人感染H7N9禽流感诊疗方案第一版

1、人感染H7N9禽流感诊疗方案第一版2016年11月底以来我国H7N9感染病例：江西7例；贵州3例；江苏56例；湖南19例；安徽33例；上海2例；广东15例；香港3例；澳门1例；福建8例；山东3例；辽宁2例；四川2例；北京1例；云南1例。数据来源：各省卫计委官方网站报道. 数据查询日期截止到16年12月底至17年2月H7N9病例数2拉萨自2013年3月底H7N9首次在我国发生感染人事件到2017年1月16号，WHO报告中国共有918例实验室确诊病例，其中至少359人死亡。CDC统计的来自中国的H7N9病例数（13年3月17年1月16号）03年在捷克、日本、荷兰、美国增分离到过H7N9，但从未有过

2、感染人事件！13年首次在中国感染人事件中分离到的H7N9与以往禽类中发现的7N9完全不同，是一种重未出现过的新型禽流感病毒。美国CDC称H7N9死亡率可达40%34目前，我国处于人感染H7N9禽流感（以下简称H7N9）疫情高发季节，报告病例数明显高于往年同期水平，新发病例和新发疫情地区持续出现。为有效应对H7N9疫情，做好H7N9医疗救治有关工作，切实保障人民群众健康安全，现将有关要求通知如下：一、高度重视医疗救治工作；二、科学开展医疗救治；三、加强医务人员培训；四、进一步加强医院感染管理工作。 通 知国家卫生计生委办公厅2017年1月24日人感染H7N9禽流感诊疗方案 （2017年第1版）1

3、23病原学流行病学发病机制和病理目录 CONTENTS4临床表现5诊断与鉴别诊断678治疗医院感染防控与隔离早检早治流程图5流感病毒病原学流感病毒属正粘病毒科，病毒颗粒呈多形性，其中球形直径80120nm，有囊膜。65 30分钟或100 2分钟以上；在4水中或有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。禽流感病毒属甲型流感病毒属，除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。H5N1（死亡率高达60%，禽类易感）、H7N9、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、H5N6、H10N86基因组由（ PA、 PB1 、 PB2、 HA、 NP、 NA、 M、 NS）八条独立的单链负股RNA 组成。

4、流感病毒病原学H7N9禽流感病毒结构示意图（生物谷）PA、 PB1 和 PB2 编码的 3 个蛋白质组成病毒 RNA 聚合酶； 其中PB2 蛋白决定病毒宿主范围和病毒毒力。HA 编码血凝素蛋白，参与受体的识别；NP 为核衣壳蛋白，与病毒 RNA 和 RNA 聚合酶构成核酸核蛋白体 RNP；神经氨酸酶 NA 的功能是裂解唾液酸及附近糖之间的糖苷键，帮助子代释放和协助 HA 切割的功能；基质蛋白 M 作为一个多功能因子，即是结构蛋白也是调节蛋白；非结构蛋白 NS 可以控制调节有关基因表达78编码HA的基因来源于H7N3（家鸭），编码NA的基因来源于H7N9（野鸟），其6个内部基因来自于两个不同源的

5、H9N2（家禽）禽流感病毒。与H5N1禽流感病毒不同，H7N9禽流感病毒对禽类的致病力很弱，在禽类间易于传播且难以发现，增加了人感染的机会。流感病毒病原学H7N9 禽流感病毒是一种三原重组的新病毒，由散发的禽类向人传播，对禽类及哺乳动物貂、猪和人都有致病性，且对人的毒性较强。传染源流行病学传播途径高危人群为携带H7N9禽流感病毒的禽类呼吸道 or 感染禽类的分泌物或排泄物；病毒污染的环境在发病前10天内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是中老年人。9人感染H7N9禽流感患者85%有过活禽接触史活禽接触史，N, n/N2013.2月 2016 年8月（n = 775）)(%)2015年9月 20

6、16 年8月 (n = 118) (%)659（85）101 (86)活禽市场或来自活禽市场的禽类接触376/659 (57)55/101 (54)家养禽类115/659 (17)18/101 (18)活禽市场以及家养禽类120/659 (18)22/101 (22)其他情况（例：邻里禽类养殖）48/659 (7)6/101 (6)城乡分布，n/N城市、城镇郊区438 (57)54 (46)*农村337 (43)64 (54)数据来源：CDC：Xiang N, Li X, Ren R,et al. Assessing Change in Avian Influenza A(H7N9) Viru

7、s Infections During the Fourth Epidemic China, September 2015August. 2016 Dec 16;65(49):1390-13941011发病机制和病理唾液酸-2,6型受体（人流感病毒受体）唾液酸-2,3型受体（禽流感病毒受体）和唾液酸-2,6型受体Danie lB . Jernigan and Nancy J . Cox et al. Annu. Rev. Med. 2015. 66:25.125.11中国疾病与控制中心高福研究员课题组在science发表血凝素 HA 结构和受体结合特性研究学术论文表明：H7N9流感病毒HA 蛋

