内科学教学课件：第四篇 第十四章 肝硬化

1、第四篇 消化系统疾病 第十四章 肝硬化 （Hepatic cirrhosis）定义肝硬化是由一种或多种原因引起的，以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病。早期无明显症状，后期因肝脏变形硬化、肝小叶结构和血液循环途径显著改变，临床以门静脉高压和肝功能减退为特征，常并发上消化道出血，肝性脑病，继发感染等而死亡。病因和发病机制 病毒性肝炎酒精中毒：80g/d, 10年非酒精性脂肪性肝炎胆汁淤积循环障碍工业毒物、药物 四氯化碳，磷，砷，甲基多巴，异烟肼。营养障碍 遗传代谢性疾病 血色病 肝豆状核变性 Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏 血吸虫病免疫紊乱 自身免疫性肝炎 原因不明

2、病因1、病毒性肝炎乙型肝炎病毒感染为最常见的病因。其次丙型肝炎病毒感染。短至数月，长达数十年。甲型和戊型肝炎病毒感染的肝炎一般不发展为肝硬化。病因酒精长期大量饮酒导致肝细胞损害、脂肪沉积及肝脏纤维化，逐渐发展为肝硬化。营养不良，合并HBV、HCV感染，损伤肝脏药物的应用等因素将增加酒精性肝硬化发生的风险。饮酒的女性较男性更易发生酒精性肝病。病因胆汁淤积肝内、肝外胆道梗阻，持续胆汁淤积，可发展为胆汁性肝硬化。根据胆汁淤积的原因可分为原发性和继发性胆汁性肝硬化。病因循环障碍肝静脉和（或）下腔静脉阻塞（Budd-Chiari syndrome）、慢性心功能不全及缩窄性心包炎（心源性）可致肝脏长期淤血

3、、肝细胞变性及纤维化，最终发展为淤血性肝硬化。病因药物或化学毒物四氯化碳、磷、砷病因免疫疾病自身免疫性肝炎风湿免疫性疾病病因寄生虫感染血吸虫感染南方存在，成熟虫卵被肝内巨噬细胞吞噬后演变为成纤维细胞，形成纤维性结节。由于虫卵在肝内主要沉积在门静脉分支附近，纤维化常使门静脉灌注障碍，肝硬化以门静脉高压为突出特征。病因遗传和代谢性疾病铜代谢紊乱：肝豆状核变性，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。基因定位于13q14.3，转运铜离子的P型ATP酶。功能障碍，铜在体内沉积，损害肝脑等器官而致病。血色病：第6对染色体基因异常，小肠黏膜对食物中的铁吸收增加。铁沉积在肝脏等器官致病。抗胰蛋白酶缺乏症半乳糖血症

4、，血友病，酪氨酸代谢紊乱症，遗传性出血性毛细血管扩张症等。病因营养障碍长期食物中营养不足或不均衡，消化吸收不良，肥胖，糖尿病。病因10、原因不明隐源性肝硬化发病机制和病理基本特征：肝细胞坏死、再生、肝纤维化和肝内血管增殖、循环紊乱。发病机制和病理肝脏再生能力很大。正常肝脏切除70-80%可维持正常生理功能。肝叶切除约1年后，残肝可恢复至原来肝脏的重量。病因持续存在，再生的肝细胞难以恢复正常的肝结构，形成无规则的结节。网状支架塌陷：广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷再生结节形成：残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细胞团假小叶形成：大量纤维结缔组织增生，形成纤维束，自汇管区-汇管

5、区或自汇管区-中央静脉延伸扩展，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割肝内血循环紊乱：血管床缩小、闭塞或扭曲，血管受再生结节挤压；肝内门静脉、肝静脉和肝动脉小支相互形成支通吻合支等，形成门脉高压肝硬化的演变发展过程发病机制和病理肝损伤因素肝星状细胞胶原增加，沉积在Disse间隙，肝窦内皮细胞下基底膜形成，内皮细胞上窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥漫的屏障，类似于连续性毛细血管，称为肝窦毛细血管化。肝细胞表面绒毛变平以及屏障形成，肝窦内物质穿过肝窦壁到肝细胞的转运受阻，直接干扰肝细胞功能。肝窦毛细血管化在肝细胞损害和门脉高压的发生和发展中起着重要的作用。早期的肝纤维化是可逆的，后期的假小叶形成

