荐意见11： 对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。 IFN-有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性 肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（A1）。抗病毒治疗推荐意见 药物选择2010年指南：最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗。抗病毒治疗推荐意见普通 IFN-和Peg IFN-具有以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受PegIFN-治疗HBeAg血清转换率更高：1）HBV DNA20,000 IU/mL，建议停止治疗（B1） HBeAg-， 推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBs

10、Ag 定量的下降，且HBV DNA 较基线下降30Kg 按成人剂量）1011111414171720202323262630300.150.200.250.300.350.400.450.5TDF（年龄12 岁）35300儿童患者推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需 考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-治疗。2岁以上 可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗(A1)。2015年版指南新增儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量注：ETV在中国仅被批准用亍16岁以上青少年和成人CHB患者，TDF在中国批准用亍成人和年龄12岁的儿童 慢乙肝患者1,

11、21. Baraclude China package insert, September 2013; 2. Viread China package insert, June 2008特殊人群抗病毒治疗推荐意见肾功能损害患者推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免 应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）。新增关于“肾功能不全患者”的推荐意见2015年版指南相较于2010年版指南更新内容删除辅助治疗聚焦抗病毒免疫调节治疗中药及中药制剂治疗抗炎、抗氧化和保肝治疗抗纤维化治疗抗病毒治疗适应征进一步放宽（尤其肝硬化）明确

12、推荐ETV、TDF、Peg-IFN 作为一线抗病毒药物NAs抗病毒疗程延长特殊人群的抗病毒推荐意见更为 详细和清晰312015版中国丙型肝炎防治指南 更新要点NP/HCV/861/11/10/15-11/09/1632指南更新背景考虑因素 丙型肝炎病毒感染的特点 国内外的循证医学证据 药物的可及性更新目的 旨在帮助医生在丙型肝炎诊断、治疗和预防工作中做出合 理决策更新过程严格按照关于制定临床实践指南的规 范进行，并经中华医学会肝病学分会及中华医学 会感染病学分会的常委的讨论和审改33新版指南两大创新之处：增加推荐意见与前瞻性DAAs治疗策略证据级别详细说明A （高质量）进一步研究不大可能改变对

13、该疗效评估结果的信心B （中等质量）进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C （低质量）进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1 （强推荐）充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得 出的 推荐意见；2 （弱推荐）证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能 会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐首次前瞻性地详述了抗HCV直接抗病毒药物（DAAs）*国内尚未上市34指南更新要点 中国HCV的流行病学 HCV的诊断治疗目标及抗病毒治疗的适应证 抗病毒治疗方案 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林（PR方案）治疗 直

14、接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）治疗初治及经治患者 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 肝硬化患者 肾损害患者 肝移植患者 待解决的问题35我国HCV感染人数众多， 以GT1b型为主我国HCV感染者约1000万例*56.824.19.106.33020100605040560中国HCV基因型（%）*一般人群HCV感染者约560万,加上高危人群和高发地区的HCV感染者,约1000万例。56.81B 23436HCV自然史及疾病进展急性HCV 感染肝硬化HCC慢性HCV 感染55%-85%5%-15%肝硬化失代偿3%-4%/年20年10年生存率 约为

15、80%10年生存率 仅为 25%2%-4%/年确诊第1年死亡率 33%肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因37HCV抗病毒治疗目标 清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进 展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的 长期生存率，提高患者的生活质量 进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代 偿的发生，可降低但不能避免HCC的发生，需长期监测肝癌 的发生情况 失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究 肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率3

16、8治疗前评估 HCV基因分型 高灵敏度HCV RNA定量检测 肝纤维化非侵袭性诊断推荐意见1：可以采用血清学和/或瞬时弹性成像等影像学 等无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或纤维 化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤 维化（A1）推荐意见6：治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化 分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估（A1）39抗病毒治疗适应症及方案选择患者人群需要治疗所有HCV阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗（推荐意见3）积极治疗重度肝纤维化或肝硬化的患者合并HIV感染合并HBV感染及合并其他肝病（NASH）移植前HCV感染者移植后HCV

17、复发患者显著HCV感染相关肝外表现患者传播HCV的高危人群（静脉吸毒者、有高危性行为者等）中度纤维化患者无或轻度肝损伤患者因药物可及性或经济等客观因素考虑，要充分药物选择：1.P/R：P/R方案是我国、现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可 应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者（推荐意见4）2.以DAA为基础的抗病毒方案：DAA+PR/DAAs+RBV/DAAs联合或复合制剂 三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在 考虑患者意愿，病情及药物可及性的基础上，决定优先接受抗病毒治疗 的患者（推荐意见5）40抗病毒治疗流程图HCV患者是否有PR 禁忌证

