改善证候-肿瘤治疗新策略2011.7.23课件

1、吴以岭 改善证候肿瘤治疗新策略 “在防治疾病、保护和增进人类健康方面，中医和西医各具优势，中西医结合汲取了中医药学宏观整体和西医药学微观局部的优势，取长补短，相辅相成，两者结合是对中西医药学优势的集成，是整体医学时代所追求的目标。”整体医学时代所追求的目标中国卫生部部长陈竺院士 西风东渐还原论对中医药发展的影响 西方文艺复兴与工业革命促进了科技与产业发展，产生了以还原论为主导的西方文化，形成了对中国传统文化及中医药的冲击。胡 适：“西医能说清楚他得的什么病，虽然治不好，但是西医是科学的；中医 能治好他的病，就是（因为）说不清楚得的什么病，所以中医不科学。”生命科学发展的新趋势东风西渐整体论对生

2、命科学的影响 复杂性科学不仅是学科前沿而且是科学前沿，21世纪是复杂性科学的世纪，中国传统文化特别是中医学早就有“系统”思想，应该抓住历史机遇，争取在复杂性科学上做出重大贡献。 （227次香山科学会议：系统、控制与复杂性科学） 恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病和多发病，全球癌症死亡率将由2004年的74/10万，上升到2030年118/10万成为仅次于心血管疾病，死亡率居全死因的第2位。WHO世界卫生统计2008报告人类健康的杀手 恶性肿瘤 在美国“过劳死”、“慢性疲劳综合征”与艾滋病齐名，被美国疾病控制与预防中心预测为“21世纪影响人类健康的重要问题之一”，成为肿瘤患病年轻化、精英化的重要

3、诱因之一。5提出络病：春秋战国时代黄帝内经 历史发展： 络病研究历史留给当代的重大课题汉代张仲景首次记载络病治疗方药 清代叶天士发展络病治疗方药 “久病入络”“久痛入络”：病程较长、疼痛反复发作、迁延难愈的一类疾病归为络病，包括胸痹、中风、癥积、消渴等，涵盖心脑血管、肿瘤、糖尿病及其并发症等络病概念： “十二经脉，前贤论之详矣，而络脉则未之及，亦缺典也。” 清喻嘉言医门法律络脉论 “遍阅医药，未尝说及络病。” “医不知络脉治法，所谓愈究愈穷矣。” 清叶天士临证指南医案6 络病证治 证候特征 基本病机 辨证方法 证候类型 治疗原则 药物分类 络病证候治法、基础方、加减用药 开展难治性疾病中医病机

4、、干预策略、有效组方的系统研究 心脑血管 通心络 心律失常 参松养心 慢性心衰 芪苈强心经（气）络（血）脉络络病学学科分支研究方向“络病理论及其应用研究”获2006年国家科技进步二等奖 糖尿病 津力达 肿瘤 养正消积 感冒、流感 连花清瘟 系统建立“络病证治”体系 公元1264年宋代 杨士瀛仁斋直指附遗方首次提出“癌” 中医关于肿瘤的文献记载公元前1100年西周 周礼天官记载疡医下士掌肿疡之医公元前16-11世纪殷商 甲骨文已有“瘤”字的记载公元前400-300年春秋战国 黄帝内经记载“石瘕”、“积聚”、“肠覃”、“息肉”、 “膈塞”等类似肿瘤症状的描述。公元200年东汉 张仲景伤寒杂病论 提

5、出“癥瘕”，确立鳖甲煎丸、大黄蜇虫丸 公元190年汉代 难经记载 “五脏之积” “癌者，上高下深，岩石之状，颗颗累垂，毒根深藏”。 中医关于肿瘤发病因素的论述饮食起居外邪侵袭情绪刺激“四时八风之客于经络之中,为瘤病者也” 灵枢九针论“积聚者，乃阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏之气所为也。” 诸病源候论物理：电离辐射、放射污染化学：亚硝酸盐、吸烟、甲醛生物：乙肝病毒、幽门螺旋杆菌心理应激“过餐五味，鱼腥乳酪，强食生冷果菜，停蓄胃脘则积结为癥瘕。” 济生方“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内也”。 诸病源候论 生活方式饮食过热过度疲劳紧张焦虑情绪抑郁“好热饮人,多患膈证”清

6、何梦瑶医碥环境因素“内伤于忧怒而积聚成矣” 灵枢“积聚者，乃阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏之气所为也。” 诸病源候论建立情绪抑郁、过度疲劳（络气郁滞/虚滞）证候动物模型情绪抑郁（络气郁滞）过度疲劳（络气虚滞）采用生物学表征半定量评分；行为学定量、病理形态检测评价模型成功血管内皮功能障碍形态学血管活性物质全身NEI网络相关因子紊乱代谢物谱特征 下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体甲状腺轴肾素血管紧张素醛固酮系统交感肾上腺髓质系统免疫系统相关细胞因子单胺类神经递质代谢组学揭示社会心理行为因素对机体的影响 代谢组学研究显示： 正常对照、络气郁滞、络气虚滞证候代谢物谱差异显著 大鼠血浆代谢物谱正常对照组

