单抗行业深度系列（二）靶点篇

1、目 录 HYPERLINK l _TOC_250003 PD-1/PD-L1肿瘤免疫检查点3 HYPERLINK l _TOC_250002 PD-1 单抗拥有全新的抗肿瘤分子机理3 HYPERLINK l _TOC_250001 PD-1 单抗全球市场表现3 HYPERLINK l _TOC_250000 国内 PD-1 空间巨大，竞争格局良好4PD-1 单抗国内研发管线7HER2乳腺癌相关靶点8HER2 与转移性乳腺癌高度相关8HER2 单抗全球市场表现9曲妥珠单抗在乳腺癌和胃癌中治疗效果优异10HER2 单抗海内外空间巨大11HER2 单抗国内研发管线12VEGF血管生长相关靶点13VE

2、GF 抗体能够抑制血管生成13VEGF 单抗全球市场表现14VEGF 单抗相关适应症15VEGF 单抗国内销售情况18VEGF 单抗国内研发管线19CD20淋巴瘤相关靶点20CD20 在淋巴细胞表面特异性表达20国内外 CD20 靶点相关抗体21国内 CD20 抗体研发管线21TNF-自身免疫疾病相关靶点22TNF- 相关适应症22TNF- 全球市场情况23国内 TNF- 研发管线24PD-1/PD-L1肿瘤免疫检查点PD-1 单抗拥有全新的抗肿瘤分子机理PD-1（programmed cell death protein 1，程序性死亡受体 1），是一种重要的免疫抑制分子，属于 CD28 蛋

3、白家族，广泛分布于T 细胞、B 细胞和巨噬细胞表面。PD-1 通过与配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，抑制 T 细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，同时也会阻止免疫系统杀死癌细胞。PD-L1 在多种肿瘤细胞内表达通过 PD-1 与效应 T 细胞的结合来抑制抗肿瘤活性， 从而达到免疫逃逸。PD-1/PD-L1 单抗药物可以竞争性结合 PD-1 受体或PD-L1 从而恢复 T 细胞对肿瘤细胞的识别，并消灭肿瘤细胞。图 1：PD-1/PD-L1 分子机理数据来源：FDA， PD-1 单抗全球市场表现目前全球市场共有 3 款 PD-1 和 3 款PD-L1 药物获

4、批上市，其中默沙东的 Keytruda和 BMS 的 Opdivo 上市时间较早，在适应症开展和市场份额方面领先。表 1：PD-1/PD-L1 单抗药物通用名商用名生产厂家FDA全球获批适应症黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、尿PD-1帕博利珠单抗Keytruda默沙东2014.09路上皮癌、胃癌、宫颈癌、MSI-H/实体瘤、肝癌、默克细胞癌、肾癌、纵膈大 B 细胞淋巴瘤、食管癌纳武单抗OpdivoBMS2014.12黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈CemiplimabLibtayo再生元/癌、肝癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR 结直肠癌、小细胞肺癌皮肤鳞状细胞

5、癌赛诺菲阿特珠单抗Tecentriq罗氏2016.05黑色素瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌PD-L1AvelumabBavencio辉瑞2017.03皮肤癌、非小细胞肺癌DurvalumabImfinzi阿斯利康2019.05尿路上皮癌、默克尔细胞癌2018.09皮肤鳞状细胞癌数据来源：FDA， 2018 年 PD-1/PD-L1 单抗实现全球销售额 153 亿美元，维持 50%以上的增长速度， 其中 PD-1 双雄“K 药”和“O 药”分别销售 71.71 亿美元和 67.35 亿美元。国内 PD-1 空间巨大，竞争格局良好目前，中国市场共有 5 款 PD-1 药物获批，除了进口

6、的 Keytruda 和 Opdivo，还有三款本土产品，分别是恒瑞医药的艾立妥、君实的拓益和信达的达伯舒，后续还有百济神州特雷普利单抗等待上市批准。从目前公布的定价来看，君实生物和信达生物的 PD-1 产品定价仅为进口同类产品的 30%和 50%，恒瑞的 PD-1 定价虽然与进口药相当，但买 6 赠 20（买 2 赠 2，再买 4 赠至一年不超过 18 支）的赠药政策力度巨大，因此三款国产 PD-1 单抗的治疗费用均低于进口产品，价格优势显著。表 2：国内上市的 5 款 PD-1 单抗药物通用名帕博利珠单抗纳武单抗卡瑞利珠单抗特瑞普利单抗信迪利单抗商品名KeytrudaOpdivo艾立妥拓益

7、达伯舒公司默沙东BMS恒瑞医药君实生物信达生物国内上市时间2018 年 7 月2018 年 6 月2019 年 5 月2018 年 12 月2018 年 12 月适应症用法用量经一线治疗失败的不可手术或转移性黑色素瘤；EGFR 和 ALK 阴性非小细胞肺癌一线治疗；PD-L1 阳性非小细胞肺癌2mg/kg 剂量静脉输注 30 分钟以上，每 3 周给药一次EGFR 和 ALK 阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌3mg/kg 剂量静脉输注 60 分钟以上，每 2 周给药一次至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤200mg/次，静脉注射每 2

8、 周一次既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤3mg/kg 剂量，静脉注射，每 2 周给药一次经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤200mg/次，静脉注射每 3 周一次规格100mg40mg100mg200mg240mg100mg平均中标价(元）17918459092501980072007838平均体重（kg）60单次用药量（mg）120180200180200单次用药量（支）22+1112年用药次数（次）1726262617赠药前费用6148511927（万元/年）买 3 赠 3赠药政策（仅对低收入患买 6 赠 7（仅对低收入患买 2 赠 2，再买 4赠至一年（不超过买

