物制剂成型工艺研究技术评价要素

1、主 讲 人：韩 炜讲习组成员：阳长明、李计萍、金 芳药品审评中心 2004.8中药、天然药物制剂成型工艺研究的技术评价要素内 容一、概 述二、制剂处方研究一般应考虑的问题三、成型工艺研究一般应考虑的问题四、成型工艺研究的现状与问题五、小 结一、概述1.成型工艺的概念成型工艺是在药材的鉴定与前处理，药材的提取，提取液的分离与纯化、浓缩与干燥，直至获得半成品后，根据半成品的物理化学性质与医疗要求，将其制成能直接供临床应用的制剂的工艺过程。一、概述2.成型工艺研究的内容一是制剂处方研究制剂处方主要由两部分组成：主药（半成品）和辅料。处方研究是根据药物性质、医疗要求、给药途径、剂型特点等筛选辅料的过程

2、。二是成型工艺研究研究内容随剂型而异，其重点在成型工艺路线的选用，物料（药物加辅料）的加工处理方法和方式，成型设备的选择与应用。4个研究过程：1)研究半成品的性质2)筛选辅料3)按照合适的评价指标筛选制剂处方4)应用制剂技术和设备进行生产一、概述3.成型工艺研究的目的方便药物应用保障药物的有效性，发挥药物最大作用提高药物稳定性降低药物毒、副作用掩盖，改善药物不良臭味影响药物发挥作用的速度、程度、部位一、概述二、制剂处方研究一般应考虑的问题(一)半成品的物理、化学特性通常半成品的物理、化学特性是筛选辅料的主要依据 。一般应首先研究半成品与制剂成型性、稳定性有关的物理化学性质及其影响因素；然后有针

3、对性地选用辅料，以解决制剂在成型性与稳定性方面存在的问题。二、制剂处方研究一般应考虑的问题举例：*软胶囊提取得到的有效部位为皂苷类其成型工艺是制成混悬型软胶囊二、制剂处方研究一般应考虑的问题在制备软胶囊时，要充分认识半成品的性质和临床的需要，选择合适的基质溶解药物。二、制剂处方研究一般应考虑的问题(二)中药新制剂的生物等效性问题中药新制剂的研制是在有效的中药方剂基础上进行的，“有效”是新制剂开发的前提，因此中药新制剂的等效性至少应与原方剂、原剂型比较。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题通过炮制、加工、提取、纯化所得半成品是否保留了体现原方剂功能主治的中药有效组分的种类和数量；与原剂型比较，所选

4、辅料对药物的崩解、释放、溶出是否产生不良影响等问题，直接关系到中药新制剂的生物等效性，必须认真考虑。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题新制剂分剂量与服用剂量确定若没有足够的药理或药代动力学研究依据，应以处方组成与一日剂量为基础，根据制备工艺中半成品的收率和辅料用量来确定，使成品的服用量相当于方剂一日药材量，这样方能保证等效性。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题加强剂量研究，尤其是对于现代中药复方制剂和有效部位、有效成分的制剂 。二、制剂处方研究一般应考虑的问题(三)辅料及其选择原则中药制剂处方研究过程实质是依据半成品特性与剂型要求，筛选、应用药用辅料的过程。因此，应熟悉、了解辅料在制剂中的作用

5、及选用原则。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题1辅料的作用一是半成品一般必须通过辅料形成剂型后方能发挥疗效确保制成稳定有效的制剂 辅料的主要作用应是保证药物的有效性。同时，也能提高药物的稳定性，降低药物的毒副作用，掩盖、改善药物的不良臭味。二、制剂处方研究一般应考虑的问题1辅料的作用二是辅料可影响和改变药物的疗效辅料对药物疗效的主动影响主要是根据医疗要求，通过辅料改变药物的理化特性，控制药物释放、溶出性能，从而有目的地把握药物显效速度，甚至改变药物的疗效。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题举例水飞蓟素的溶出度问题二、制剂处方研究一般应考虑的问题对液体剂型而言，若主药为难溶性药物，则宜以筛选能增

6、加药物溶解度的辅料为处方设计的主要内容。采用表面活性剂，用增溶的方法增加难溶性药物的溶解度，制备成溶液剂或注射剂是常见方法之一。二、制剂处方研究一般应考虑的问题若设计为固体剂型，则应以筛选能使药品从剂型中迅速分散、释放、溶出为主的辅料。选用固体分散体载体材料，使药物成微晶甚至分子分散，做成具固体分散体特性的滴丸、片剂等固体制剂，同样具有速效作用。二、制剂处方研究一般应考虑的问题慢性病患者，如果需要用药持久、缓和，宜采用缓慢释放剂型，在处方设计时，以筛选能降低药物溶出速度和减小药物扩散速度的辅料为主。通常情况下，药物在由液体分散介质形成的液态制剂中较由固体辅料形成的固体制剂中的扩散与溶出为快，所