7、络气虚滞组络气郁滞组不同证候代谢物谱分类明显（基于代谢谱的偏最小二乘法-判别分析）正常对照组络气郁滞组络气虚滞组Wu YL,Xu GW . Molecular Bio Systems, 2010,6：852-861(IF:3.859)Zhang FX. Talanta200979（3）836-844(IF:3.29)人血浆代谢物谱大鼠人体络气郁滞组络气虚滞组正常对照组C:络气郁滞大鼠尿液代谢物B:络气虚滞大鼠血浆代谢物A:络气郁滞大鼠血浆代谢物D:络气虚滞大鼠尿液代谢物负相关使用蓝线连接，正相关使用黑线连接；红色表示与正常对照组比较上调，绿色表示与正常对照组比较下调；基于代谢物变化根据皮尔森相

8、关系数建立了代谢物网络图络气郁滞/虚滞证候大鼠代谢物相互关系及代谢途径相关系数Cij0.5且显著性水平p0.05Wu YL,Xu GW . Molecular Bio Systems, 2010,6：852-861(IF:3.859)络气郁滞证候（情绪抑郁）：色氨酸（5HT)、精氨酸、胆固醇、烟酸和烟碱代谢络气虚滞证候（过度疲劳）：能量、磷脂(溶血磷脂酰胆碱）、胆固醇、烟酸和烟碱代谢15运用络病理论探讨恶性肿瘤中医病机正虚 络积 络息成积 (肿瘤)络气虚滞，脾肾亏虚免疫监视功能下降毒源内外热毒滞络 痰瘀阻络 脉络滋生 息而 成积 环境污染，毒由外生脏腑失调，内毒蓄积代谢失常，痰瘀阻滞脉络滋生，

9、助纣为虐社会、心理、环境、生物、遗传NEI网络稳态机制破坏无血管生成的休眠状态，瘤体最大生长直径2mm周围血管以芽生方式进入瘤体肿瘤血管新生供给营养一个内皮细胞可供养50100个肿瘤细胞肿瘤增大转移扩散 无虚不成积“是故虚邪之中人也留而不去，传舍于经，留著于脉稽留而不去，息而成积，或著孙脉，或著络脉” 灵枢百病始生16“调”中医治疗总则“夫治身与治国，一理之术也” （战国吕氏春秋审分）提高机体保护机制抑制肿瘤病理损伤“调者和也” 说文解字内外环境和谐平衡提高机体自适应、自调节、自修复能力，重新恢复自稳态消积 养正 “屡攻屡补，以平为期” （明代李中梓医宗必读）17改善证候恶性肿瘤治疗新策略西医

10、养正消积中医肿瘤切除改善证候脘腹胀满纳减食少形体消瘦神疲乏力放疗化疗损伤脾胃后天之本损伤肾之先天之本骨髓抑制食欲改善，体重增加，体力增强、白细胞上升，免疫功能提高臣药白术佐药茯苓、鸡内金土鳖虫19养正消积胶囊组方分析 君药 黄芪、莪术 臣药人参佐药 女贞子、灵芝 臣药 白花蛇舌草 佐药半枝莲 白英、蛇莓 使药徐长卿 提出“健脾补肾、散结通络、解毒抗癌”治法健脾补肾药养正积自除黄 芪 女贞子 人 参 灵 芝 “主治痈疽，久败疮，排脓止痛补虚。” 神农本草经 黄芪多糖、皂苷具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤增殖、干预肿瘤细胞代谢、抑制肿瘤血管生成，调节体液免疫，增强细胞免疫，增强自然杀伤细胞活性等作用

11、。 女贞子多糖抑制肿瘤细胞，提高荷瘤小鼠免疫功能，升高白细胞水平 女贞子提取物熊果酸通过降低肝癌细胞VEGF、TGF表达，抑制肝癌细胞生长“主补中，安五脏，养精神，除百病” 神农本草经 “调中通血脉，破坚积，令人不忘” 名医别录“保神益寿” 药性论 “疗虚劳” 本草纲目 人参皂苷具有诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，抗肿瘤细胞黏附、侵袭和转移,抑制肿瘤新生血管形成，提高免疫功能作用 灵芝孢子粉可提高NK细胞及细胞毒性T细胞杀伤肿瘤的作用，加强抗体迟发变态反应,活化胸腺受体功能， 刺激机体产生非特异性反应以加强免疫功能散结通络药功能新分类 对活血化瘀药的反思促进肿瘤内血管生长、瘤细胞脱落、远处转移

12、？ 川芎嗪、丹参酮促进高转移人巨细胞肺癌细胞和低转移人肺腺癌细胞对纤维蛋白基质的粘附，促进肿瘤转移张培彤等.活血药对人肺癌细胞粘附和侵袭的影响.中国中西医结合杂志. 1999，15（2）：103-105. 丹参、赤芍可增强实验大鼠血管内皮生长因子(VEGF)的表达及肿瘤血管形成,促进肿瘤侵袭和转移发生 丁罡,宋明志,于尔辛.丹参、赤芍对大鼠Walker256癌肝转移影响机制的研究.中国癌症杂志,2001,11(4):364. 对血瘀型恶性肿瘤采取活血化瘀法治疗其肿瘤转移的发生率明显高于未采用活血化瘀治疗者（P0.001)。 李俊德等.中医药防治肿瘤特技集成.北京：北京科学技术出版社，1997，