9、4 赠 4买 3 赠 2者）者）18 支）赠药后费用3022121016（万元/年）数据来源：公司公告，药品说明书， 进口产品在获批适应症上领先国产 PD-1 单抗。对于首个获批适应症，3 款国产 PD-1 采取了与O 药和K 药上市之初相同的策略，即选择黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤等 PD-1 单药响应率高、效果好，但患者人数较少的适应症作为突破口。相比之下，O 药和K 药拥有丰富的临床经验，国内适应症均从非小细胞肺癌入手。中长期来看，适应症拓展是 PD-1 市场竞争的重要因素。从历史数据来看，上市前 4 年 K 药的销售表现均低于 O 药，直到 2017 年O 药非小细胞肺癌的临床试验失败， K

10、 药借此机会率先抢占了非小细胞肺癌一线治疗的广大市场，在销售额上完成反超。因此，先完成大类癌症适应症的产品就能快速放量，抢占市场份额。图 2：Keytruda 和 Opdivo 季度销售额数据来源：Bloomberg， 国内药企方面，恒瑞 PD-1 临床进度较快，除了经典型霍奇金淋巴瘤三线治疗方案获批外，另有肝细胞癌、食管癌、非小细胞肺癌处在 NDA 阶段。表 3：国内上市 PD-1/PD-L1 单药临床进度通用名公司进度适应症晚期食管癌的二线治疗帕博利珠单抗默沙东III期晚期肝细胞癌二线治疗非小细胞肺癌一线治疗后发生疾病进展的局部晚期或转移性黑色素瘤肝细胞癌食管癌或胃食管连接部癌尿路上皮癌纳

11、武单抗BMSIII 期晚期肝细胞癌局限期或广泛期小细胞肺癌晚期或转移性非小细胞肺癌I/ II 期晚期或复发性实体瘤I 期非小细胞肺癌晚期食管癌卡瑞利珠单抗恒瑞医药NDA期I 期晚期肝细胞癌非小细胞肺癌经二线及以上化疗失败的复发或转移的鼻咽癌患者胃癌或胃食管交界处癌复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤（鼻型） 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤晚期实体瘤黑色素瘤 晚期实体瘤信迪利单抗信达生物III 期晚期的或转移性鳞状非小细胞肺癌复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤期特瑞普利单抗君实生物数据来源：CDE， 食管癌期肝细胞癌期肝细胞癌或肝内胆管细胞癌自 2006 年纳武单抗启动临床I 期至今天，PD-1

12、已经获批成为 14 个癌症种类的治疗方案，针对 PD-1 的临床试验数量也从 2006 年的 1 例，迅速发展至 2018 年的 2250 例。在这 2250 项临床试验中，有 1716 项正在验证 PD-1 单抗与其他癌症治疗手段联合使用的可能性，其中数量最多为肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴癌和头颈癌。尽管目前仅有纳武单抗联合伊匹单抗（针对另一个免疫检查点 CTLA-4）以及帕博利珠单抗联合化疗两种治疗方案通过了 FDA 批准，但治疗效果的显著性提升，引发了人们对全新联用方案的无尽遐想。目前国内上市的五款药物中，OK 药均重复了已在 FDA 获批的联用方案，K 药与多种化疗方案联合，O 药与伊

13、匹单抗联合；本土药企方面，恒瑞的卡瑞利珠在药物联用临床试验进度上领先，并且充分发挥了抗癌药物产品线丰富的特点，开展了卡瑞利珠与靶向药阿帕替尼、广谱抗癌药紫杉醇以及多个化疗药物的联合治疗方案；图 3：2017-2018 年 PD-1 联用方案临床试验统计图 4：与 PD-1 联用排名靠前的靶点药物数据来源：Nature Review Drug Discovery， 数据来源：Nature Review Drug Discovery， 从治疗效果来看，卡瑞利珠单抗和信迪利单抗获批霍奇金淋巴瘤三线治疗，对比 O 药和 K 药海外 CM-205 研究和 Keynote-087 研究，国产 PD-1 单

14、抗在客观缓解率等有效性指标上占优，但由于不是头对头试验，在患者选择和临床试验终点的选择上有所差异，因此无法直接比较，但整体来看治疗效果依然十分优秀。表 4：国内上市 PD-1 药物经典霍奇金淋巴瘤临床试验数据卡瑞利珠单抗信迪利单抗帕博利珠单抗纳武单抗患者n=75n=96n=210n=95ORR/客观缓解率84.8%80.4%69.1%66.30%CR/完全缓解率30.3%17.7%22.40%8.80%PR/部分缓解率54.4%61.5%46.70%57.50%SD/疾病稳定率12.1%18.8%14.80%22.50%PD/疾病进展率3.0%2.1%14.30%7.50%DCR/疾病控制率9

15、6.9%97.9%83.90%88.80%数据来源：FDA，CDE， PD-1 单抗等免疫检查点抑制剂通过激活人体自身免疫系统来杀死癌细胞，能够治疗多种癌症。按照海外获批的非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等适应症测算，国内 PD-1 药物潜在市场空间超过 500 亿元。表 5：国内 PD-1 药物市场空间测算适应症数（万人）适用比例（万元）（亿元）渗透率（亿元）（亿元）非小细胞肺癌62.350%12373.840%149.5肝细胞癌3550%12210.040%84.0霍奇金淋巴瘤1.350%127.840%3.1黑色素瘤0.850%124.840%1.9533.5胃癌67.950%

