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1、药物制剂分析第十二章023san.1、掌握制剂分析的特点2、掌握制剂分析结果的计算3、掌握附加成份对活性成分含量测 定的干扰及排除4、了解复方制剂分析的特点，掌握 其根本分析例如第十二章 复习内容.第一节 药物制剂分析的特点为了防治和诊断疾病的需求；为了保证药物用法和用量的准确；为了加强药物的稳定性；为了药物运用、储存和运输的方便；为了延伸药物的生物利用度；为了降低药物的毒性和副作用。 药物制成制剂的目的一、.中国药典2005年版二部21种片剂 胶囊剂 滴眼剂 露剂膜剂 注射剂 软膏剂 茶剂酊剂 眼膏剂 气雾剂 乳剂栓剂 滴丸剂 糖浆剂 混悬剂口服溶液剂口服剂 颗粒剂. 利用物理、化学或生物测

2、定方法对不同剂型的药物进展检验分析，以确定其能否符合质量规范。制剂分析二、一 定义.符合质量规范的原料药赋形剂、稀释剂附加剂稳定剂、防腐剂、着色剂不同制剂.1. 检验工程和要求不同 制剂分析的特点 与原料药的区别二.例 VitC 原料 制剂片性状 熔点，比旋度 外观颜色鉴别 化学法，IR 化学法检查溶液的廓清度与颜色 溶液的颜色 炽灼残渣 分量差别 铁，铜，重金属 崩解时限含量测定 碘量法 碘量法 . 普通原料药项下的检查工程不需反复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查工程。 如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸阿司匹林片“水杨酸 杂质检查的工程不同.阿司匹林 “水杨酸0.

3、1%阿司匹林片 “水杨酸0.3%杂质限量的要求不同.含量测定的复杂性必需思索辅料对主药含量测定的影响，原料药适用的方法制剂不一定适用。对于复方制剂除思索辅料影响外 还要思索主成分间相互关扰。含量测定结果表示方法及限制要求不同多以相当于标示量的百分含量表示，含量限制普通以100% 5%10%表示。制剂通那么与制剂的常规检查和特殊检查含量均匀度、溶出度、片重差别，装量差别，pH值，无菌等。.含量表示方法及合格范围不同 原料% 标示量的%阿司匹林99.0 95.0105.0VitB1 99.0(枯燥品) 90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0肌苷 98.0102.0(干) 93.0

4、107.0红霉素 920单位/g 90.0110.0片剂.2. 干扰组分多 (要求方法具有一定的专属性)附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂 复方磺胺甲恶唑 碘胺甲恶唑 甲氧苄氨嘧啶.盐酸氯丙嗪含量测定 原料：非水滴定法 片剂：UV法(测 254nm) 注射剂：UV法(测 306nm).硫酸阿托品含量测定 原料：非水滴定法 片剂 注射剂酸性染料比色法3. 主要成分含量低 (要求方法具有一定的灵敏度).制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精细度.4. 含量测定结果的计算方法不同原料药：百分含量m测得量m取样量100.片剂：标示量的

5、百分含量每片含量100标示量m测得量m取样量100平均片重标示量.原料药含量测定结果的计算1. 容量分析法1直接滴定法 .2剩余滴定法 T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数 V滴定时，供试品耗费滴定液的体积ml V0滴定时，空白耗费滴定液的体积mlF浓度校正因子 ms供试品的质量 . 非那西丁含量测定：精细称取本品0.3630g加稀盐酸回流1小时后，放冷，用亚硝酸钠液0.1010mol/L滴定，用去20.00m1。每1ml亚硝酸钠液0.1mol/L相当于17.92mg的C10H13O2N。计算非那西丁的含量为E A. 95.6% B. 96.6% C. 97.6% D. 98.6%

6、E. 99.7% .例：精细称取青霉素钾供试品0.4021g，按药典规定用剩余碱量法测定含量。先参与氢氧化钠液(0.1mol/L)25.00ml，回滴时消0.1015mol/l的盐酸液14.20ml，空白实验耗费0.1015mol/l的盐酸液24.68ml。求供试品的含量，每1ml氢氧化钠液(0.1mol/L)相当于37.25mg的青霉素钾。 .2. 紫外分光光度法1吸收系数法 .2对照法 . 对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg，精细称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精细量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10m1，

7、加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在257nm的波优点测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数( )为715计算，即得。假设样品称样量为m(g)，测得的吸收度为A，那么含量百分率的计算式为A.例：利血平的含量测定方法为：对照品溶液的制备 精细称取利血平对照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；精细量取5m1，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。 供试品溶液的制备 精细称取本品0.0205g，照对照品溶液同法制备。 .测定法 精细量取对照品溶液与供试品溶液各5ml，各加硫酸滴定液0.25mol/L1.0ml与新制的0.3%亚硝酸钠溶液1.0m