13、335. 105例气血亏虚胃癌患者服用活血化瘀药强度进行研究发现，活血化瘀药强度与气血双亏型胃癌转移率成正相关（=0.9857， P0.05）。 徐德成等.活血化瘀强度与气血双亏型胃癌转移率相关性机理探讨.中医杂志.1998,39(3):156-1571“坚者削之，留者攻之，结者散之，客者除之” 素问至真要大论莪术、三棱、鳖甲、山慈菇、夏枯草、橘核、穿山甲、昆布、壁虎等“三棱、莪术善开至坚之结” 张锡纯医学衷中参西录“莪术、三棱、鳖甲，专治积聚”清代何梦瑶医碥“见结硬者凝为坚积。三棱、莪术皆能破积” 本草问答莪术醇可抑制肿瘤细胞生长及RNA合成徐立春，.肿瘤，2005，25(6):570.-榄

14、香烯是从莪术中提取的萜烯类化合物可诱导多种肿瘤细胞凋亡邹丽娟等. 中华肿瘤杂志，2001，23(3):196. 抑制环磷酰胺引起的小鼠白细胞降低 抗肿瘤 养正消积胶囊药效学研究增效 减毒 提高免疫 抑制肉瘤S180、 Lewis肺癌、抑制肝癌HAC实体瘤、SMMC7721生长增强环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素对小鼠肉瘤S180生长的抑制作用促进荷瘤小鼠脾淋巴细胞增殖激活NK细胞活性、促进IL-2的产生 增效增强环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素 对小鼠肉瘤S180生长的抑制作用 养正消积胶囊合并小剂量环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素对抑制小鼠肉瘤S180有协同作用，合用药抑瘤率较单用化疗药分别高21.2%

15、、 25.35% 、 28.11% 。 抑瘤率（%）生理盐水20ml/kg 20mg/kg 0.5g/kg 20mg/kg + 0.5g/kg 生理盐水20ml/kg 20mg/kg 0.5g/kg 20mg/kg + 0.5g/kg 生理盐水20ml/kg 20mg/kg 0.5g/kg 20mg/kg + 0.5g/kg 动物注射环磷酰胺后，白细胞计数迅速下降。 第10天，养正消积胶囊组白细胞计数比生理盐水组显著升高。(P0.01) 第13天，白细胞计数开始下降，但养正消积胶囊较生理盐水组降低得慢。 (P0.01) 第16天以后，养正消积胶囊组的白细胞计数维持在实验开始时的水平，而生理盐水

16、对照组则在低于正常值1000-1500个/ul的水平。(P0.01) 实验结果说明，养正消积胶囊对环磷酰胺引起的小鼠白细胞降低有明显的升高作用。减毒抑制环磷酰胺引起的小鼠白细胞降低与对照组比较，均P0.01显著提高免疫功能正常小鼠荷瘤小鼠促进小鼠脾淋巴细胞增殖 激活NK细胞活性 促进IL-2的产生 空白 对照组 云芝 糖肽组 养正消积 低剂组 养正消积 中剂组 养正消积 高剂组 养正消积胶囊对介入化疗原发性肝癌患者增效减毒作用提高化疗药治疗原发性肝癌实体肿瘤疗效降低化疗对血红蛋白、白细胞、粒细胞、血小板的抑制降低谷丙转氨酶碱性磷酸酶 毒性程度变化率毒性程度变化率CD4/CD8比值无下降，升高N

17、K细胞 明显提高患者生存质量（Karnofsky评分） 两组比较，养正消积胶囊可明显提高患者生存质量（秩和检验，z=-3.130，P=0.002）。 明显改善患者临床证候 脘腹胀满 纳减食少 形体消瘦 神疲乏力 腹胀、食少、消瘦、乏力改善时间710天，明显优于对照组（均P0.01或P0.05）中医证候疗效明显优于对照组 两组比较，养正消积胶囊可明显提高中医证候疗效，采用秩和检验，z=-5.908，P=0.000，差异有统计学意义改善证候肿瘤干预新策略辨证论治证 候调养正 + 消积改善食欲、增加食量、增加体重、增强体力“得谷者昌，失谷者亡”提高生存质量，延长生存时间全身特征局部表现调2005年11月14日治疗84天后2005年8月15日治疗前 患者于某，男，62岁：2005年8月15日因咳痰带血、胸闷、形体消瘦等症状, 在哈励逊国际医院CT检查诊断为右肺肺癌（病理诊断为腺癌），右侧胸腔积液，无法手术，诉患者家属生存期仅数月, 未用放化疗药物，服用养正消积胶囊。2005年11月14日（治疗84天）饮食体重增加，体力增强，复查CT:肿块略有缩小，右侧胸腔积液完全吸收。2006年9月15日（治疗13个月）患者饮食、体重、体力明显增加，能够进行轻度田间劳动。 2007年4月5日饮食活动正常，体力体重增加，正常日常活动。 2008