16、12407.440%163.0食管癌47.850%12286.840%114.7尿路上皮癌7.250%1243.240%17.3新增发病人PD-1 单抗治疗费用潜在市场PD-1 市场总计规模数据来源：Cancer Statistics in China， 按照目前国内已经获批以及临床进度较快的适应症来测算 PD-1 市场规模。国产PD-1 定价按照 12 万/年，预计总体市场规模约为 530 亿元/年。国产 PD-1 产品获批的霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤两个适应症对应的市场空间较小。后续适应症中，肺癌、胃癌、食管癌和肝癌的发病率较高，单适应症预计能够达到百亿级的市场空间。PD-1 单抗国内研发管线

17、国内在 PD-1 靶点布局企业较多，目前百济神州处在上市前审评，复宏汉霖、正大天晴进展较快。海外已经上市的 Durvalumab 和 Cemiplimab 也在国内开展 III 期临床试验。表 6：国内其他 PD-1/PD-L1 研发管线进度公司名称通用名适应症PD-1NDA百济神州特雷利珠单抗霍奇金淋巴瘤非小细胞肺癌复宏汉霖HLX10小细胞肺癌III 期食管癌中山康方AK105非小细胞肺癌赛诺菲Cemiplimab晚期非小细胞肺癌嘉和生物GB226B 细胞非霍奇金淋巴瘤誉衡药业GLS-010霍奇金淋巴瘤泰州翰中HX008MSI-H/实体瘤百奥泰BAT1306EBV 相关性胃癌丽珠单抗LZM

18、009晚期实体瘤新时代药业F520晚期实体瘤神州细胞重组人源 PD-1 单抗晚期实体瘤石药集团SG001恶性肿瘤I 期迈博太科非小细胞肺癌肝细胞癌安科生物SSI-361晚期实体瘤瑞阳制药RB-004恶性肿瘤思坦维STW204实体瘤PD-L1小细胞肺癌期CMAB819基石药业CS1001非小细胞肺癌思路迪KN035胆道癌恒瑞制药SHR-1316小细胞肺癌正大天晴TQB2450头颈癌II 期康宁杰瑞KN046非小细胞肺癌I 期迈博斯MSB2311晚期实体瘤期阿斯利康Durvalumab肝细胞癌 非小细胞肺癌尿路上皮癌数据来源：CDE， HER2乳腺癌相关靶点HER2 与转移性乳腺癌高度相关人类表皮

19、生长因子受体-2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）属于HER 家族（包括 EGFR/HER1、HER2、HER3 和 HER4），是一种重要的原癌基因，通常只在健康成年人极少数组织内低水平表达。HER2 编码的跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区和胞内蛋白酪氨酸激酶活性区三部分组成。胞外区形成二聚体，介导细胞内酪氨酸激酶活性区磷酸化，继而激活下游信号通路的传导，促进细胞增殖和血管生成。研究表明 30%以上的人类肿瘤中存在 HER2 基因的扩增或过度表达，包括乳腺癌（15%-25%）、胃癌（10-20%）、肺癌、肾癌和卵

20、巢癌等，其影响大多与肿瘤的发展和侵袭有关，会提高癌细胞转移的危险性。图 5：HER2 信号通路及单抗结合位点数据来源：Nature Reviews Drug Discovery， HER2 单抗全球市场表现目前全球市场上针对 HER2 靶点的原研单抗药物主要是罗氏的曲妥珠、帕妥珠和T-DM1。曲妥珠单抗是第一代 HER2 抗体，其设计思路为阻断 HER2- HER2 形成的同源二聚体，从而阻断信号通路。由于优秀的治疗效果，NCCN 指南将曲妥珠收录为 HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案。帕妥珠单抗在作用机理上与曲妥珠类似，但选取了不同的抗原结合位点，主要针对HER2 异源二聚体的生成。根

21、据 BCIRG006 研究和 HERA 研究的 10 年随访结果， 约有30%淋巴结阳性乳腺癌患者和约33%的激素受体阴性乳腺癌患者在接受曲妥珠治疗 10 年内由于 HER2-HER3 信号通路的激活而再次复发乳腺癌。帕妥珠的作用机理与曲妥珠互补，两款药物的联用方案能够更加全面的阻断 HER2 信号通路，显著降低复发风险。T-DM1（Kadcyla）是第二代抗体偶联药物，利用化学合成的连接段（linker）将曲妥珠（Trastuzumab）与微管抑制剂 DM1 偶联，兼顾单抗药物的特异性和化学小分子药物的强细胞毒性。在临床上主要用于接受过曲妥珠治疗方案的转移性乳腺癌患者。曲妥珠单抗在乳腺癌和胃

22、癌中治疗效果优异在 H0648g 研究和 M77001 研究中，曲妥珠联用化疗药物一线治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌，分别延长总生存期 9 个月（+45%）和 8.5 个月（+37%），并且从长期随访结果来看安全性十分良好。对比小分子靶向药拉帕替尼，曲妥珠在延长无进展生存时间和降低疾病进展风险方面也有着较为明显的优势。图 6：M77001 研究中曲妥珠显著提升生存期图 7：曲妥珠治疗效果优于拉帕替尼（Trastuzumab：曲妥珠，Docetaxel：多西他赛） 数据来源：J Clin Oncology， (TTaX/T：曲妥珠，LTax/L：拉帕替尼)数据来源：J Clin Oncolog