18、PR方案无有绝对或 相对？绝对禁忌证相对禁忌证应考虑使用 以DAAs为 基础的方案是否愿意 接受治疗如DAA药物获取困难，则应充 分考虑患者的年龄、对药物的 耐受性，所患非HCV感染相关的其他疾病的严重程度，患者 的治疗意愿及HCV相关肝病进展情况等综合因素，全面衡量后再考虑是否应用PR方案是否耐受是否治愈41PR治疗的绝对/相对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证聚乙二醇化 干扰素妊娠或短期内有妊娠计划具 有精神分裂症或严重抑郁症等 病史未控制的神经系统疾病（如癫痫）未控制的自身免 疫性疾病处于失代偿的肝硬 化伴有基础疾病（如严重感 染等）未控制的高血压与糖 尿病除肝移植外的实体器官 移植对干扰素不良

19、反应高度 不耐受2岁以下儿童 中性粒细胞计数绝对值 1.5*109/L血小板计数 90*109/L及未控制的甲状 腺疾病利巴韦林妊娠或短期内有妊娠计划严 重心脏病对利巴韦林不良反 应高度不耐受 男性Hb13g/dL女性 Hb1.5 mg/dL)未控制的冠状动脉疾病42基因1型患者PR治疗方案43基因2/3型患者PR治疗方案44禁忌不耐受治疗意 愿部分应 答无应答复发 在DAA上市前，PR是我国目前HCV感染的主要抗病毒治疗 方案，但该治疗仍有相当一部分患者不能治愈或者不能耐受PR治疗方案且此治疗方案GT1型应治疗48-72周，需频繁检测PR治疗方案目前面临的临床挑战45PR未满足临床需求患者的

20、治疗方案推荐意见9：无论何种基因型，如PR治疗12周HCV RNA下降幅度 2log,或24周仍可检测到，则考虑停药（B1）推荐意见11：既往PR治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAAs治疗（A1）推荐意见13：既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，可以 选择等待获得可及适合的药物再治疗。 例如没有以下情况：显著肝纤维 化或肝硬化（F3F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后 HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等 （A2）推荐意见15：既往规范治疗无应答患者，可等待获得适合的可及药物再 治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗（A2）46国

21、外已经批准上市的DAAsNS2NS4ACyp BViral RNANS3NS5ANS5BNS4BER lumen类别药品规格使用剂量NS3/4A蛋白酶抑制剂Asunaprevir (阿舒瑞韦软胶囊)100mg，胶囊1粒Bid(早晚服用)NS3/4A蛋白酶抑制剂Simeprevir150mg，胶囊1粒Qd(早上服用)NS3/4A蛋白酶抑制剂/NS5A抑制剂CYP3A4强力抑制剂Paritaprevir/ritonavir75mg paritaprevir，50mg ritonavir，片剂2片Qd(早上服用)NS5A抑制剂Ombitasvir12.5mg ombitasvir1片Qd(早上服用)

22、NS5A抑制剂Daclatasvir (盐酸达拉他韦片)30或60mg，片剂NS5A抑制剂Ledipasvir90mg，片剂1片Qd(早上服用)NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂Sofosbuvir400mg，片剂NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂Dasabuvir250mg，片剂1片Bid(早晚服用)NS5A 抑制剂 Daclatasvir (盐酸达拉他韦片) 30或60mg，片剂 1片Qd(早上服用)NS3/4A 蛋白酶抑制剂 Asunaprevir (阿舒瑞韦软胶囊) 100mg，胶囊 1粒Bid(早晚服用47GT1型初治或者PR治疗失败患者DAAs方案选择治疗方案疗程SVR无IFN方 案DC

23、V+ASV24周GT1b 91%-99%DCV+SOF无肝硬化：12周 肝硬化：+RBV12周 肝硬化且RBV禁忌/不耐受：24周95%-100%SOF/LDV无肝硬化：12周 无肝硬化基线低病毒载量 *：8周代偿期肝硬化：+RBV 12周（经治不利于应答因素 24周） 代偿期肝硬化且RBV禁忌/不耐受：24周93%-99%OBV/PTV/r+DasabuvirGT1b无肝硬化：12周 GT1b肝硬化：+RBV 12周 GT1a无肝硬化：+RBV12周 GT1a肝硬化：+RBV24周91%-100%SOF+SMV无肝硬化：12周 肝硬化：+RBV 12周肝硬化且RBV禁忌/不耐受：24周93%

24、-96%含IFN方 案P/R+SMV#12周。初治/复发再单独应用PR治疗另12周（总疗程24周）既往 部分应答或无应答者应治疗另36周（总疗程48周）GT1 ：91%P/R+SOF12周GT1b：82% GT1a：92%PR失败：78%PR：PegIFN+RBV; SMV: Simeprevir; SOF: Sofosbuvir; LDV: Ledipasvir; OBV: Ombitasvir; PTV: Paritaprevir; r: Ritonavir#基线存在NS3蛋白酶序列Q80K变异的G1a型感染者，不采用该方案* HCV RNA 60mL/min： DAAs无需调整剂量推 荐 意 见 17 ： Simeprevir, Daclatasvir, 及 Ritonavir boosted Paritaprevir, Ombitasvir和Dasabuvir均在肝脏 代谢，可以用于合并肾功不全的患者，而 eGFR30 ml/min/1.73 m2 和终末期肾病的患者使用Sofosbuvir目 前没有证据。PEG-IFN联合RBV应根据eGFR调整