8、l，摇匀，置55水浴中加热30分钟，冷却后，各加新制的5%氨基磺酸铵溶液0.5ml，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；另取对照品溶液与供试品溶液各5ml，除不加0.3%亚硝酸钠溶液外，分别用同一方法处置后作为各自相应的空白，照分光光度法，在3902nm的波优点分别测定吸收度，供试品溶液的吸收度为0.604，对照品溶液的吸收度为0.594，计算利血平的百分含量。 .片剂含量测定结果的计算 .1. 容量分析法 1直接滴定法 2剩余滴定法 .2. 紫外分光光度法1吸收系数法 2对照法 .例：取司可巴比妥钠胶囊标示量为0.1g20粒，除去胶囊后测得内容物总重为3.0780g，称取0.1536g，按药典规定用

9、溴量法测定。参与溴液0.1 mol/L 25ml，剩余的溴液用硫代硫酸钠液0.1025mol/L滴定到终点时，用去17.94ml。空白实验用去硫代硫酸钠液25.00ml。按每1ml 溴液0.1mol/L相当13.01mg的司可巴比妥钠，计算该胶囊中按标示量表示的百分含量。 .注射液含量测定结果的计算1. 容量分析法1直接滴定法 .2剩余滴定法 Vs供试品的体积ml.2. 紫外分光光度法1吸收系数法 2对照法 . 中国药典1990年版规定维生素B12注射液规格为0.1mgm1，含量测定如下：精细量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，混匀，置lcm石英池中，以蒸馏水为空白，在3

10、611nm波优点吸收度为0.593，按 为207计算维生素B12按标示量计算的百分含量为CA. 90 B. 92.5 C. 95.5 D. 97.5 E. 99.5.例：用异烟肼比色法测定复方己酸孕酮注射液的含量。当己酸孕酮对照品的浓度为50g/ml，按中国药典规定显色后在380nm波优点测得吸收度为0.160。取标示量为250mg/ml(己酸孕酮)的供试品2ml配成100ml溶液，再稀释100倍后，按对照品显色法同样显色，测得吸收度为0.154。求供试品中己酸孕酮的含量为标示量的多少？ .例：维生素C注射液规格2ml：0.1g的含量测定：精细量取本品2ml，加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放

11、置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液0.1003mol/L滴定，至溶液显兰色并继续30秒钟不褪，耗费10.56ml。每1ml碘滴定液0.1mol/L相当于8.806mg的C6H8O6。计算维生素C注射液的标示量%。.第二节 片剂和注射剂的 常规检查法普通检查一、一片剂 片剂是指药物与适宜的辅料经过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂.包衣片 光亮度 色泽均匀度 包衣完好性 1. 性状色泽光洁度片形完好性硬度素片 要求外观完好光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。. 例 取一定量片剂，铺在白色板或纸上，在规定光源、光线与片剂的间隔下用眼睛察看，检查色泽，黑点，色斑，麻点坑，缺角，

12、裂痕，花斑，油污等，进展程度和数量的登记。素片.0.3g/片 7.5%0.3g/片 5.0%1规定2.分量差别药典附录定义 每片分量与平均分量之差别糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查.3规定 超出限制片2片 超出限制1倍片1片2方法. 3.崩解时限药典附录用崩解仪测定定义 固体制剂在规定的介质中崩 解溶散至2mm的碎粒或 溶化、软化所需时间的限 度.素片 15薄膜衣片 30糖衣片 60肠溶衣片 =120完好(盐酸液) 60 崩解(缓冲液)1规定37泡腾片 515252方法不合格时另取6片复试.4.微生物限制规定药典附录微生物检定法细菌 1000个/g霉菌 100个/g大肠杆菌 不得检出.二注射剂液体

13、制剂添加装量药典附录用枯燥注射器抽取检查1.装量检查2.装量差别检查无菌粉末检查用5 瓶，复试用10瓶用分析天平精细称定要求每支注射剂装量均不得 少于标示量。.液体制剂卫生部用伞棚式安装检查WS1-362(B-121)-913.廓清度检查4.无菌检查微生物检定法5.pH检查用pH计检定直接接种法适用于非抗菌药物薄膜过滤法用于有抗菌作用的药物要求抽检样品的不合格率 应不超越5%。.热原指药品中含有的能引起体温升高的杂质，采用家兔法检查。细菌内毒素是细胞壁的组分，热原主要来源于细菌内毒素。采用鲎试剂法检查。不溶性微粒装量100ml以上的静脉滴注用注射液需检查，药典采用：显微记数法和光阻法。以上两项