23、y， 在全球范围内，胃癌是发病率第四、死亡率第二的癌症种类，由于胃癌早期一般没有明显症状，因此大部分患者一经发现已经进入晚期。传统的化疗治疗方案在晚期胃癌患者中响应率仅有 20-40%，并且中位总生存期（median Overall Survival，mOS） 小于 12 个月。ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）研究显示，曲妥珠联用化疗能够将中位数生存期提高 2.7 个月（+24%），有效率 50.9%显著优于对照组。拉帕替尼单药治疗方案对于胃癌患者仅有 9%有效率，而在 LOGiC 研究中，拉帕替尼联用化疗方案提升中位生存期 1.7 个月（+16%），也

24、低于曲妥珠。表 7：曲妥珠单抗和拉帕替尼对比通用名曲妥珠单抗拉帕替尼商品名赫赛汀泰立沙公司罗氏葛兰素史克药物种类单抗小分子靶向药靶点HER2HER1、HER2 酪氨酸激酶活性区作用机理免疫途径和信号通路阻断仅信号通路阻断使用方法（标准体重按60kg 计算）初始剂量 8mg/kg，以后每周2mg/kg 体重静脉注射每日一次，推荐剂量 1250mg规格440mg250mg价格7600 元/支66.6 元/片年用药数量18 支1825 片年治疗费用13 万元12 万元数据来源：药品说明书，公司公告， 表 8：曲妥珠和拉帕替尼对晚期转移性胃癌有效性ToGATRIO-013/LOGiCXP/FPTras

25、tuzumab+XP/FPCapeOx+PCapeOx+LmOS/总生存期（月）11.113.810.512.2mPFS/无进展生存期（月）5.56.75.46.0mTTP/至疾病进展时间（月）5.67.1-ORR/总缓解率（%）37.450.93953DoR/总缓解期（月）4.86.95.67.3（XP：卡培他滨+顺铂，FP：5-氟尿嘧啶+顺铂，CapeOx：卡培他滨和奥沙利铂，P：安慰剂，L： 拉帕替尼）数据来源：Lancet，J Clin Oncology， HER2 单抗海内外空间巨大全球市场方面，2018 年罗氏三大 HER2 单抗实现全球销售额 111 亿美元，与 2017年表现基

26、本持平，其中赫赛汀在 2017 年达到 75 亿美元销售峰值后，首次出现下滑， 主要是欧洲市场受到仿制药的冲击，销售额下降 16%；帕妥珠和 T-DM1 依靠优秀的治疗效果，市场占有率不断提升，一定程度上弥补了由于赫赛汀专利过期所损失的市场份额。图 8：2014-2018 年 HER2 单抗全球销售情况图 9：2014-2018 年赫赛汀国内销售情况数据来源：Bloomberg， 数据来源：IQVIA， 国内方面，近年来曲妥珠保持快速增长，2017 年作为 36 种谈判药品进入医保目录乙类范围，药品价格降幅达 63%，由 2 万元/支下降至 7600 元/支，大幅度提高了患者支付力，2018

27、年实现迅速放量，销售额达到 34 亿元。曲妥珠国内市场空间广阔关键假设：曲妥珠单抗目前国内获批适应症主要为 HER2 阳性乳腺癌和晚期转移性胃癌；根据2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析报告，2015 年中国新发乳腺癌 30.4万例，其中 HER2 阳性占比约 25%；根据2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析报告，2015 年中国新发胃癌 40.3万例，其中 HER2 阳性占比约 15%，晚期占比 70%左右。表 9：曲妥珠单抗市场空间测算乳腺癌胃癌每年新增发病人数（万人）30.440.3HER2 阳性比例约 25%约 15%晚期患者比例-约 70%适用患者人数（万人）7.604.23治疗费用

28、（万元）13曲妥珠市场空间（亿元）10055合计市场空间（亿元）155数据来源：2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析， 经计算，曲妥珠目前在国内市场的渗透率在 20%左右，未来渗透率的增长空间广阔。HER2 单抗国内研发管线目前国内进展较快的有复宏汉霖（复星医药）和三生国健，均处在新药审评阶段；进度公司名称通用名联用适应症开始时间复宏汉霖HLX02NAHER2 阳性乳腺癌2019-04三生国健重组人 HER2 单抗NAHER2 阳性乳腺癌2018-09卡培他滨HER-2 阳性晚期乳腺癌患者2016-09嘉和生物GB221多西他赛HER2 过表达的复发转移性乳腺癌患2018-04者安科生物重组人

29、 HER2 单抗NAHER2-过度表达转移性乳腺癌2019-05III 期华兰基因HL02多西他赛HER2 阳性转移性乳腺癌2019-04海正药业重组抗 HER2 人源化单抗长春瑞滨乳腺癌2018-04正大天晴TQ-B211NAHER2 阳性转移性乳腺癌2018-10安科生物、海正药业、嘉和生物、华兰基因等公司目前处在 III 期临床试验。表 10：国内 HER2 单抗研发格局NDA上海生物制品研究所重组抗 her2 人源化单抗NA早期乳腺癌新辅助治疗、早期乳腺癌辅助治疗、转移性乳腺癌、转移性胃癌等2019-06期荣昌生物重组人源化抗 HER2 单抗-MMAE 偶联剂重组人源化抗 HER2 双

