呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素

1、呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素【关键词】呼吸道细菌抗生素耐药性合理使用抗生素20世纪末，呼吸道病原菌的耐药状况日益受到人们的关注，抗生素的广泛使用，无论其合理或不合理，无论何时何地对何对象使用，均可能诱导细菌耐药。儿童呼吸道感染发病率高，抗生素使用频率相当高，不合理使用抗生素甚至滥用将诱导细菌产生耐药，还可能产生选择性耐药菌，从而引起病程迁延、并发症产生、治疗失败等，也可能使耐药菌扩散，一旦发生在高危病区或高危人群，必将导致严重后果。为此，本文就儿童呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素讨论如下。1细菌对抗生素的耐药机制自1967年发现第一株耐青霉素肺炎链球菌PRSP，世界各地

2、陆续发现并不断增多。欧美开展的Alexander工程研究结果显示，19982000年肺炎链球菌Sp的青霉素耐药率为18.2，红霉素耐药率为24.6。19961997年亚洲地区病原监测网ANSRP的研究报道显示，韩国PRSP为80%，香港59%。而在19981999年ANSRP第二次监测结果显示，一些国家PRSP有所上升，台湾高达91.3%、韩国升至85%。20002001年北京、上海、广州和西安四地别离肺炎链球菌共654株，PRSP发生率依次为上海55.0%、广州50.0%、西安45.0%、北京42.3%。目前全球范围内大约95以上的金黄色葡萄球菌Sa对青霉素、氨苄西林耐药，近年美国已经报道5

3、株耐万古霉素SaVRSA，国内迄今尚未发现。1.1.2耐药机制其耐药机制因革兰阳性菌和阴性菌的不同而有一定的差异，大体上可以分为三大类：自1983年德国首次报道ESBLs肠杆菌科细菌以来，产ESBLs菌迅速在世界范围内流行。目前认为，产ESBLs细菌已成为除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌外的医院感染的主要致病菌，产ESBLs的细菌耐药性较强，其携带的ESBLs质粒上可同时带有对喹诺酮类、磺胺类和氨基糖苷类等多种抗生素的耐药基因，往往具有多重耐药性，其编码基因绝大多数位于质粒上，可将耐药质粒通过转化、转导、转座、接合转移和整合等方式在同种和不同种细菌间传递造成爆发流行，极易导致院内穿

4、插感染和耐药菌扩散。此种耐药质粒还可以在正常人群中长期保存。有人认为第三代头孢菌素类抗生素的使用是引起这类耐药细菌出现的主要因素，酶抑制剂类药物和亚胺培南不易诱导ESBLs的产生。临床工作中已经可以通过实验掌握ESBLs和Ap型酶，并针对其酶而应用抗生素。1.2大环内酯类抗生素1.2.1作用机制大环内酯类抗生素通过结合细菌核糖体靶位点50S亚基，抑制转肽作用及或信使核糖核酸RNA移位，从而抑制蛋白质合成，是快速抑菌剂。1主动外排机制：由ef基因编码，可将进人细菌内的红霉素泵出菌体外。ef基因是染色体通过结合转移传递的在化脓性链球菌中为efA，在肺炎链球菌中为efE。该机制将引起低、中度程度耐药

5、红霉素I132g/L。2核糖体靶位改变：通过erB基因介导，其编码了核糖体甲基化酶，使得位于23srRNA的腺嘌吟残基甲基化，从而阻止了大环内酯同核糖体的结合。23srRNA甲基化的结果使得核糖体构象变化，将引起了同抗生素结合位点的亲和力减低。这种机制导致高程度耐药红霉素I54g/L。由于红霉素、林可霉素及链霉菌素B三种抗生素在细菌的核糖体上有作用的重叠位点，因此该耐药机制对此三种抗生素具有穿插耐药被称为LS表型。3新发现的机制：临床发现有1%3%的RSP既无erB基因又无efE基因，说明有其他的耐药机制在起作用。如50S核糖体突变，即23srRNA突变和/或编码L4、L22蛋白基因突变。目前