14、检查均为控制引起体温升高的杂质，检查时任选一种。.注射剂中不溶性微粒和油溶剂的检查注射剂中不溶性微粒的检查静脉滴注用注射液装量100ml.片剂含量均匀度和溶出度检查二、一含量均匀度检查content uniformity1.定义 检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度 凡检查此项的制剂不再检查分量差别.2.方法与计算 用规定的含量测定方法分别测定10片个药物，计算每片个的含量Xi，然后计算 A + 1.8 S =？ S = 规范差计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值.3.判别规范1 A + 1.80 S15.0另取20片复试, 按30片计A + 1.45

15、S15.0假设改动限制，那么改15.0符合规定不符合规定符合规定2 A + S15.03 A + 1.80 S15.0, 且 A+ S15.0.重量差异试验含量均匀度适用范围普通片剂(混合均匀)小剂量片剂或较难混合均匀者检查指标片重差异每片含量偏离标示量的程度特点简便快速准确.二溶出度检查1.定义释放度、溶出速率 在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法 主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂 dissolution .2.方法 取6片个分别置溶出度仪的6个吊篮或烧杯中，370.5恒温下，在规定的溶液里按规

16、定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量 每片个溶出量相当于标示量的% 3.计算中国药典收载了3种方法：转蓝法、浆法和小杯法要求：6片个中每片的溶出量，按标示量计算，应不低于规定限制Q，通常Q为标示量的70%。.4.判别规范(1) 6片的溶出量均Q符合规定(2) Q 仅1片Q -10% 平均溶出量Q符合规定 ( 3) 仅1片Q -10% 另取6片复试：12片中 仅2片Q -10% 平均溶出量Q符合规定.第三节 药物制剂中常见附加剂的 干扰及其排除片剂中常见赋形剂的干扰和排除一、一糖类干扰:氧化复原滴定排除 改用氧化电位稍低的氧化剂稀释剂.氧化剂 氧化电位KMnO4 + 1.51 VCe(SO

17、4)2 + 1.44 VHNO3 + 0.94 VFeCl3 + 0.77 VI2 + 0.54 V硫酸亚铁 高锰酸钾滴定法硫酸亚铁片 硫酸铈滴定法例.二1. 干扰配位滴定法OH-硬脂酸镁排除: 1掩蔽法 酒石酸可以和Mg2+构成稳定的配位化合物光滑剂干扰配位滴定干扰非水滴定.金属离子 适宜pH 指示剂 Al 3+ 56 二甲酚橙 Bi 3+ 23 儿茶酚紫 Mg2+ 9.712 络黑T pH9 Mg2+不与EDTA反响 pH12 Mg2+ Mg(OH)22改动pH或指示剂.2. 干扰非水溶液滴定法 排除1掩蔽法酒石酸、草酸、硼酸等Mg.2提取分别法USP提取.4蒸馏法3UV法硬脂酸镁无UV吸

18、收BP.三滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等1 过滤法 水溶性药物2 提取分别法.注射剂中常见附加剂的干扰和排除二、pH值调理剂 酸，碱浸透压调理剂 氯化钠增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂 亚硫酸钠等止痛剂 苯甲醇防腐剂抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份.主药量大，附加成份不干扰容量法或分量法测定主药可溶于有机溶剂有机溶剂提取后测定主药量少光谱法或色谱法可选方法.一抗氧剂Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC例VitC盐酸异丙嗪 盐酸氯丙嗪 干扰 1 UV法.碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法 氧化复原反响干扰 2.排除 1 加掩蔽剂丙酮或甲醛.注 甲醛亦是复原剂

19、，其作掩蔽剂时， 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物.排除 2 加酸分解法使抗氧剂分解 .排除 3 加弱氧化剂法H2O2、HNO3.排除 4 提取分别法排除 5 改用其他方法测定如UV法原料 溴量法注射液 UV法(含焦亚硫酸钠)例重酒石酸间羟胺.二等渗溶液Na+ 对离子交换法有干扰Cl- 对银量法有干扰复方乳酸钠注射液例.三溶剂油 油中杂质甾醇、三萜类有 UV吸收干扰排除1主药量大，取样量少 稀释后直接测定以空白溶 剂油作空白对照2柱色谱或TLC法分别后测定3提取后HPLC法测定4容量法测定.例维生素K1注射液 含量测定ChP1985柱色谱UV法ChP1990HPLC法外标法平均回收率98.6%R