30、特NAHER2 过表达胃癌2018-07NAHER2 过表达尿路上皮癌2019-01NA尿路上皮癌2018-04NAHER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌2018-05HER2 过表达和中低表达的晚期胃及康宁杰瑞NA异性抗体胃食管结合部癌2019-05百奥泰生物BAT8001NAHER2 阳性晚期实体瘤患者2017-03齐鲁制药重组抗 HER2 人源化单抗NA乳腺癌2014-05海正药业重组抗 HER2 人源化单抗NAHER2 阳性乳腺癌2017-03I 期浙江医药重组人源化抗 HER2 单抗-AS269 偶联NAHER2 阳性晚期胃癌2019-04NAHER2 阳性乳腺癌2017-10上海医药

31、B003NAHER2 阳性的乳腺癌2019-03恒瑞医药SHR-A1201NA乳腺癌2019-08多禧生物重组人源化抗 Her2 单抗NAHer2 阳性晚期乳腺癌和/或胃癌2019-06-Tub114 偶联剂迈博太科CMAB809NA转移性乳腺癌2019-05重组 HER2 人源化单抗单HER2 阳性的晚期乳腺癌和/或晚期恶复星医药NA2019-04甲基奥瑞他汀 F 偶联剂性实体瘤美雅珂生物MRG002NAHER2 阳性的晚期实体瘤2018-10东曜药业TAA013NA复发型 HER2 阳性乳腺癌患者2018-12科伦博泰A166NAHER2 表达局部晚期或转移性实体瘤2018-08万乐药业重

32、组抗 HER2 人源化单抗NA乳腺癌2018-12康宁杰瑞重组人源化抗 HER2 双特NAHER2 阳性晚期恶性乳腺癌、胃癌2018-08异性抗体丽珠集团重组抗 HER2 人源化单抗NA乳腺癌2017-09天广实生物MBS301NAHER2 高表达的局部晚期、炎性或早期乳腺癌、转移性乳腺癌、转移性胃癌等2019-03友芝友生物M 802NAHER2 阳性晚期实体瘤2018-07数据来源：CDE， VEGF血管生长相关靶点VEGF 抗体能够抑制血管生成血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，通过与

33、 RTKs，VEGFR1-R3 以及 NRP 家族蛋白结合激活下游信号通路，从而促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。研究发现，VEGF 在癌症中的功能不仅限于血管生成，其介导的信号传导发生在肿瘤细胞中，对肿瘤干细胞形成有着至关重要的作用。图 10：针对 VEGF 信号通路的靶向治疗药物数据来源：Nature Reviews Drug Discovery， VEGF 单抗全球市场表现全球市场上有 3 款 VEGF 单抗和 1 款融合蛋白药物，国内有自主研发的康柏西普。表 11：VEGF 相关抗体情况治疗领域通用名商品名公司FDANMPA适应症一线和二线治疗

34、转移性结直肠癌，一贝伐珠单抗阿瓦斯汀罗氏20042010线治疗不可切除、局部晚期、复发或癌症转移性的非鳞状非小细胞肺癌雷莫芦单抗Cyramza礼来2014二线治疗胃和食管交界腺癌、二线治-疗非小细胞肺癌、二线治疗结直肠癌雷株单抗诺适得罗氏/诺华20062011wAMD、RVO、DME、DR、mCNV眼科疾病阿柏西普艾力雅再生元/拜耳20112018wAMD、RVO、DME、DR康柏西普朗沐康弘药业-2013wAMD、cCNV、DME数据来源：公司官网， 贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）由罗氏子公司基因泰克开发，是重组的人源化单克隆抗体，2004 年经 FDA 批准在美国上市

35、，用于转移性结直肠癌的一线治疗方案，2006 年又获批非小细胞肺癌。此外，贝伐珠还可以用于治疗恶性胶质瘤、转移性肾细胞癌、转移性宫颈癌、卵巢癌等适应症。图 11：VEGF 抗体结构示意图数据来源：网络资料， 雷珠单抗（Ranibizuman）由基因泰克和诺华联合开发，是一种抗 VEGF 人源化单抗Fab（fragment of antigen binding）片段，与贝伐珠作用机理一致，只是去掉了 Fc（fragment crystallizable）段。从结构上看，雷株单抗具有更小的体积从而获得更加好的组织穿透性（对眼部疾病有意义），同时排除了 Fc 段所带来的 ADCC 以及 CDC 效应

36、，以提高安全性。雷株单抗 2006 年在美国上市，2011 年进入中国市场。阿柏西普（Aflibercept）由再生元和拜耳联合研发，是一种抗 VEGF 融合蛋白，由VEGF-1 的 D2 区、VEGF-2 的 D3 区以及 Fc 段融合而成，对 VEGF-A、VEGF-B 和PlGF 等因子有较好的亲和力。阿柏西普2006 年在美国上市，目前获批wAMD、DME、RVO、CNV 等多个眼科疾病适应症。康柏西普（Conbercept）由康弘药业研发，也是一种抗 VEGF 融合蛋白，可以阻断VEGF-A 全部亚型以及 PIGF 等因子。2013 年在我国上市，目前获批适应症为wAMD、pmCNV

37、 和 DME。表 12：三种抗 VEGF 眼科疾病用药费用对比价格（元/支）年治疗费用（万元）进医保前进医保后降价幅度标准治疗1 年 3 支雷株单抗7125570020%6.841.71康柏西普6725555017.5%3.331.67阿柏西普5850-4.391.76数据来源：公司公告， VEGF 单抗相关适应症VEGF 相关的适应症可以分为癌症和眼底血管增生两类，其中贝伐珠单抗针对癌症，主要包括转移性结直肠癌和非小细胞肺癌；雷珠、阿柏西普和国产的康柏西普等用于眼科疾病的治疗。全球来看，结直肠癌的发病率和死亡率都较高，并且统计数据显示，结直肠癌的发生与经济发展呈正相关，患者广泛分布在欧美等发