6、时是不可逆的。肝细胞合成功能障碍。肝窦变狭窄、血流受阻、肝内阻力增加，影响门静脉血流动力学，造成肝细胞缺氧和养料供给障碍，加重肝细胞坏死，使始动因子得以持续起作用。各种原因肝细胞弥漫变性坏死,肝小叶纤维支架塌陷纤维组织增生、肝细胞结节状再生损伤与修复反复交替肝小叶结构改建、肝血液循环途径改建, 肝变形、变硬门静脉高压症、肝功能不全临床表现临床表现多样，起病常隐匿，病情进展缓慢，可潜伏35年或10年以上，少数因短期大片肝坏死，36个月可发展成肝硬化临床上分为肝功能代偿期和失代偿期 代偿期 症状较轻、缺乏特异性疲乏无力、食欲减退，腹胀不适、恶心、上腹隐痛、轻微腹泻。间断性，因劳累或伴发病而出现，休

7、息或治疗后可缓解肝轻度肿大，质地坚硬或偏硬，无或有轻度压痛。脾轻-中度肿大肝功能检查正常或轻度异常失代偿期临床表现明显，可发生多种并发症。肝功能减退症状门脉高压表现肝功能减退的临床表现消化吸收不良：厌食，上腹部饱胀不适、恶心、纳差、腹胀、腹泻、黄疸等。与门静脉高压，胃肠淤血水肿，消化吸收障碍和肠道菌群失调等有关。营养不良：营养差、消瘦乏力、皮肤干枯、肝病面容，可有不规则低热、夜盲、浮肿等黄疸：皮肤巩膜黄染，尿色深。出血倾向和贫血：鼻衄、牙龈出血、皮肤紫癜、消化道出血。出血原因： a.肝合成凝血因子减少 b.脾功能亢进 c.毛细血管脆性增加 内分泌紊乱主要有雌激素、雄激素男性患者常有性欲减退、睾

8、丸萎缩、毛发脱落及乳房发育等 女性有月经失调、闭经、不孕等；蜘蛛痣、毛细血管扩张、肝掌。肾上腺皮质功能减退，促黑素细胞激素增加。肝病面容。抗利尿激素甲状腺激素6、不规则低热7、低白蛋白血症门静脉高压症状呕血、黑便。食管胃底静脉曲张破裂出血。皮肤粘膜苍白。脾亢，贫血腹胀。腹水机制门静脉高压症portal hypertension发生机制：1。门脉阻力增加门静脉高压的起始动因2。门脉血流量增多是维持和加重门静脉高压的重要因素门静脉高压的后果脾肿大：脾功能亢进侧枝循环建立和开放：PVP200mmH2O 食管静脉曲张:胃冠状V-食管V、肋间V、奇V 腹壁静脉曲张：脐V-副脐V、腹壁V 痔静脉扩张：直肠

9、上V-直肠中、下V腹膜后Retzius静脉。脾肾分流。腹水：是LC最突出的临床表现腹水形成的机制：钠、水的过量潴留门静脉压力增高：PVP300mmH2O。决定性因素。血浆胶体渗透压下降: 133mol/L停利尿剂至少2天以上并经白蛋白扩容后，血清肌酐值没有改善。排除休克。目前或近期没有应用肾毒性药物或扩血管药物治疗。排除肾实质性疾病。肝肺综合征: 指严重肝病、肺血管扩张和低氧血症组成的三联征。动脉氧分压低于70mmHg原发性肝癌：多在大结节或大小结节混合型肝硬化基础上发生。短期内出现肝迅速增大、持续肝区疼痛、肝表面发现肿块或血性腹水，应怀疑肝癌高危人群：35岁以上，乙肝或丙肝病史大于5年，肝癌

10、家族史，来自肝癌高发区肝性脑病：最严重并发症，最常见的死亡原因临床表现为性格行为失常，意识障碍，昏迷。实验室和其他检查血常规：初期正常，后期有贫血、脾亢时血三系减少尿常规：有黄疸时胆红素、尿胆原增加。有时可见蛋白、管型和血尿实验室和其他检查肝功能试验：代偿期大多正常或轻度异常，失代偿期多有全面损害，异常程度与肝脏的储备功能减退程度相关。 ALT的升高与肝脏炎症、坏死相关。 肝细胞严重坏死时AST升高更明显。 GGT和ALP也可有轻到中度升高。 胆固醇脂、白蛋白、-球蛋白、 PT 不能用注射维生素K纠正。实验室和其他检查肝功能试验：反映肝纤维化的血清学指标:III型前胶原氨基末端肽PIIIP、型