7、以常用填充剂、吸收剂、黏合剂、包衣材料等以减小药物扩散与溶出速度，达到缓慢释放的目的 。二、制剂处方研究一般应考虑的问题2辅料选用原则一、满足制剂成型、有效、稳定、方便等要求下的最低用量原则。二、制剂处方研究一般应考虑的问题2辅料选用原则二、无不良影响原则二、制剂处方研究一般应考虑的问题2辅料选用原则举例：中国药典2000年版一部附录注射剂通则下指出，供静脉用的注射剂，不得添加抑菌剂，慎用增溶剂；椎管注射用的注射液，不得添加抑菌剂和增溶剂。 吐温80、聚氧乙烯蓖麻油 二、制剂处方研究一般应考虑的问题一般可以作体外药物与辅料相互作用的研究，考察辅料对主药的物理稳定性、化学稳定性与生物学稳定性是否

8、有影响，因为主药的稳定性直接影响其疗效。二、制剂处方研究一般应考虑的问题若辅料自身具有一定的有利于主药疗效的生理活性，则一般可以在药效学研究中设计辅料空白、阴性对照、半成品(浸出物)、成品的对比试验，以说明辅料选用的合理性。三、成型工艺研究一般应考虑的问题中药制剂成型工艺即是将半成品与辅料加工处理，制备成剂型并形成最终产品的过程。显然，研究内容随剂型而异，其重点在成型工艺路线的选用，物料(药物加辅料)的加工处理方法与方式，成型设备的选择与应用。三、成型工艺研究一般应考虑的问题(一)成型工艺路线的选择与制剂处方设计间的关系制剂处方中半成品的物理性状、化学性质是选择成型工艺路线的依据，而工艺路线又

9、可改变处方中辅料的组成与用量。 三、成型工艺研究一般应考虑的问题举例：以干膏为半成品制备颗粒剂，可采用一定浓度乙醇，以湿法制粒工艺路线制备；以清膏为半成品，则以流化喷雾制粒，即一步制粒为佳，若仍采用湿法制粒，势必要用大量辅料作为吸收剂，使服用剂量增大。 举例：富含挥发油且为其有效成分的方剂，欲制备成合剂，一般应采取增溶操作的工艺路线，使不溶于水的挥发油均匀分散在溶剂中。三、成型工艺研究一般应考虑的问题三、成型工艺研究一般应考虑的问题(二)成型工艺与生产设备间的适应性为使实验研究的成型工艺适应规模生产设备的要求，一般要通过中试，调整成型工艺路线和技术参数，并为成型设备选型提供依据。 三、成型工艺

10、研究一般应考虑的问题举例：一般若选用自由流动型填充机，而物料流动性又差者，则应考虑采用制粒成型工艺；若选用螺旋钻压式填充机，因机械往复运动，挤压式充填，能避免分层和充填不均现象，只要物料混合均匀，采用直接填充成型工艺即可。 三、成型工艺研究一般应考虑的问题(三)物料加工处理方法的选择三、成型工艺研究一般应考虑的问题1要有针对性应根据拟制备的剂型和要求，针对具体物料，设计相应的方法和有说服力的考察指标。举例：用三个月室温留样初步稳定性实验方法及结果，作为成型工艺筛选的方法与评价指标？三、成型工艺研究一般应考虑的问题2要有可比性影响成型工艺的因素常不止一种，在用单因素筛选法考察某一因素影响程度时，

11、其他因素所取水平应相对固定，若几个因素所取水平同时变化，其结果显然难以正确判断，无可比性可言。三、成型工艺研究一般应考虑的问题2要有可比性举例用机械湿法制粒，影响颗粒质量的因素有黏合剂的黏性与用量、软材搅拌时间、加料量、筛网装置的松紧度等等。若以单因素筛选软材搅拌最佳时间，则应固定其他影响因素的条件，仅变动搅拌时间(如5min、10min、15min三个水平)以颗粒松紧度与粒度为指标，确定较佳时间条件，然后以此为固定水平，如此逐一筛选其他因素的较佳条件。三、成型工艺研究一般应考虑的问题3要有对照试验举例口服液的配液成型工艺中规定调pH至55，实验者用10盐酸或氢氧化钠，将药液pH从25调至9.