38、达地区。目前临床上对于晚期转移结直肠癌患者一般采取化疗或靶向药物治疗。图 12：贝伐珠联合标准化疗治疗转移性结直肠癌mPFS 数据（IFL：伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙，BV：贝伐珠单抗） 数据来源：J Clin Oncol， 图 13：贝伐珠和西妥昔单抗治疗 KRAS 野生型结直肠癌 mOS 数据数据来源：JAMA， AVF2107 研究显示，对于晚期转移性结直肠癌患者，贝伐珠联合标准化疗能够显著提升总生存期 4.7 个月（+30%），无进展生存期 4.4 个月（+71%），药物响应率 45%较化疗提高 10pct。对于 KRAS 野生型结直肠癌患者，贝伐珠的治疗效果不弱于另一款一线治疗药物

39、抗EGFR 的西妥昔单抗。但 EGFR 单抗仅在 RAS 野生型并且原发肿瘤位臵在左半肠的患者中有较好的治疗效果（右半肠患者使用西妥昔的中位生存期仅为贝伐珠的一半，13.6 个月对 32.6 个月），而贝伐珠不存在这些限制，适用患者群体基数更大。肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型，其中，非小细胞癌(NSCLC)占 85% 以上。从组织学分类来看，非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。早期的 NSCLC 主要依靠手术治疗，但多数 NSCLC 患者初诊时已是中晚期，只能以药物治疗为主。随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展，NSCLC 的治疗也朝向更加

40、精准的治疗方式。图 14：贝伐珠联合标准化疗治疗非小细胞肺癌 mOS数据（B：贝伐珠单抗，PC：紫杉醇+卡铂） 数据来源：NEJM， 图 15：贝伐珠联合 PD-1 单抗治疗非小细胞肺癌mOS 数据（A：阿特珠单抗，B：贝伐珠单抗，CP：紫杉醇+卡铂） 数据来源：JAMA， 在 ECOG 4599 研究中，对于晚期非鳞非小细胞肺癌患者，贝伐珠联合标准化疗能够将中位生存期从 10.3 个月提高至 12.3 个月（+19%），中位无进展生存期从 4.5 个月提高至 6.2 个月（+38%）。但对比 Keynote-024 研究，在 PD-L1 表达大于 50%的非小细胞肺癌患者中，K 药能够将中位

41、生存期从 14.2 个月提升至 30.0 个月（+111%），是目前全部一线治疗方案中效果最为显著的。基于这些研究，NCCN 推荐贝伐珠单抗联合标准化疗作为 ALK 重排或 EGFR 敏感突变阴性或未知（可能无法受益 EGFR 靶向药物）且 PD-L1 表达小于 50%（可能无法受益 PD-1 靶向药物）的非鳞非小细胞肺癌患者的一个治疗选项。眼科疾病方面，雷株和阿柏西普均获批新生血管湿性年龄相关性黄斑病变（wAMD），视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO），糖尿病黄斑水肿（DME），糖尿病视网膜病变（DR）等适应症，除此之外雷株还多一个近视性脉络膜新生血管疾病（mCNV），贝伐珠未获得 FDA

42、批准治疗任何眼科疾病，但在临床上存在超适应症使用（off-label）现象。图 16：雷株单抗、贝伐单抗和阿柏西普针对 DME适应症头对头试验结果（BVCA）图 17：雷株单抗、贝伐单抗和阿柏西普针对 DME适应症头对头试验结果（ CRV）数据来源：NEJM， 数据来源：NEJM， 对于 DME 适应症，三款药物进行的 Study ProtocolT 研究，在基础视力较好的亚组中，三种药物效果不存在临床上的显著性差异；在基础视力较差的亚组中，阿柏西普的治疗效果优于贝伐珠和雷株。图 18：雷株单抗和阿柏西普针对 wAMD 适应症头对头试验结果（BVCA）（Rq4：雷株 0.5mg/month，0

43、.5q4：阿柏西普 0.5 mg/month，2q4：阿柏西普 2 mg/month，2q8:阿柏西普 2 mg/2months）数据来源：American Academy of Ophthalmology， 针对 wAMD 适应症，阿柏西普和雷株分别在美国（VIEW1）和全球多中心（VI EW2）进行过两次头对头试验，结果表明阿柏西普和雷株单抗治疗效果接近，阿柏西普相比雷株注射频次更低，患者依从性高。关键假设：贝伐珠单抗目前国内获批适应症主要为转移性结直肠癌和非小细胞肺癌；根据2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析报告，2015 年中国新发结直肠癌癌 38.8 万例，其中晚期转移性结直肠癌患者

44、占比约 50%；根据2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析报告，2015 年中国新发肺癌 78.7 万例，其中非小细胞肺癌占比约 85%，非小细胞中非鳞肺癌占比 60%，发现时晚期概率为 60%；表 13：贝伐珠单抗年治疗费用计算转移性结直肠癌非鳞非小细胞肺癌规格100mg价格1998 元/支联合卡铂和紫杉醇，15mg/kg使用方法不超过 6 次年用药数量（支）7854年治疗费用（万元）1510数据来源：药品说明书，东北证券表 14：贝伐珠单抗市场空间测算转移性结直肠癌非鳞非小细胞肺癌新增发病人数（万人）38.878.7非小细胞肺癌占比-约 85%非鳞肺癌占比-约 60%晚期患者比例约 50%约