11、胶原，透明质酸，层粘连蛋白等,上述指标的升高及其程度可反映肝纤维化存在及其程度 。实验室和其他检查定量肝功能试验： 吲哚菁绿（）清除试验， 利多卡因代谢产物生成试验， 定量评估肝储备功能，主要用于对手术风险的评估。实验室和其他检查免疫学检查：T淋巴细胞、IgG、IgA、非特异性自身抗体（ANA、AMA、SMA）、乙丙丁病毒性肝炎血清标记物甲胎蛋白腹腔穿刺的指征：新近出现腹水，原有腹水迅速增加原因未明，疑似合并SBP腹水常规：漏出液 SBP：漏出液与渗出液之间 TB：淋巴细胞为主 PHC：血性影像学检查：X-Ray: 虫蚀样、蚯蚓状充盈缺损食道静脉曲张B 超：肝脾大小、形态；门静脉与脾静脉内径；

12、腹水CT、MRI：显示左右肝比例、肝脾表面状况、腹水 内镜检查：胃镜：直接可见静脉曲张的部位、范围、程度、有无糜烂、出血等，对判断出血部位、病因有重要意义，并可行内镜下治疗 肠镜：痔静脉曲张及门脉高压性肠病腹腔镜：观察肝脏的大体形态并取肝组织活检肝组织活检：确定诊断、严重性、有无活动性肝炎、病因学诊断门静脉压力测定：经颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压，二者之差为肝静脉压力梯度，反映门静脉压力。正常小于5mmHg，大于10mmHg为门脉高压症。诊断有无肝硬化肝硬化的原因肝功分级及并发症诊断标准 病史：肝炎、饮酒等肝功能减退和门脉高压症的临床表现肝脏质地坚硬有结节感，CT，B超，胃镜肝功能试验有

13、阳性发现，ALB，Tbill，PT肝活检有假小叶形成，金标准肝功能减退临床表现：消化吸收不良、营养不良、黄疸、出血和贫血、不孕不育、蜘蛛痣、肝掌、肝病面容、男性乳房发育、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血。实验室：肝细胞受损、胆红素代谢障碍、肝脏合成功能降低等方面反应肝功能减退。门静脉高压临床表现：脾大、腹水、腹壁静脉曲张、食管胃底静脉曲张出血实验室：血小板降低是较早出现的门静脉高压的信号，随着脾大、脾功能亢进的加重，红细胞及白细胞也降低。没有感染的肝硬化腹水通常为漏出液。合并自发性腹膜炎，腹水可呈典型渗出液或介于渗漏之间。腹水细菌培养及药物敏感试验可作为抗生素选择时参考。血性腹水应考虑合并肝癌、

14、门静脉血栓形成及结核性腹膜炎。影像学少量腹水、脾大、肝脏形态变化均可采用超声、CT及MRI证实，较体检更敏感准确。门静脉属支形态改变：门静脉高压者德门静脉主干内径常13mm，脾静脉内径8mm，多普勒超声可检测门静脉的血流速度、方向、血流量。腹部增强CT及门静脉成像术可清晰、灵敏、准确、全面地显示多种门腔侧枝循环开放状态、门静脉血栓、血管海绵样变及动静脉瘘等征象，有利于对门静脉高压状况进行较全面的评估。胃镜：有助于鉴别肝硬化上消化道出血的具体原因，如食管胃底静脉曲张、门静脉高压性胃病、消化性溃疡、糜烂出血性胃炎及上消化道恶性肿瘤等。寻找肝硬化原因肝功能评估肝硬化患者Child-Pugh分级标准

15、分 数123肝性脑病无1234腹水无轻度中重度总胆红素51白蛋白35283528凝血酶原时间延长13466A级：小于等于6分B级：79分C级：大于等于10分鉴别诊断肝肿大鉴别诊断 慢性肝炎、肝癌、血吸虫病、血液病等腹水鉴别诊断 结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、腹腔肿瘤、巨大卵巢囊肿，肾病综合征肝硬化并发症的鉴别诊断 上消化道出血：消化性溃疡、糜烂出血性胃炎、胃癌等 肝性脑病：低血糖、尿毒症、DM酮症、中毒、脑血管意外等 肝肾综合征：慢性肾小球肾炎、急性肾小管坏死 肝肺综合征：肺部感染、哮喘。治 疗现在的治疗方法不能逆转已发生的肝硬化，对于代偿期患者治疗旨在延缓肝功能失代偿、预防肝细胞肝癌；对于失代

