二甲双胍乳酸酸中毒

1、二甲双胍乳酸酸中毒草稿第1页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿各种降糖药物的比较 降糖药物作用机制HbA1c降幅(%)降糖外效应副作用二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖1%-2%体重心血管事件死亡胃肠道反应；乳酸酸中毒(罕见)磺脲类通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖1%-2%/低血糖体重增加格列奈类通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖0.3%-1.5%/低血糖;体重增加-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖0.5%-0.8%/胃肠道反应22010年中国2型糖尿病防治指南第2页，共16页，2022

2、年，5月20日，8点24分，星期日草稿根据指南推荐，首先考虑二甲双胍是否合适 2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中 2010年中国2型糖尿病防治指南中国2型糖尿病防治指南2010版中华医学会糖尿病学分会32010年中国2型糖尿病防治指南第3页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿乳酸性酸中毒发生率比苯乙双胍和丁双胍低得多肾功能不全和透析患者发生率可能增加由于苯乙双胍致乳酸酸中毒的几率较大（既往研究证明大于1/500），双胍类降糖药物自应用于临床之日起，就似乎总被作为乳酸酸中毒的代名词。基于安全考虑，苯乙双胍

3、相继被美国、英国等很多国家禁用，而二甲双胍也不幸被株连，长期被打入冷宫，无人问津。然而近年来随着多个循证医学研究结果的揭晓，人们逐渐认识到二甲双胍具有多种其它降糖药物无法比拟的益处，且因为它与苯乙双胍存在结构及作用机制的不同，所致的乳酸酸中毒的几率远远低于苯乙双胍1。二甲双胍的乳酸酸中毒第4页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿一、乳酸的产生、代谢、排泄葡萄糖在缺氧状态下进行糖酵解产生乳酸，乳酸可在肝脏及肾脏通过糖异生而转化为葡萄糖提供能量，此过程中所产生的氢离子可被机体血液缓冲系统中和及通过肾脏、肺脏排泄2。缺氧时乳酸产生增多或肝肾功能不全时对乳酸代谢、清除下降均可造成

4、血乳酸浓度上升。机体血液缓冲系统、肺脏、肾脏、细胞内外离子交换会将所产生的多余的酸中和、排泄掉，借以维持内环境的稳态。若乳酸生成过多超过了机体酸碱平衡代偿能力而使血PH值下降即发展为乳酸酸中毒3。第5页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿二、 二甲双胍对乳酸代谢的影响二甲双胍的降糖机制目前尚不完全明了，机制之一可能为抑制肝脏糖异生，即抑制乳酸异生为葡萄糖，从而起到降糖作用。然而在这一过程中可致乳酸堆积，这可能是二甲双胍引起血乳酸水平上升进而发展为乳酸酸中毒的主要原因。然而有研究证实二甲双胍并不影响2型糖尿病患者体内乳酸的浓度4。Stumvoll等的研究也表明,二甲双胍虽可

5、因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚,但同时也可促进乳酸氧化为CO2后排出体外,从而降低乳酸水平，两种作用相互抵消,不会造成乳酸酸中毒。第6页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿三、 二甲双胍的药代动力学二甲双胍结构稳定，几乎不与白蛋白结合，主要以原形自肾脏排泄，不经肝脏代谢和胆道排泄，半衰期短，清除迅速，12小时即可排出约90%，血中二甲双胍浓度主要取决于肾功能状态。正常肾功能不会造成二甲双胍的蓄积，除非肾功能严重受损，否则二甲双胍在体内的排泄不会受到很大影响，药物发生蓄积的可能性很小5。 有研究证实，二甲双胍在肾脏的平均清除率为440.8ml/min，是肌酐清除率的3

6、.5倍，应是二甲双胍不易在体内蓄积的原因。第7页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿四、二甲双胍乳酸酸中毒的发生率二甲双胍（格华止）乳酸酸中毒在各国乳酸性酸中毒的发生率中比例极低对11797例患者发生乳酸性酸中毒的回顾性分析*点代表每个国家乳酸性酸中毒的患病率；数字代表使用二甲双胍的患者年数值对各国19801985年的回顾性分析显示：二甲双胍致乳酸酸中毒的发生率为9/100000患者年(95%CI: 021)(1999) A risk-benefit assesement of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Saf

7、ety, 20, 489-503; (1999) Incidence of lactic acidosis in metformin users. Diabetes Care, 22, 925-927第8页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿2型糖尿病乳酸酸中毒发生率1 Brown. Diabetes Care 1998; 21: 1659-16632 Misbin. NEJM 1998; 338: 265-2663 Howlett & Bailey. Drug Safety 1999; 20(6): 489-503国家格华止治疗前美国格华止治疗后美国美国年份1993-1