6、发现临床菌株23srRNA突变的位点主要有A2058、A2059、2611等，这些突变改变了大环内酯类抗生素对作用位点的亲和力而造成耐药。一些突变体对大环内酯类抗生素、青霉素、链霉菌素B耐药，而对林可霉素及泰利霉素敏感，幸运的是大局部对酮内酯类及唑烷酮类敏感。有些新的耐药表型及机制最近已被北美及东欧发现，有人还发现了对大环内酯类抗生素中度耐药而对泰利霉素高度耐药的菌株。另外，在L4上的突变导致了对大环内酯类抗生素、链霉菌素B及酮内酯类的耐药。2抗生素的合理使用2.1抗生素不合理使用现状2.1.1全球抗生素不合理使用现状抗生素的不合理使用是一个世界范围的现象，ise等估计当今人类使用了抗生素产量

7、的一半，80%用在社区，主要用于呼吸道感染，不合理使用率为20%50%；动物使用了另一半，80%为预防性使用和促生长使用，不合理使用率为40%80%。我国很多人类使用抗生素与动物使用抗生素重叠，更有甚者将人用抗生素次级产品作为动物饲料使用，这加剧了细菌对抗生素的耐药。而抗生素使用的主要人群之一是15岁以下儿童，儿科领域的抗生素不合理使用需引起卫生工作者的高度重视。2.2耐药形势严峻2.2.3葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌的耐药率中国细菌耐药监测组在三年时间对18家医院别离的2081株致病菌进展了敏感试验，发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌RSA检出率为27.55%；耐苯唑西林金黄色葡萄球菌RSA

8、检出率为28.5%；耐甲氧西林表皮葡萄球菌RSE检出率为15.67%；金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌对青霉素的耐药率分别为83.67%、56.72%、95.16%；2株溶血葡萄球菌3.23%对万古霉素为中介株。未发现对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌、表皮萄菌球菌和溶血性葡萄球菌株。大肠杆菌对头孢他啶、头孢噻肟与头孢曲松的耐药率分别为4.46%、8.04%和9.82%；对亚胺培南的敏感率为99.55%；对氨苄西林的耐药率已达82.59%；对喹诺酮类耐药率为60%左右。肺炎克雷伯杆菌对三代头孢菌素与氟喹诺酮类的耐药率在10%20%之间，对亚胺培南为2.4%，对头孢他啶、头孢噻肟为20%

9、；对氨苄西林的耐药率为51.10%。2.3抗生素合理使用2.3.1经历治疗可根据以下原那么：参考本地区、本医院、本科室的细菌耐药情况作出可能病原体的判断，应根据病人病情的轻重，掌握并运用必要的抗生素药理学知识，最好有循证医学的证据国内、外。针对社区获得性肺炎AP、院内获得性肺炎HAP、新生儿感染性肺炎，抗生素选用方案各不一样，医生应该根据患儿年龄、病原学构成谱、肺炎严重程度、胸片特征以及当地细菌流行病学监测资料等选择抗生素。1AP患儿：至少应覆盖肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，病情严重者还应覆盖金黄色葡萄球菌。轻度和一局部中度AP患儿可在门诊治疗，可选择口服抗生素，很少需要抗生素结合使用。首选青霉素

10、G或阿莫西林、氨苄西林、第一代头孢菌素如头孢拉定、头孢羟氨苄或头孢唑林等。备选第二代口服头孢菌素如头孢克洛或头孢丙烯等，考虑病原为支原体、衣原体或百日咳杆菌者可选用大环内酯类抗生素，如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。重度AP需要住院治疗。2HAP患儿：轻、中度HAP可参照重度AP方案。伴有以下特殊危险因素之一，即原有心肺根底疾病者、恶性肿瘤患儿、机械通气及其他IU患儿、长期使用抗生素或糖皮质激素或其他免疫抑制剂患儿、胸腹部手术后患儿、昏迷伴有吸入患儿、糖尿病或肾功能不全患儿等，可选用头孢他啶或头孢哌酮或头孢吡肟，考虑产ESBLs细菌感染者可使用碳青霉烯类抗生素，极重HAP甚至可以结合万古霉素治疗