20、SD = 0.24%n = 6.丙酸睾酮注射液 含量测定USP21柱色谱UV法ChP2000甲醇提取HPLC法例例碘化油注射液 含量测定.四其他1.稳定剂例10%葡萄糖酸钙注射液 氢氧化钙、乳酸干扰配位滴定法措施*规定参与量5.0%含钙量*规定本品含葡萄糖酸钙量应 为标示量的97.0107.0%.2、防腐剂苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干扰UV法氧化复原滴定法酸碱滴定法.3、溶剂水干扰非水溶液滴定法排除药物遇热稳定时 蒸干后测定药物遇热会分解 有机溶剂提取 后测定. 复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂主要分析途径：不经分别，直接测定 要求各成分互不干扰经适当处置或分别后测定 各成分间干扰较大第

21、四节 复方制剂分析.一、不经分别直接测定法一在不同条件下采用同一种测定法 例： 复方氢氧化铝片的含量测定 处方： 氧化铝 245g 三硅酸镁 105g 颠茄流浸膏 2.6ml 制成 1000片. 氧化铝 取本品10片，精细称定，研细，精细称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰溶解，加醋酸醋酸铵缓冲液pH 6.010ml，精细加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定液滴定。. 氧化镁 精细称取上述细粉适量，加盐酸2ml与水50ml，加热煮沸，加甲基红指示液1滴，滴加

22、氨试液至黄色，再继续煮沸5min，趁热过滤，残渣用2氯化铵30ml洗涤；合并滤液与洗液，放冷，加氨试液10ml与三乙醇胺5ml，加络黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。.M + Y MYKMY = Al3+ KMY 16.11Mg2+ KMY 8.64pH4.5 时，EDTA-2Na只滴定Al3+ pH6.2 时， Al3+ Al(OH) pH10 时, EDTA-2Na滴定的是Mg2+ .例： 复方碘口服液的含量测定 处方： 碘 50g 碘化钾 100g 水 适量 制成 1000ml二不同分析方法测定后经过简单计算求得各自的含量 .碘 精细量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀释

23、至刻度，摇匀，精细量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。碘化钾 取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红钠指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转变为玫瑰红色， 取V AgNO3 V Na2S2O3计算。.三采用专属性较强的方法测定各组分的含量例： 葡萄糖氯化钠注射液旋光分光光度法测葡萄糖的含量银量法测NaCl的含量. 差示分光光度法 双波长和三波长分光光度法 解联立方程法 吸收度比值法 导数分光光度法 正交函数分光光度法四计算分光光度法.双波长分光光度法阿司匹林、非那西丁复方制剂中阿司匹林的测定.阿司匹林、非那西丁复方制剂中非那西丁的测定.二、

24、经分别后测定各成分的含量常用的分别手段： 提取分别法 色谱法：柱色谱、TLC、HPLC、 GC.一提取分别后分别测定以复方阿司匹林片为例.阿司匹林非那西丁咖啡因性质酸性水中不溶中性水中不溶弱碱性溶于稀酸方法两步滴定法亚硝酸钠滴定法剩余碘量法.二柱分配色谱UV法以复方阿司匹林片为例 AOH- CH+硅藻土硅藻土 P.A UV或其他方法(中和法剩余碱量法)P 蒸干溶解UVC UV或其他方法(蒸干溶解碘量法).三TLC 薄层扫描四HPLC 复方制剂的常用方法五GC.例1：复方对乙酰氨基酚片的分析：对乙酰氨基酚-亚硝酸钠法阿司匹林- 中和法咖啡因-碘量法水解后亚硝酸钠滴定法氯仿提取，与稳定剂分别后采用

25、中和滴定法剩余碘量法酸性条件.例2 复方磺胺甲恶唑片的含量测定主要成分磺胺甲恶唑SMZ甲氧苄啶TMP双波长分光光度法 波长选择： 测定波长测 参比波长参.A标测参A 样A样=A测 - A参 A标= A测 - A参C样=A样/ A标 C标.A 257 304nm测定 参比TMPSMZ样品辅料SMZ测定的紫外光谱A 239 295nm测定 参比TMP测定的紫外光谱SMZ在257nm处有最大吸收，TMP在此波优点和304nm 处有等吸收，应选择257nm为测定波长， 304nm为参比波长。测定SMZTMP在239nm有较大吸收，而SMZ在此波长有最小吸收，且在295nm附近有等吸收，应选择239nm为测定波长， 295nm附近选择一个参比波长测定TMP.例3 复方炔诺孕酮片的含量测定主要成分：炔