45、 60%适用患者人数（万人）19.424.1潜在市场空间（亿元）291241渗透率30%10%贝伐珠潜在市场空间（亿元）8724合计市场空间（亿元）111（体重按 65kg 计算）联合 m-IFL 化疗方案时，5mg/kg 体重，每两周给药一次体重，每三周给药一次，最多数据来源：2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析， VEGF 单抗国内销售情况2010 年贝伐珠单抗在国内上市，获批用于转移性结直肠癌治疗。2015 年获批用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗。2017 年底谈判进入医保，降价 60%至 1998元/支，次年迅速放量，达到 20 亿销售额。图 19：安维汀国内销售情况图 20：康

46、柏西普历年销售额及增速数据来源：IQVIA， 数据来源：公司年报， VEGF 单抗国内研发管线国内 VEGF 单抗竞争格局较为激烈，齐鲁和信达已经报产，多家企业处在临床 III期，治疗领域大多集中在非小细胞肺癌。眼科疾病方面，齐鲁制药进度较快，康弘药业进一步拓展产品适应症，其他布局企业尚处在临床早期。进度公司名称通用名联用适应症开始时间抗肿瘤齐鲁制药重组抗 VEGF 人源化单抗紫杉醇+卡铂非小细胞肺癌2018-08信达生物重组抗 VEGF 人源化单抗化疗非鳞状非小细胞肺癌2019-01奥沙利铂转移性结直肠癌2018-03化疗转移性非鳞状非小细胞肺癌2019-06博安生物重组抗 VEGF 人源化

47、单抗紫杉醇+卡铂非小细胞肺癌2018-01嘉和生物GB222NA非小细胞肺癌2017-12华兰基因HL04紫杉醇非鳞状非小细胞肺癌2018-08III 期神州细胞SCT510不可切除的局部晚期、转移性或复发性NA2018-12非鳞状细胞非小细胞肺癌安科生物重组抗 VEGF 人源化单抗晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小NA2019-04天广实重组抗人血管内皮生长因子人紫杉醇+卡铂细胞肺癌晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺2017-08源化单抗癌百奥泰重组人源化抗 VEGF 单抗化疗非鳞状非小细胞肺癌2017-10II 期康弘生物KH903FOLFIRI不可切除的复发或转移性结直肠癌2018-09F

48、OLFIRI转移性结直肠癌2016-08康弘生物KH903NA晚期恶性实体瘤患者2014-04FOLFIRI转移性结直肠癌2014-04复宏汉霖HLX04NA非小细胞肺癌2016-12博安生物重组抗 VEGF 人源化单抗NA非小细胞肺癌、结直肠癌2017-03NA晚期或转移性实体瘤2014-09先声药业人源化抗 VEGF 单抗化疗上皮卵巢癌、输卵管癌2018-01FOLFIRI转移性结直肠癌2015-10转移性结直肠癌、及晚期、转移性或复天广实MIL60NA2016-11安科生物重组抗 VEGF 人源化单抗NA发性非小细胞肺癌晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小2019-04细胞肺癌华博生物HB

49、002.1T 注射液NA晚期实体瘤2018-07绿竹生物人源化抗 VEGF 单抗NA转移性结直肠癌和非小细胞肺癌2018-03眼科疾病重组人血管内皮生长因子受体-康弘生物抗体融合蛋白NA继发于退行性近视的脉络膜新生血管2014-03NA新生血管年龄相关性黄斑变性2019-07表 15：国内抗 VEGF 单抗研发格局NDA复宏汉霖HLX04I 期III 期齐鲁制药重组抗 VEGF 人源化单抗重组人血管内皮生长因子受体-NA湿性年龄相关性黄斑变性2019-05NA极低视力的湿性 AMD2014-06II 期康弘生物抗体融合蛋白NA继发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿2014-04NA糖尿病黄斑水肿201

50、4-03齐鲁制药重组抗 VEGF 人源化单抗NA湿性年龄相关性黄斑变性2018-02NA糖尿病性黄斑水肿2018-12重组人血管内皮生长因子受体-信达生物抗体-人补体受体 1 融合蛋白NA湿性年龄相关黄斑变性2019-01重组人血管内皮生长因子受体-博安生物抗体融合蛋白NA湿性年龄相关性黄斑变性（w-AMD）2019-06三生国健重组抗 VEGF 人源化单抗NA湿性年龄相关性黄斑变性2018-08NA糖尿病性黄斑水肿2019-04泰康生物重组抗 VEGF 人源化单抗NA新生血管性年龄相关性黄斑变性2016-01重组人血管内皮生长因子受体-华博生物抗体融合蛋白NA湿性年龄相关性黄斑变性2018-

51、01百奥泰重组抗 VEGF 人源化单抗NA湿性年龄相关性黄斑变性2018-10I 期数据来源：CDE， CD20淋巴瘤相关靶点CD20 在淋巴细胞表面特异性表达CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种跨膜磷蛋白，在 B 细胞淋巴瘤、白血病等肿瘤细胞和涉及免疫疾病和炎症疾病的 B 细胞上表达，但在前 B 细胞、正常浆细胞或造血干细胞上不表达，这使其具有良好的肿瘤特异性。抗原抗体结合后，CD20 不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20 不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。CD20 单抗与 B 细胞表面抗原结合后，启动介导