11、。3新生儿感染性肺炎：经历选用阿莫西林或氨苄西林，病情严重者可用头孢曲松或头孢噻肟或参照“HAP选用抗生素，高度疑心沙眼衣原体或解脲脲原体者可以选用大环内酯类抗生素，如红霉素或罗红霉素。2.3.2病原学治疗肺炎病原菌已明确时，选择抗生素要根据体外抗生素药敏试脸和患儿的临床征象。2.3.3合理使用抗生素1抗生素的分类：第一线药物为抗菌谱相对较窄、疗效肯定、不良反响小，价格低廉、货源充足的抗菌药物，依临床需要使用。第二线药物为抗菌谱较广、疗效好但不良反响较明显或价格较贵的药物，例如第三代头孢菌素等，应控制使用。第三线药物为疗效独特但毒性较大、价格昂贵、新研制上市的抗菌药物以及一旦发生耐药即会产生严

12、重后果的品种，例如万古霉素、第四代头孢菌素、碳青霉烯类、两性霉素B、唑烷酮类等，应严格控制使用。2根据药动学和药效学理论指导临床用药：迄今为止，预测大环内酯类抗生素药物活性最重要的PK/PD参数尚未建立。目前认为红霉素和克拉霉素的效能与血清浓度超过I的时间TI占给药间隔的比值关系亲密，TI持续时间超过给药间隔40%50%，24h药时曲线下与I比值AU24/I那么是阿奇霉素最重要的参数，该参数需大于25方能在体外有效抵抗肺炎球菌感染。3抗生素的用药间隔时间：抗生素可分为时间依赖、浓度依赖及介于二者之间三类。不同类别抗生素关系到临床用药间隔时间、疗效及毒性作用的大小，尤其是时间和浓度依赖抗生素合理

13、应用更为重要，抗生素后效应理论是分类的基矗浓度依赖抗生素：氨基糖苷类及喹诺酮类为浓度依赖抗生素，此类药物的杀菌作用主要取决于血药峰浓度的上下，因此从药效学角度看，提倡将剂量集中使用，将间隔时间延长。氨基糖苷类可每日1次给药，药效增加或不变，不增加肾、耳毒性，医药费用明显减少。喹诺酮类虽然日剂量1次给药也可能比屡次给药疗效进步，但其毒性的浓度依赖性更加显著，故目前除半衰期很长的药物外，尚不提倡日剂量1次给药。5抗生素使用的合理疗程：一般用至热退和主要呼吸道病症明显改善后37日，疗程视不同病原细菌、病情轻重程度以及有无菌血症存在等而异：肺炎链球菌肺炎疗程710日，流感嗜血杆菌肺炎14日左右，葡萄球

14、菌肺炎，尤其RSA、RSE疗程宜适当延长，平均28日左右，肠杆菌肺炎1421日左右，铜绿假单胞菌肺炎2128日左右，支原体或衣原体肺炎、嗜肺军团菌肺炎需21日或更长。6抗生素的疗效：在初选抗生素治疗48h左右应对病情和疗效进展评估，如初始治疗72h病症无改善或一度改善复又恶化均应视为无效，分析原因后调整治疗方案。7抗生素的不良反响：喹诺酮类抗生素，在实验动物中显示其对幼年动物长骨软骨发育有不良影响，临床上又缺乏这一不良作用的远期随访资料，故在小儿ARI时不予推荐。氨基糖苷类抗生素，根据中华人民共和国卫生部医政司1999年编写的?常用耳毒性药物临床使用标准?一书中建议，氨基糖苷类抗生素在6岁以下小儿禁用，6岁以上小儿慎用，必须使用者要监测药物血浓度和听力。8抗生素合理使用的其他假设干策略：序贯治疗Sequentialtherapy或轮换治疗策略、降阶梯治疗Stepdntherapy策略，即在经过相对短疗程静脉抗生素治疗，临床病症根本稳定或改善后改为口服抗生素治疗，口服抗生素应为静脉应用抗生素一样药物的口服剂型或为同一族或抗菌谱相似的另一种药物。门急诊胃肠