药物合成反应4

1、第四章 酰化反应8/31/20221第一节 概述定义：有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应。 用途：制备特定活性化合物 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护 酰化反应：直接酰化反应间接酰化反应主要发生在碳、氧、氮、硫原子上8/31/20222反应类型:亲电酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应8/31/20223第二节 氧、氮原子上的酰化反应活性：胺基羟基脂胺芳胺伯胺仲胺醇酚伯醇仲醇叔醇8/31/20224常用的酰化试剂：酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰卤、烯酮烯酮作酰化剂:(98%)(89%)eg:1. 氧原子上的酰化反应8/31/20225酰卤作酰化剂:吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚

2、酸剂8/31/20226Lewis酸催化碱催化 8/31/20227(89%)(84%)8/31/202288/31/202294-取代氨基吡啶作催化剂-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, 8/31/202210酸酐作酰化剂: H+ 催化 Lewis酸催化8/31/202211混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）8/31/2022128/31/202213混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-取代苯甲酸混合酸酐8/31/202214其它8/31/202215例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 8/31/202216酸酐作酰化剂混合酸酐法

3、(97%)(95%)8/31/202217碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N 8/31/202218例：镇痛药盐酸呱替啶的合成羧酸作酰化剂:例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 8/31/202219羧酸作酰化剂:DCC脱水法(二环己基碳化二亚胺)8/31/202220活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成)(1) 羧酸硫醇酯8/31/2022218/31/202222(2) 羧酸吡啶酯n=5 (89%)n=11 (69%)8/31/202223(3) 羧酸三硝基苯酯 8/31/2022242. 氮原子上的酰化反应 脂肪氨-N酰化羧酸为酰化剂

4、 常用的缩合试剂：8/31/202225羧酸酯为酰化剂8/31/2022268/31/202227酸酐为酰化剂8/31/202228如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺。酰氯为酰化剂8/31/202229芳胺N-酰化8/31/2022308/31/202231羟基及氨基的保护（自学）甲酰化乙酰化卤代乙酰化-烷氧基乙酰化烷氧羰基化邻苯二甲酰化(氨基保护)8/31/202232第三节 碳原子上的酰化反应 芳烃的C-酰化烯烃的C-酰化羰基化合物的-位C-酰化“ 极性反转”的应用8/31/202233芳烃的C-酰化 (1). 羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接

5、亲电酰化反应 (2). 通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应Friedel-Crafts酰化反应 酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称为Friedel-Crafts酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方法之一。8/31/202234Z=X, RCOO-, R”O-, HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等8/31/202235Gattermann 甲酰化反应 具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氢及氯化氢作用生成

6、芳香醛的反应称为Gattermann甲酰化反应。8/31/202236酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应。8/31/202237Hoesch反应 腈类化合物与HCl在ZnCl2催化下，与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有羟基或烷氧基的芳香酮的反应称为Hoesch反应。8/31/2022388/31/2022398/31/202240Reimer-Tiemann醛合成反应 回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应称Reimer-Tiemann醛合成反应。少量8/31/2022418/31/202242Vilsmeier甲酰化反应

7、芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。8/31/202243机理8/31/2022448/31/2022458/31/2022462. 烯烃的C-酰化 烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成C-酰化物。8/31/2022473. 羰基化合物的-位C-酰化 (1). 活性亚甲基化合物的C-酰化 具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。8/31/2022488/31/2

8、02249 X Y 收率-CN -COOC2H5 93.4%-H -NO2 85.5%-CN -CN 92.8%-COOC2H5 -COOC2H5 96.8%8/31/202250(2). 酮及羧酸衍生物的-位C-酰化Claisen酯缩合反应 含有-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。8/31/202251Dieckmann分子内酯缩合反应 己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金属钠处理时，发生分子内Claisen酯缩合分别得到5,6,7员环化合物的反应称为Dieckmann分子内缩合反应。 收率n=3 B=Na 81%n=4 B=

9、Na 76%8/31/2022528/31/202253(3). 烯胺的C-酰化 醛、酮与仲胺缩合、脱水后转变成烯胺，其位碳原子(原羰基的位)具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤及其他亲电性试剂发生反应。8/31/2022544. “ 极性反转”在亲核酰化反应中的应用定义： 用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或称逆转)来完成这一反应，这种方法叫做极性反转(polarity inversion; dipole inversion)8/31/202255羰基的极性反转 1.直接转换2.羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体8/31/202256羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体转化成1,3-二噻烷衍生物转化成-氰醇衍生物转化成烯醇醚衍生物以硝基烃为羰基的前体8/31/202257转化成1,3-二噻烷衍生物8/31/202258转化成-氰醇衍生物8/31/202259转化成烯醇醚衍生物8/31/2022608/31/20