52、 B 细胞溶解的免疫反应。可能的机制包括：抗体依赖细胞的细胞毒性作用（ADCC），抗体 Fab 段结合肿瘤细胞抗原， Fc 段与效应细胞/杀伤细胞表面的 FcR 结合，介导其杀伤靶细胞；补体依赖的细胞毒作用（CDC），补体系统在肿瘤细胞表面形成复合体，介导靶细胞溶解；细胞凋亡（Apoptosis），由抗原直接结合导致；抗体依赖的吞噬作用（ADP），抗体 Fc 段结合吞噬细胞，介导其吞噬靶细胞。图 21：利妥昔单抗作用分子机理数据来源：BMC Cancer， 国内外 CD20 靶点相关抗体以 CD20 为靶点的抗体药物可以分为三代：第一代利妥昔等鼠源或者嵌合单抗，第二代的奥法木是人源化单抗，以及

53、第三代的阿妥珠单抗（Fc 片段经过糖基化修饰），治疗领域也不仅仅局限于非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症，免疫性血小板减少症等。通用名商品名公司FDA适应症滤泡性非霍奇金淋巴瘤（FL）、弥漫大 B 细胞1 代利妥昔单抗美罗华罗氏1997性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、类风湿性关节炎（RA）替伊莫单抗泽娃灵IDEC2002难治复发 B 细胞非霍奇金淋巴瘤托西莫单抗BexxarCorixa/GSK2003复发性或难治的滤泡非霍奇金淋巴瘤奥法木单抗ArzerraGenemab/GSK/诺华2009慢性淋巴细胞白血病（CLL）奥瑞珠单抗Ocrevus罗氏2017多发性硬化症

54、3 代阿妥珠单抗Gazyva罗氏2013慢性淋巴细胞白血病、复发性滤泡性淋巴瘤表 16：CD20 抗体药物情况2 代数据来源：公司官网， 利妥昔（Rituximab）由罗氏研发，是一种人鼠嵌合抗体，由鼠源 CD20 抗体可变区Fab 和人源 IgG1 抗体恒定区 Fc 片段构成，1997 年在美国上市，是目前全球市场上最畅销的 CD20 靶向药物。2000 年进入中国市场，获批适应症为复发或耐药的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤、CD20 阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤。汉利康由复宏汉霖研发，是我国首款利妥昔生物类似药，2019 年 2 月上市

55、，获批适应症与利妥昔原研药相同。表 17：美罗华和汉利康对比通用名利妥昔利妥昔类似药商品名美罗华汉利康公司罗氏复宏汉霖适应症FL、DLBCL用法用量（体表面积按照 1.6m2 计算）375mg/m2 体表面积，结合 CHOP，每周期（21天）给药一次，共 8 次规格100mg500mg100mg单价230082901400年用药量（支）8 x（100mg x1+500mg x1）48年治疗费用（万元）8.486.72数据来源：公司官网， 国内 CD20 抗体研发管线国内 CD20 抗体药物布局较多，其中复宏汉霖的汉利康已经上市，信达生物等待上市审评，海正药业、华兰基因等多家企业处在 III 期

56、临床阶段，未来竞争格局较为激烈。表 18：国内抗 CD20 单抗研发格局进度公司名称通用名联用适应症开始时间NDA信达生物重组人-鼠嵌合抗 CD20 单抗I-CHOP弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2019-07海正药业/天广实生物重组人-鼠嵌合抗 CD20 单抗NA初治的 CD20 阳性弥漫性大 B 淋巴瘤2018-07华兰基因重组抗 CD20 单抗CHOP初治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2019-04上海生物制III 期品研究所重组人鼠嵌合抗 CD20 单抗CHOPCD20 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2019-07II 期神州细胞SCT400NACD20 阳性的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2016-06

57、喜康生物JHL1101CHOP弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）2018-09嘉和生物GB241NA初治的 CD20 阳性弥漫大 B 淋巴瘤2018-11正大天晴利妥昔单抗CHOPCD20 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2018-12海正药业/天重组人-鼠嵌合抗 CD20 单抗CHOP复发弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2016-09广实生物百奥泰生物海正药业/天重组 Fc 糖基化修饰抗 CD20人源化单抗NACD20 阳性 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤2018-09广实生物重组人-鼠嵌合抗 CD20 单抗NACD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤2015-01丽珠集团重组人鼠嵌和抗 CD20 单抗NA

58、非霍奇金淋巴瘤2017-09I 期三生国健重组抗 CD20 人鼠嵌合单抗NACD20 阳性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤2018-11上海医药重组抗 CD20 人源化单抗NACD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤2018-03特瑞思药业TRS005NACD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤2018-11天广实生物MIL62NA复发难治的 CD20+B 细胞淋巴瘤2017-09万乐药业重组人鼠嵌合抗 CD20 单抗NA淋巴瘤2019-01数据来源：CDE， TNF-自身免疫疾病相关靶点TNF- 相关适应症TNF-（Tumor Necrosis Factor，肿瘤坏死因子）是一种重要的细胞因子，主要由

59、免疫 T 细胞分泌，通过与目标细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，从而参与炎症反应和免疫活动。TNF- 过度表达会引起自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、强制性脊柱炎和银屑病等。图 22：TNF- 在风湿免疫疾病中的分子机理数据来源： 类风湿性关节炎（RA，Rheumatoid arthritis）是一种在全球广泛分布的慢性多关节炎症反应疾病，主要特征为进行性骨侵蚀，若得不到有效治疗会导致患者关节破坏并造成残疾。我国 RA 发病率为 0.31%-0.36%，RA 患者约有 500 万人，每年新增15-20 万人。据统计，在中国 RA 的 2 年和 3 年致残率分别高达 50%和 70%，因此对有效治疗药物存在着迫切的医疗需求。强直性脊柱炎（AS）在我国的发病率为 0.4%,患者约有 45