12、5共8个梯度，以是否产生沉淀或浑浊为其指标，欲说明pH调节的依据，但此试验未测原药液pH作对照，因此，必须调节pH的依据不足。三、成型工艺研究一般应考虑的问题4注意平行操作凡是外界因素影响较大，又需进行多因素对比试验者，一般应在同样实验条件下，同一人操作，可以避免主观误差，使结果科学、可信。三、成型工艺研究一般应考虑的问题5注意重复性试验成型工艺必须具备可重复性，这样的工艺才具有实用价值。欲达此要求，在实验研究中就应贯彻重复性试验原则。例如：片剂分剂量的确定，决定片重的因素有浸膏收率、辅料用量，及相当方剂一日药材剂量，一般应由方剂量与浸膏收率决定辅料用量和片重。若不经多次重复实验并控制一定误差

13、范围，而是以一次结果匆忙决定，就难以使质量稳定。四、成型工艺研究的现状与问题现 状开始重视成型工艺的研究，但总体来说对成型工艺的研究缺乏系统性四、现状与问题现状分析新药审批制度形成以来的10多年间，新药研究得到了较大的发展 中药的普通制剂较多，缓控释制剂、长效制剂、靶向制剂还寥寥无几甚至没有，因此对成型工艺的要求也不高，影响和制约了中药成型工艺的发展。 四、现状与问题现状分析历年指导原则对成型工艺的要求：1992年无成型工艺相关内容，仅有“剂型工艺”1999年有内容，未独立，属于制剂研究的内容之一2003年完整的一篇指导原则，包括四方面内容，目前正在进行修订。 四、现状与问题现状分析 目前，从

14、申报的资料分析，主要是缺乏系统性研究，前面已经列出了成型工艺研究所涉及的4个过程，在处方前研究（半成品研究）、制剂技术和设备的研究方面，深度不够，有些几乎没有，应引起充分的重视。 四、现状与问题现状分析 中药在继承、发扬传统剂型特长的基础上，融合了现代药剂学理论与技术，已有了长足的进展。虽然与西药制剂的发展比较，尚有差距，但一定能在提高现有中药制剂质量与水平的同时，顺应药物制剂发展趋势，向创制具有中药自身规律与特色的新剂型、新制剂方向发展。 四、现状与问题1.没有正确处理好成型工艺与剂型、提取、纯化工艺和疗效间的关系剂改品种：原剂型为蜜丸。 改为滴丸，用于 身体虚弱、气血两亏。含有黄芪等。提取

15、工艺： 1.药材水煎煮 2.药渣醇提，回收乙醇，与水提液合并后浓缩 3.浓缩液，加乙醇至含醇量75，静置，滤过 4.回收乙醇并浓缩，加水溶解，滤过 5.滴丸成型. 问 题： 滴丸载药量较小，为了便于成型，采用了醇沉和水沉的工艺，造成多糖类有效成分的损失。四、现状与问题无论半成品的成分是否清楚，纯度如何，在设计制剂处方时，一般宜据此半成品的特性分析和方剂的功能主治，首先筛选相适应的剂型，再据该剂型要求和物料特性设计制剂处方。若未充分了解、分析方剂组成和半成品特性，不做可行性预试，便先确定剂型，并让提取、分离、成型等工艺适应剂型的要求，就中药新制剂制备工艺研究而言，欠妥。四、现状与问题剂改品种：原

16、剂型为片剂。 改为贴膏， 治疗骨质增生。成型工艺： 将浸膏粉的混悬液溶于基质中，混合均匀；在涂布机上涂布，烘干；覆盖上背衬层，成卷，切割，包装。 问 题：每片载药量仅有6mg浸膏量，并且使用时每次要求贴数贴，才能达到起效作用。成型后粘附性试验不能达到要求，不利于药物的释放和透皮吸收，影响患者使用和药物的疗效。新增四、现状与问题四、现状与问题存在问题2. 研究资料较少，研究过程简单，凭借经验和文献作为成型工艺的依据较多，缺乏系统的研究。四、现状与问题存在问题片剂制颗粒的步骤，有的只是凭借经验加入辅料压片，考察片重差异、崩解时限等合格，认为辅料选择和用量可行。有的测定了颗粒的流动性，这样辅料用量和