8、白出现谷氨酰胺与亮氨酸的置换（Q226L），引起受体类似物正反构象的改变， 从而影响受体结合位点分子间的相互作用， 最终具有了与人细胞结合受体高亲和力的特性。发病机制和病理Yi Shi,1,2* Wei Zhang,2,3* Fei Wang et al. Science. 11 Oct 2013:Vol. 342, Issue 6155, pp. 243-24712血凝素蛋白中的Gly186Val、Gln226 Leu基因片段的变异可 增加绑定亲缘关系 -2 型唾液酸受体神经氨酸酶蛋白中的Arg292Lys基因片段的变异可减少病毒颗粒对奥司他韦和扎那米韦的易感性M2离子通道蛋白中的Ser31

9、Asn基因片段的变异可导致病毒颗粒对金刚烷胺类药物的耐药性PB2蛋白上的基因片段Glu627Lys的变异可增加病毒颗粒在哺乳动物宿主体内33C的适应性，加快复制。基因片段Asp701Asn 的变异则导致H7N9禽流感病毒在猪中的传播。Chen Y1, Liang W, Yang S et al. Lancet. 2013 Jun 1; 381(9881):1916-25.13可能出现有限的人传人；尚无有效疫苗；CDC推荐H7N9治疗药物仅为奥司他韦和扎那米韦1415H7N9禽流感是否可以人传人？国内相关研究表明，人感染禽流感能有限地人传人；2013年3月以来人感染H7N9禽流感疫情中，上海、浙

10、江、广东 、山东等地也发生了多起家庭聚集性感染事件，包括父（母）子（女）关系、夫妻关系和堂兄妹关系等1,2. 1 胡越袁,蔡恩茂,吴金贵,等.一起家庭聚集性人H7N9禽流感事件调查J. 中国公共卫生，2013，12(1)：2325.2杜明,刘俊华,王敏芳. 1起有限人传人H7N9禽流感事件的调查J. 中国当代医药,2014,25:147-148.世界上最顶尖的流感专家之一、荷兰伊拉斯谟医疗中心的阿布奥斯特豪斯说：“序列显示已发生了某些足以让政府进入戒备状态、对动物和人群加强监控的基因变异。”发病机制和病理病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等：Jin-Bao H

11、uang1*, Hong-Yan Li1*, Jia-Fu Liu2*. J Thorac Dis 2015;7(12):E672-E677细胞因子风暴：干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素6和8（IL-6, IL-8）等全身炎症反应：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、休克及多器官功能障碍综合征（MODS）。H7N9感染人体肺泡间隔增厚、淋巴细胞浸润、血管增殖,肺泡内充血、间质纤维化和大量纤维样坏死);透明膜形成（绿色箭头）间质血管增殖和血管腔内血栓(绿色箭头)肺气肿和肺大泡形成16肺炎为主要临床表现，患者常出现发热、咳嗽、咳痰，可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻或呕吐等症

12、状。重症患者病情发展迅速，多在发病37天出现重症肺炎，体温大多持续在39以上，出现呼吸困难，可伴有咯血痰。常快速进展为ARDS、脓毒性休克和MODS。少数患者可为轻症，仅表现为发热伴上呼吸道感染症状。17中枢神经系统- 头痛鼻咽部流涕鼻塞咽喉痛全身性症状 发热(通常为高热)肌肉- （极度）疲乏关节痛呼吸系统- 咳嗽胃部- 呕吐流感临床表现潜伏期多为7天以内，也可长达10天H7N9患者早期主要临床症状2013.2月 2016 年8月（n = 775）)(%)2015年9月 2016 年8月 (n = 118) (%)发烧517/547 (95)73/76 (96)咳嗽445/547 (81)60

13、/76 (79)咽喉疼痛107/547 (20)13/76 (17)浑身无力218/547 (40)33/76 (43)肌肉酸痛124/547 (23)17/76 (22)潜在基础疾病，n/N289/545 (53)48/76 (63)心血管和脑血管疾病(包括高血压)187/545 (34)28/76 (37)代谢疾病 84/545 (15)16/76 (21)慢性肺病63/545 (12)13/76 (17)数据来源：CDC：Xiang N, Li X, Ren R,et al. Assessing Change in Avian Influenza A(H7N9) Virus Infect

14、ions During the Fourth Epidemic China, September 2015August. 2016 Dec 16;65(49):1390-139418人感染H7N9禽流感患者90%发展为重症临床所见病例绝大多数危重症病例，本次流行期患者病死率高达41%仅8%患者在发病48h内进行了抗病毒治疗2013.2月 2016 年8月（n = 775）)(%)2015年9月 2016 年8月 (n = 118) (%)重症患者，n（%）506/592 (85)75/82 (91)发病到进行干预时间，平均值（IQR）发病到就诊时间1 (04)2 (05)发病到住院时间4 (3

15、7)4 (36)发病到确诊时间8 (611)8 (611)发病到进行抗病毒治疗时间6 (48)6 (57)数据来源：CDC：Xiang N, Li X, Ren R,et al. Assessing Change in Avian Influenza A(H7N9) Virus Infections During the Fourth Epidemic China, September 2015August. 2016 Dec 16;65(49):1390-139419对可疑人感染H7N9禽流感病例宜首选核酸检测(尽量采集下呼吸道标本)实验室检查临床意义特点血常规早期白细胞总数一般不高或降低。

