热休克蛋白-HSP90课件

1、热休克蛋白-Hsp90主讲人：李治国 李云萍 李彩霞组 员：李乐 李慧娟 李燕星 刘超 刘大志 热休克蛋白热休克蛋白(Heat Shock Protein，Hsp)是 1962年由遗传学家Ritossa发现的。这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。定义：热休克蛋白是生物受到环境中物理、化学、生物、精神等刺激时发生应激反映而合成的蛋白质。热休克蛋白的分类Hsp100家族(分子量约为100kDa)Hsp90家族(分子量约为83-90kDa)Hsp70家族(分子量约为66-78kDa)Hsp60家族(分子量约为60kDa)小分子量Hsp家族(分子量约为12-43kDa

2、) 目前所知它调控着40种左右蛋白的空间结构和突变。 这些蛋白主要可以分为三类：甾体激素类受体；丝氨酸苏氨酸或酪氨酸激酶；其它蛋白，比如突变型p53，端粒酶hTERT亚基等。所有这些蛋白都是细胞生理、生化变化过程中的重要调控蛋白Hsp90的生物学特性Hsp90的四种亚型Hsp90（存在于胞浆中）Hsp90（存在于胞浆中）GRP94（存在于内质网中）Hsp75肿瘤坏死因子受体相关蛋白TRAP1（主要存在于线粒体基质中）Hsp90的结构特征保守的25 kDa的N-末端55 kDa的C-末端中间连接区Hsp90的晶体结构Hsp90的催化循环p53抑癌基因之一Hsp90与突变型p53结合突变的p53构

3、象改变暴露出与Hsp90结合的高亲和位点Hsp90使 p53突变体构象稳定，使p53突变体不受蛋白酶降解，延长其半衰期，从而p53突变体在胞内积聚并调控其功能总之，使p53突变体对细胞周期无抑制作用Hsp90的抑制剂格尔德霉素格尔德霉素( geldanamycin，GA)属苯醌安莎霉素类抗生素，最初是从吸水链霉菌发酵液中分离得到的。它具有抗肿瘤、抗病毒、调节免疫及抗炎症等多种生物活性。GA对人乳腺癌MDA-MB-435s细胞增殖的抑制作用结果表明：GA抑制Hsp90功能后，乳腺MDA-MB-435s细胞增殖抑制，细胞阻滞在G/M 期，端粒酶活性下降，突变型p53表达减少。GA对Hsp90的抑制

4、机制GA与Hsp90的亲和力远强于ATP和ADP，它能竞争性的结合于Hsp90的N-末端ATPADP结合域，使超级陪伴装置循环“短路”。GA作为药物的优缺点优点：GA特异的作用靶点与其它抗肿瘤药物不同，除抗肿瘤活性外，低浓度的GA在体外就可以显著提高顺铂、丝裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的细胞毒性缺点：水溶性极差、体内分布无特异性、肝毒性较强等，使其很难开发成制剂进入临床。Hsp90应用前景及展望 Hsp90作为广泛存在于细胞内的一类高度保守的分子伴侣，通过维持其受体蛋白的稳定与活性而间接参与调控细胞内多条重要的信号转导通路，其独特的性质使其成为抗肿瘤治疗的良好分子靶点。 对Hsp90及其受体蛋白

5、的深入研究将有助于揭示病理生理过程中的细胞生命活动，并对肿瘤及增殖相关的疾病的防治提供新思路。Hsp90抑制剂具有抑制Hsp90活性，诱导其底物蛋白降解，阻断细胞生长、增殖和信号传递等作用。因此，Hsp90抑制剂在生物的生长发育、信号传递和生物进化研究及抗癌药物开发等方面具有重要的开发应用价值。目前针对Hsp90活性的抑制剂的研究取得了令人鼓舞的进展，其中一些药物表现出了良好的抗肿瘤特性并具备较少毒副作用的特性，已经在多家研究中心进入临床期试验阶段。Hsp90抑制剂的应用前景参考文献1 Tony T，Weilin S，Gabriela C，et a1Discovery and developm

6、ent of heat shock protein 90 inhibitoraBioorg Med Chem，2009，17：2225-22352 LIi Y，Zhang T,Schwaxiz SJ，et a1New developments in Hsp90 inhibitorsas anti-cancer therapeutics：Mechanisms，clinical perspective and more potentialDrug Resist Updat，2009，12(1-2)：17-273 Zuo DS，Dai J13o AH a1Significance of expres

7、sion of heat shock protein90a1pha in human gastric cancer World J Gastroenterol。2003；9(11)l 2616-2618.4 李霞，邓华瑜。Hsp90功能抑制对乳腺癌细胞端粒酶和突变型P53的影响.四川大学学报(医学版)；2oo8， 39(2）：1811835刘明强, ，李良庆，傅冷西.热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展.医学综述;2008(5):682-6846 Olivier Ayrault, Michael D. Godeny, Christopher Dillon, et al. Inhibition of Hsp90 via 17-DMAG i