16、偿期患者以改善肝功能、治疗并发症、延缓或减少对肝移植需求为目标。保护或改善肝功能1去除或减轻病因a抗HBV治疗：b抗HCV治疗：c针对其他病因治疗：一、一般治疗休息饮食：高热量，高蛋白质，高维生素，易消化软食 肝功能显著损害或有肝性脑病先兆时，限制或禁食蛋白质 腹水时应少盐或无盐 禁酒、避免进食粗糙、坚硬食物，禁用损害肝脏的药物支持治疗:维持水、电解质平衡应用复方氨基酸、白蛋白或新鲜冰冻血浆二、药物治疗目前无有效逆转肝硬化的药物维生素、消化酶、水飞蓟素、秋水仙碱、护肝等抗纤维化治疗无肯定作用的药物治疗原发病，以防止起始病因所致的肝脏炎症坏死，一定程度上起到防止肝纤维化发展的作用。抗病毒治疗抗病

17、毒治疗肝功能较好、无并发症的乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg阳性HBV-DNA大于等于105/mlHBeAg阴性HBV-DNA大于等于104/mlALT正常或升高目标：延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生药物拉米夫定 100mg 日一次口服阿德福韦 10mg日一次口服恩替卡韦0.5mg日一次口服干扰素肝功能失代偿期乙型肝炎肝硬化治疗指征：HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标：抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求。禁用干扰素慢性丙型肝炎肝功能代偿的肝硬化PEG-IFN 180每周一次皮下，利巴韦林1000mg/d，12周检测HCV-RNA下降小于2个对数值，停药。阴性，继续治

18、疗至48周。下降大于2个对数值，继续治疗到24周，阴转，继续治疗至48周，未阴转，停药。普通干扰素加利巴韦林，建议治疗48周。不能耐受利巴韦林的，单用干扰素。失代偿期，建议肝移植。2慎用损伤肝脏的药物3维护肠内营养高热量，高蛋白质，高维生素，易消化软食 肝功能显著损害或有肝性脑病先兆时，限制或禁食蛋白质 腹水时应少盐或无盐 禁酒、避免进食粗糙、坚硬食物。保护肝细胞三、腹水治疗1.限制钠、水的摄入：无盐或低盐饮食 钠盐：500800mg (氯化钠1.22.0g)日 水：1000mld左右，显著低钠血症，500ml/日以内2.利尿剂：主要使用螺内酯（安体舒通）和呋塞米（速尿）联合应用，比例100m

19、g ：40mg 最大剂量：400mg/d ：160mg/d 原则：小剂量开始，防止低钾及并发症体重下降0.5kg/天3.提高血浆胶体渗透压：定期、小量、多次输注新鲜冰冻血浆，白蛋白难治性腹水的治疗定义：使用最大剂量利尿剂，而腹水仍无减退。对于利尿剂使用虽未达最大剂量，腹水无减退且反复诱发肝性脑病，低钠血症、高钾血症或高氮质血症者。需排除水钠摄入限制不够，严重水电解质紊乱，肾毒性药物的使用，SBP，原发性肝癌，门静脉血栓形成等。1.放腹水和输注白蛋白 适应证：大量腹水，需放液减压，同时输注白蛋白 40g/次2.腹水浓缩回输：是治疗难治性腹水的较好办法5千1万ml500ml回输禁忌证：感染性或癌性

20、腹水 不良反应和并发症：发热、感染、电解质紊乱等3TIPS：经颈静脉肝内门体分流术（trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt）能有效降低门静脉压力适用于食道静脉曲张破裂大出血、难治性腹水易诱发肝性脑病4肝移植四、门脉高压症的治疗一级预防 1.药物治疗：血管收缩药 血管扩张药 联合用药 2.介入治疗：经皮经肝胃冠状静脉栓塞术 （PTO） 脾栓塞术 TIPS二级预防TIPSEVL药物3.内镜治疗：硬化疗法 套扎 组织粘合剂注射4.手术治疗：根据EV程度、脾脏大小及脾亢程度、上消化道出血的频度及危险性、门脉及食管静脉压力、肝功能状态及肝硬化病因综合考虑目的：降低门脉压力，消除