17、选择就有了较为客观的标准，同时还能够指导我们的生产实践。 四、现状与问题存在问题掌握物料吸湿性能，以便设计处方控制生产、贮存环境条件为选择防湿性辅料提供参数吸湿曲线和CRH测定的意义四、现状与问题存在问题含有补骨脂、黄芪等制成口服液工艺：- 补骨脂等80乙醇提取，得提取液（转移率80）- 黄芪等水煎煮，得提取液- 合并两种浸膏，定容，滤过，加防腐剂等，分装。（转移率18）成型工艺问题：如何将两者均匀、稳定地分散在水中改进方法：提取液分散在助悬液中提取液缓慢加入，迅速分散适当降低口服液浓度，提高助悬液的稳定性新增四、现状与问题存在问题关于固体制剂制粒方面存在的问题制粒工序或制粒工艺在制剂生产过程

18、中是一个非常重要的环节，它对产品的质量如片剂崩解时间、溶出度、胶囊剂颗粒的溶化性等起重要作用。“XX速崩片”，崩解时间为3min，因不符合速崩片的规定而发补，申报单位对处方中的崩解剂、粘合剂、制粒方式、颗粒干燥方式等作了大量研究，但始终没能缩短崩解时限。在对制粒工艺研究中发现，颗粒大小与崩解时间有关，重新进行了制粒，仅调整了制粒工艺中颗粒粒度，使崩解时间从原来的3min减少到了1min, 大大缩短了片剂的崩解时间。也有的片剂由粉末直接压片,崩解时间不合格,后调整为先制粒,以颗粒进行压片,很快解决了片剂的崩解时限问题。新增四、现状与问题存在问题3.对辅料作用的重要性认识不够，筛选过程粗糙，对新辅

19、料的应用缺乏必要的研究过程四、现状与问题存在问题软胶囊的崩解延迟是软胶囊存在的最大质量问题，其中囊壳是影响软胶囊崩解的主要因素，这包括配制囊壳的胶料、囊壳的配方组成、囊壳的厚度、配制囊壳的一些附加剂以及囊壳的含水量等。 四、现状与问题存在问题软胶囊囊壳和内容物选择需要注意以下内容（一）低分子醛类物质以及明胶自氧化过程均可使明胶中氨基酸侧链基团之间产生交联,这是软胶囊出现崩解迟缓的主要原因 。400是软胶囊中常用的分散介质,其在储存过程中容易发生氧化,生成低分子醛类物质。应当密切注意所使用的各种辅料中低分子醛类物质(如甲醛)的含量变化,可以采用在生产前对内容物溶剂等一些在处方中用量较大的辅料进行

20、纯化。 400为内容物溶剂时，可以吸收囊壳中的水分，使囊壳变硬，加入510的甘油或丙二醇有改善作用。混悬型的软胶囊需要加入助悬剂，可以减缓混悬液中固形物的沉降，同时保证充填的均匀性。新增四、现状与问题存在问题软胶囊囊壳和内容物选择需要注意以下内容（二）高温条件对软胶囊崩解影响较大。高湿度条件可以加速胶囊壳中明胶自氧化过程,相反,其对内容物溶剂中低分子醛类物质的产生则无太大影响。光照条件下紫外线照射对软胶囊崩解有一定影响,可使胶囊壳以及明胶交联程度加大。产品储放时应当注意低温、避光保存。 加入的遮光剂、色素等辅料能诱导400中低分子醛类物质的产生并增加其对胶囊壳的交联作用;甘油、山梨醇等增塑剂能

21、增大明胶自氧化作用,但不会诱导400中醛类物质的产生;加入焦亚硫酸钠与甘氨酸等抗氧剂后400中的醛类物质含量减小,明胶交联程度的增大趋势减缓。在不影响软胶囊其他性质的前提下，囊壳处方中一些常用的增塑剂(如甘油)、遮光剂和色素等物质的用量应当减少。此外在囊壳和内容物中添加一定量的抗氧剂(如甘氨酸、焦亚硫酸钠等)可以显著改善软胶囊崩解迟缓的现象。 新增四、现状与问题存在问题举例：一处方中有五味中药，其中有桃仁、桂枝，用90%乙醇提取，减压干燥后加辅料，制粒，压片。 因忽视提取工艺条件，只是按常规加入崩解剂淀粉，混匀，以80%乙醇制粒，颗粒均匀，但可压性不强，压片机压力调至最大，出片后却自行松散。认

22、为是提取物料粘性差，导致不易成型，又重复试验，方案如下：1、加入糊精，用50%乙醇制粒，压片结果与第一次试验结果相同；2、用淀粉浆制粒，结果仍与第一次相同；3、用30%60%糖浆制粒，结果与第一次相同；4、用炼制后蜂蜜制粒，结果未见有明显改变；5、用5%HPMC水溶液进行制粒，仍未见有改变；6、内加3%HPMC，用5%HPMC水溶液制粒后，稍有改善。但仍然松片，不易成型。考虑在浸膏烘干时先加入一定量微粉硅胶或磷酸氢钙，将浸膏中的油性成分吸收，烘干，再加入适量淀粉和微粉硅胶，用3%HPMC水溶液制粒，结果片子硬度适宜，且稳定性良好。四、现状与问题存在问题4.新设备、新技术的应用还不多喷雾干燥设备

