他汀抗动脉粥样硬化的进展

1、他汀抗动脉粥样硬化的进展第1页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死I心绞痛高血压肾衰周围动脉病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.第2页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日% *可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al.

2、 JAMA. 1997;278:313-321.降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率第3页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定12年坚持探索的循证历程针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT

3、LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用第4页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日他汀受到众多指南一致推荐NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III G

4、uidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Is

5、chemic Stroke or Transient Ischemic Attack中国成人血脂异常防治指南（2006）第5页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日2006年：中国成人血脂异常防治指南危险等级治疗目标值 (mg/dL)低危:（10年危险性5%）LDL-C160中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C130高危: 1) 冠心病或其等危症 2) 10年危险性10-15%LDL-C100(2.6mmol/l)极高危: 1)急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C80(1.8mmol/l)诸骏仁 2006年6月厦门心血管年会第6页，共36页，2022

6、年，5月20日，13点28分，星期日不断深入的他汀疗效指标我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：他汀使LDL-C降低了多少他汀使斑块阻断/逆转了多少他汀使心血管事件降低了多少替代终点临床终点第7页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日如何客观评价各种指标？他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用第8页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日降低LDL-C：他汀获益的基础Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl

7、J Med. 2005;352:1425-1435 第9页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日他汀降LDL-C幅度比较164项他汀研究荟萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%3743%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7第10页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回

8、顾性分析事件减少（）14%主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会第11页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日次要终点分析：阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况，与

9、辛伐他汀相比，心血管事件风险显著降低26%早在研究的前3个月内，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益随随访时间的延长而成比例增加美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会第12页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西

10、立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00第13页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日如何客观评价各种指标？他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用第14页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRPLi

11、bby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.第15页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日动脉粥样硬化是一种炎症疾病Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化瘤纤维斑块复杂

12、病变/破裂1信使炎性因子/趋化因子细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂 IL-1 IL-6TNF- IL-18 MCP-1 sICAMsVCAM s-选择素IL-18 MPOoxLDL MMPsLp-PLA2 MCP-1GPx-1 PIGFPAPP-AsCD40L急 性 期 反 应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞第16页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日他汀通过多种途径稳定/逆转斑块不稳定斑块稳定斑块他汀治疗他汀治疗稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C降低事件第17页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日评

13、价动脉粥样硬化斑块的常用方法IVUS：直接测定冠脉斑块体积颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT）血管镜MRI病理学：直接评价斑块的质和量近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy）相干光断层扫描(Opitical Coherence Tomography）18FDG-PET Peter Libby, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33P第18页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMTSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:5

14、77-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化 (mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d与基线相比显著逆转P=0.0001 与基线相比显著进展P=0.0005第19页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展进展逆转2.7%-0.4%#Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显著进展P=0.001与基线相比无显著差异

15、P=0.98-0.4%第20页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日斑块体积改变 (mm3)Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 进展逆转LDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRP+8mm3+2mm3- 1mm3- 2mm3中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：阿托伐他汀更强降CRP可能是稳定逆转斑块的原因第21页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日他汀降低CRP能力不同-60-50-40-30-2

16、0-100CRP 中 位 降 低 幅 度 (%)高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值洛伐他汀20-40mg52周普伐他汀40mg24周辛伐他汀80mg6周阿托伐他汀80mg12周Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Cardiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15第22页，共36页，2022年，5月20日，13点2

17、8分，星期日他汀的早期获益与降脂外作用有关降脂+改善内皮功能抗炎 抗氧化稳定/逆转斑块Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.第23页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块研究研究人群干预措施检测手段斑块改变P值阿托伐他汀对照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰剂IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高胆固醇血症80

18、mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高胆固醇血症80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 2007ACC日本研究510-20mg/dIVUS显示斑块消退* 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 20

19、01; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要第24页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日如何客观评价各种指标？他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用第25页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日各种人群的临床终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二级预防研究一级预防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL

20、冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年结束）3.3年（提前2年结束）普伐他汀40mg立普妥10mg常规治疗80mg安慰剂80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血压(n=10,305)阿托伐他汀剂量对照组研究时间P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件16P=0.05事

21、件80mg安慰剂4.9年Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

22、. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 第26页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日阿托伐他汀的循证证据，进一步增加新篇AHA/ACC 2007年会主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛冠脉事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心脏骤停复苏冠脉事件2主要心血管事件1卒中终点事件阿托伐他汀80mg vs. 安慰剂阿托伐他汀10mg vs. 安慰剂治疗药物无心脏病史研究期间卒中或TIA

23、复发2型糖尿病代谢综合征研究人群SPARCL（n=850）CARDS（n=2200）61%41%53%第27页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日AHA/ACC 2007年会 “给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险显著降低了61。”CARDS主要研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学John Betteridge教授 “这是首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度。”丹麦哥本哈根大学血管外科主任Henrik Sillesen教授CARDS亚组分析

24、评论：SPARCL亚组分析评论：第28页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日ARMYDA-ACS:阿托伐他汀是否改善接受介入治疗的ACS患者的预后？第29页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日ARMYDA-ACS: 研究设计入选患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（48小时）阿托伐他汀80mg/d40mg/dn=96)安慰剂(n=95)PCI术后（n=171）阿托伐他汀： 40mg/d阿托伐他汀：40mg/d随机分组主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）术前12小时Patti G, et al. J Am

25、 Coll Cardiol 2007;49:12728.随机、安慰剂对照研究第30页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日阿托伐他汀安慰剂P=0.01Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件1237142130PCI术后时间（天）020406080100无主要心脏不良事件的存活率（）PCI: percutaneous coronary intervention95%83%第31页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日1.3（）3.6（）4.2（）0.75（）0.88（）0.12（）023415NSTEMILVEF40%b-a受体拮抗剂受体阻滞剂ACEI阿托伐他汀30天内发生主要心脏不良事件比值比（OR）多因素分析显示，术前服用阿托伐他汀使术后主要心脏不良事件显著降低88%Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.第32页，共36页，2022年，5月20日，13点28分，星期日ARMYDA-ACS结果公布： ARMYD