16、重症患者淋巴细胞、血小板减少。早期辅助判定手段，易受混合细菌感染影响判断血生化检查多有C反应蛋白、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高，肌红蛋白可升高。早期辅助判定手段病原学及相关检测核酸检测阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感优点：特异性强，灵敏度高；缺点：检测耗时，检测费用高甲流通用型抗原检测常用方法有直接免疫荧光法和胶体金免疫层析法阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能除外流感（易假阴性）病毒分离临床上很少用于快速诊断，阳性结果具有诊断价值流感鉴定的金标准，但灵敏度较低，对实验条件要求高，耗时较长血清学检测IgG抗体4倍及以上有诊断意义，单份IgM阳性一

17、般不用作确诊标准方法简便、易行、结果可信，但耗时较长胸部影像学检查发生肺炎的患者肺内出现片状阴影。重症患者病变进展迅速，常呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生ARDS时，病变分布广泛。20实验室检查发病第7天发病第9天发病第16天发病第42天A:早期表现为磨玻璃影，可伴有实变； B:后病情迅速进展，磨玻璃影及实变范围增大；C:病变进一步累及双肺多叶段； D:恢复期可见网络格影及肺组织牵拉变形等表现Hai-Nv Gao, M.D., Hong-Zhou Lu, M.D., Ph.D., Bin Cao, M.D.et al, N Engl J Med 2013,368;242

18、1诊断与鉴别诊断流行病学史：发病前10天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有密切接触史疑似病例流行病学史 + 临 床 表 现临床表现 + 病原学检测阳性确诊病例重症病例主要标准次要标准易发展为重症的危险因素符合其中1项主要标准或3项次要标准者可诊断为重症病例。 需要气管插管行机械通气治疗； 呼吸频率30次分；（1）年龄65岁。 （2）合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇等。 （3）发病后持续高（T39）。 （4）淋巴细胞计数持续降低。 （5）CRP、LDH及CK持续增高。 （6）胸部

19、影像学提示肺炎快速进展。氧合指数250 mmHg（1 mmHg=0.133kPa） 多肺叶浸润；脓毒性休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。 意识障碍和（或）定向障碍；血尿素氮7.14 mmol/L； 收缩压90 mmHg需要积极的液体复苏。 22易发展为重症的危险因素：（1）年龄65岁。 （2）合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇等。 （3）发病后持续高热（T39）。 （4）淋巴细胞计数持续降低。 （5）C反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）及肌酸激酶（CK）持续增高。 （6）胸部影像学提示肺炎快速进展。 诊断与鉴别诊

20、断23治疗（一）隔离治疗。对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗。 （二）对症治疗。根据患者缺氧程度可采用鼻导管、经鼻高流量氧疗、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。高热者可进行物理降温，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可给予止咳祛痰药物。 （三）抗病毒治疗。对怀疑人感染H7N9禽流感的患者应尽早应用抗流感病毒药物。（四）中医药辨证论治。（五）加强支持治疗，维持内环境稳定，防治继发感染。（六）重症病例的治疗。24被批准的抗病毒治疗药物抗病毒药物使用原则：1.在使用抗病毒药物之前宜留取呼吸道标本。 2.抗病毒药物应尽早使用，无需等待病原学检测结果。药物范围用药途径适用范围（FDA）剂量及疗程耐药主要副作用金刚

21、烷胺类（M2I）A型口服1yr监测显示对所有H7N9耐药具有中枢神经等毒性，除临床试验外，不建议用于H7N9等禽流感治疗金刚乙胺（M2I）A型口服1yr奥司他韦(NAI)A+B型口服2wk成人：75mg(bid,57天)儿童（建议选择儿童剂型）：3mg/kg(bid，57天) 重症病例剂量可加倍，疗程可适当延长罕有H1N1(09)恶心、呕吐扎那米韦(NAI)A+B型吸入7yr10mg(分两次吸入，bid，间隔12h)很少不建议用于重症或有并发症的患者帕拉米韦(NAI)A+B型静脉输入重症患者成人：300600mg（qid疗程57天）罕有支气管炎、咳嗽等中枢神经系统不良反应加强支持治疗，维持内环

22、境稳定，防治继发感染。一旦出现继发感染征象或存在感染的高危因素，应合理选择抗菌药物治疗。25与阳性对照组相比： P0.05,具有差异性 0.01P0.05,差异显著； 0.001P0.01,差异极显著； P48小时）及其抗病毒药物使用经验PLoS One. 2015 Feb 27;10(2):e0117846. 28奥司他韦对延迟给药的H7N9禽流感依然有一定疗效PLoS One. 2015 Feb 27;10(2):e0117846. 29治疗不宜使用大剂量激素治疗纳入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年龄中位数58（45-68）岁，男性占69.8%，住院病死率31.9%，其中204（70.8%）接受糖皮质激素辅助治疗，COX回归分析显示：大剂量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率