23、的应用，虽然现在不是新设备，但刚刚出现时，显示了较好的功能。避免了长时间受热导致有效成分的降低和破坏，制得的颗粒外观和均匀度较好等等，这是大家众所周知的。制剂新技术的应用，主要包括脂质体、微囊、微球、包合技术、固体分散技术等。随着成型工艺技术要求的提高，新剂型的增多，制剂新技术和制剂新设备的重要性显得比较突出。四、现状与问题存在问题固体分散技术在中药、天然药物中的应用(一) 固体分散体的常用制备方法有: 溶剂法 熔融法 溶剂 熔融法新增四、现状与问题存在问题固体分散技术在中药、天然药物中的应用(二)速释型固体分散体 利用水溶性载体制备固体分散体，可使药物具有良好的润湿性,这在提高药物溶解度,加

24、快药物溶出速率,提高生物利用度方面具有重要意义。这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占较大比重。常用的载体有聚乙二醇()、聚乙烯吡咯烷酮()、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖、 环糊精及其衍生物等。 苏冰滴丸、水飞蓟素固体分散体、黄芩苷与以共沉淀法新增四、现状与问题存在问题固体分散技术在中药、天然药物中的应用(三)缓释型固体分散体 近年来,随着载体种类的不断增多,固体分散体在缓释和肠溶型制剂中也得到应用。常用载体有聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素()、羟丙基甲基纤维素酞酸酯()、甲基纤维素()、乙基纤维素()、邻苯二甲酸醋酸纤维素()、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素( 55)

25、、羟甲基乙基纤维素()等难溶性辅料,以及胆固醇、 谷甾醇、棕榈酸甘油酯、蓖麻油蜡等骨架型或脂溶性辅料。 葛根黄酮与/制成固体分散体胶囊,体外研究表明,30时药物释放为65.51%,10释放95.57%,且30后释放为零级动力学,其溶出速率和累积溶出百分数均优于普通片剂。新增四、现状与问题存在问题固体分散技术在中药、天然药物中的应用(四) 由于药物在载体中处于高能态,所以,成品贮存过程中药物的晶型和溶解度易发生改变,使药效降低,这也是实现该技术的一大难点。新增四、现状与问题存在问题但是要避免盲目采用新技术和新设备，带来不必要的经济损失。四、现状与问题存在问题5.成型工艺的研究与大生产的适应性还存

26、在较多问题案例分析一、处方前研究二、处方筛选三、工艺方法筛选四、搅拌制粒工艺优化五、制备工艺的确定六、中试研究HT分散片的成型工艺研究新增案例分析1.研究半成品的物理化学性质溶解性研究：在水中“几乎不溶” 在pH6.8磷酸缓冲液中“几乎不溶” 在95乙醇中“略溶”分配系数的考察：在30ml氯仿中含HT 27.1mg， 30ml水中含HT 1.1mg。 KC氯仿/C水24.62性 状：棕黄色均匀粉末，气微，味苦。可压性：堆密度：平均为0.377mg/ml，堆密度小，粉末质地轻流动性：休止角平均45.99度吸湿性：通过吸湿曲线，确定CRH为57.70。一、处方前研究案例分析2.剂型选择 味苦，用量

27、较大（主要药效学试验结果表明本品有效剂量为560mg/日），同时为难溶性药物，适宜制成速释制剂，选择分散片。一、处方前研究案例分析1.辅料性质、用量的调研 崩解剂：CMSNa，交联PVP 溶胀辅料：预胶化淀粉、微晶纤维素 粘合剂：PVPK30 表面活性剂：十二烷基硫酸钠 助流剂：微粉硅胶2.药物与辅料的预处理 确定粉碎粒度为100目二、处方筛选案例分析3.片剂处方的初步筛选填充剂的筛选崩解剂的筛选预筛选试验结果，初步确定了处方如下：名称 用量比（）HT 45.71预胶化淀粉 22.07微晶纤维素 22.07羧甲基淀粉钠 6.00交联聚维酮 6.00十二烷基硫酸钠 0.50聚山梨酯80 0.35微粉硅胶 1.30聚维酮K30 3.00二、处方筛选案例分析3.片剂处方的初步筛选聚山梨酯80是否加入