8、9941995-19961995-1997治疗人年数 41,4361,000,0002,893,900总病例数 74793病例数/1000人年0.169 10.047 20.032 3第9页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿二甲双胍与乳酸酸中毒荟萃分析长期服用二甲双胍乳酸酸中毒年发生率为8.1/10万人/年长期服用非双胍类降糖药乳酸酸中毒发生率为9.9/10万人/年 两者无差别 二甲双胍与苯乙双胍不同在于1 不在肝脏羟化代谢,不受遗传缺陷和肝功能影响2 不改变肌肉乳酸代谢不促进乳酸释放而促进乳酸氧化3 半衰期较短1.5-4.9小时4-13h 与线粒体膜结合率不增加 不抑

9、制氧化磷酸化ATP形成不促进乳酸生成第10页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿Stumvoll et al. N. Engl J. Med. 1995格华止不造成乳酸酸中毒的作用机制苯乙双胍乳酸的氧化并不增加乳酸酸中毒的发生率会比较高 第11页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿五、乳酸酸中毒的高危因素1、肾功能衰竭：多被认为是第一危险因素。因肾功能衰竭时可致二甲双胍蓄积，可能会使乳酸生成增加，而同时肾脏对乳酸代谢及氢离子排泄障碍，造成血乳酸水平上升引起乳酸酸中毒。133umol/L以上为炎症损伤期，186umol/L为肾功能损伤期，451umol

10、/L为肾功能衰竭期【晚期（血肌酐值超过707nuol/L）为尿毒症】 血肌酐(SCr)正常值： 男 54106微摩/升（0.61.2毫克/分升）； 女 4497微摩/升(0.51.1毫克/分升）。 小儿24.969.7umol/L 二甲双胍肾功能不全禁忌症肾功能不全:血清肌酐水平1.5mg/dL(133umol/L)男性 1.4mg/dL(124umol/L)女性禁用第12页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿二甲双胍的禁忌证肌肝清除率并不固定GFR 90正常6089 肾功能轻度下降3059 肾功能中度下降制造商 (包装盒里) 2005德国糖尿病协会2003英国国家 处方

11、集2005英国国家临床指南2002Howlett和Bailey1999肾功能损害肌酐清除率107mol/l血浆肌酐133mol/l血浆肌酐133mol/l肌酐清除率90ml/min心衰有有有ND有(严重)心血管疾病NDNDNDND有呼吸衰竭有有有ND有严重肝脏疾病有有有ND有组织缺氧有有有ND有急性和慢性酒精滥用 有有NDND有老年ND有NDNDND静脉用药前比较治疗中有有有NDND手术前ND有有NDND高热量饮食(1000千卡)ND有NDNDND消耗性疾病ND有NDNDND妊娠,哺乳期有ND有ND有糖尿病酮症酸中毒,糖尿病前驱昏迷有ND有ND有Holstein and Stumvoll, D

12、iabetologia 2005第13页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿结 论观点一： UKPDS及其他研究已显示二甲双胍（格华止）具有心血管 益处，故其适应症应适当放宽观点二： 目前的禁忌证是将乳酸性酸中毒的危险降到极低水平 的谨慎有效措施观点三： 没有证据表明禁忌证条件下二甲双胍（格华止）的安全性 降低，应对二甲双胍（格华止）的禁忌证重新定义观点四： 血清肌酐水平1.5毫克/分升（男性）， 1.4毫克/ 分升 （女性）作为禁忌证的切点是否需要适当放宽第14页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿2、肝功能受损：由于二甲双胍不经过肝脏代谢，故肝功

13、能不全患者应用二甲双胍致乳酸酸中毒可能为肝脏对乳酸代谢（糖异生）受限，造成乳酸堆积。最常用的敏感指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)， 肝功能分级标准第15页，共16页，2022年，5月20日，8点24分，星期日草稿3、老年：因随年龄增加，肾功能逐渐下降，易造成二甲双胍及乳酸蓄积，加之可能存在心肺疾患出现缺氧状态造成乳酸产生过多或肾脏对酸排泄能力下降，引起血乳酸浓度上升而出现乳酸酸中毒。考虑到安全性的问题，很多专家提出超过某个年龄段（如80岁），二甲双胍应慎用甚至禁用，二甲双胍说明书上亦有如此提法。但有观点认为许多老年人肾功能正常、无严重心肺疾患、缺氧状态，且体形偏胖，存在胰岛素抵抗，应用二甲双胍利大于弊，解放军总医院老年内分泌科杨光等回顾