HHH综合征高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症诊疗指南

1、HHH综合征高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症诊疗指南概述高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（Hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria Syndrome，HHHS）是由位于13q14染色体上编码线粒体鸟氨酸转运蛋白的SLC25A15基因（603861）突变引起的一种常染色体隐性遗传病。因鸟氨酸转移蛋白1（ornithine transporter 1，ORNT1）缺乏，导致尿素循环功能障碍。HHHS是一种具有高度临床变异性的异质性疾病，轻型临床表现为学习困难和轻微神经系统受累症状，重型表现为昏迷、嗜睡、肝脏体征和癫痫发作。

2、新生儿期发病的患者具有严重的临床表现，除此之外，没有证据表明发病年龄与疾病严重程度之间存在直接关系。病因和流行病学鸟氨酸是一种碱性氨基酸，参与尿素循环并发挥重要作用。ORNT1蛋白位于线粒体膜上，可将鸟氨酸从细胞质转运到线粒体内参与尿素循环。编码ORTN1的SLC25A15基因发生突变使其功能发生缺陷，引起以下生化反应：线粒体内鸟氨酸含量下降，血中鸟氨酸含量升高；鸟氨酸不能与氨甲酰磷酸充分反应，引起氨甲酰磷酸堆积；累积的氨甲酰磷酸通过旁路代谢生成乳清酸，也可以与赖氨酸结合生成同型瓜氨酸，引起同型瓜氨酸增多：尿素循环受阻后导致游离氨蓄积，形成高氨血症，引发相应的临床表现。HHHS的发病率极低，全

3、世界至今仅报道了100多例患者，男女比例为21。欧美HHHS发病率约为1/350 000，目前国内缺乏相应的流行病学资料，但有病例报道。临床表现HHHS临床症状、体征主要由高氨血症及高鸟氨酸血症和高同型瓜氨酸尿症引起，以神经系统症状为主，受ORNT1缺陷程度影响，临床表现严重程度亦不同。发病年龄可以从新生儿期到成年期（晚发型），并且具有广泛的表型谱。1.新生儿期 约12的患者在新生儿期发病。出生后的2448小时内无明显症状，随后出现与高氨血症相关的症状包括嗜睡、困倦、拒食、呕吐，伴呼吸性碱中毒和（或）癫痫发作。与新生儿发病的其他尿素循环障碍疾病难以区分。2.晚发型 该型患者占88，其中40发生

4、在3岁前，29在儿童期，19在成人期。主要表现为：慢性神经认知缺陷，包括发育迟缓、共济失调、痉挛、学习障碍、认知缺陷和（或）无法解释的癫痫发作；由多种因素（如感染，禁食或损伤）诱发的继发于高氨血症危象的急性脑病；慢性肝功能障碍，肝转氨酶不明原因升高伴有或不伴有轻度凝血功能障碍，伴或不伴轻度高氨血症和蛋白质不耐受。辅助检查1.血氨测定 空腹及餐后血氨浓度轻至中度升高。国外文献报道新生儿期血氨浓度波动于100700mol/L，儿童期波动在43532mol/L，青春期至成人血氨浓度波动在40306mol/L。2.血浆氨基酸分析 鸟氨酸血浆浓度升高，可达2001100mol/L（参考范围30110mo

5、l/L）。虽然蛋白质限制饮食中鸟氨酸的血浆浓度显著降低，但它很少降至正常水平。3.尿氨基酸分析 尿中同型瓜氨酸浓度明显升高，此为HHHS特征性生化改变；部分新生儿期发病者及蛋白质摄入受限者，同型瓜氨酸仅表现为轻度升高。4.尿有机酸分析 尿中乳清酸浓度升高，伴Krebs循环组分（琥珀酸、柠檬酸、富马酸和-酮戊二酸）及乳酸等有机酸排泄增加。5.血浆谷氨酰胺浓度测定 在高氨血症期间，预期血浆谷氨酰胺浓度显著升高。但随着血浆氨浓度恢复正常，血浆谷氨酰胺浓度可能保持轻度升高（正常值上限的1.52倍）。6.皮肤成纤维细胞ORNT1活性测定 活性为正常对照的2025。7.基因检测 SLC25A15基因突变检

6、测可发现纯合突变或复杂性杂合突变。诊断根据该病在相应年龄阶段出现的症状、体征，结合实验室检查结果，依靠阵发性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿排泄的代谢三联体可诊断。肝脏或皮肤成纤维细胞内ORNT1活性水平检测以及SLC25A15基因分子检测是本病最终诊断的金标准。对于疑似患者，采用基因测序技术确定SLC25A15基因是否有致病性突变，99患者可找到致病性突变。对于高度疑似仅仅找到1个致病突变的患者，则可以采用定量PCR、MLPA或者染色体芯片技术（array-CGH或SNP array）检测是否存在基因缺失。新生儿筛查：在美国部分地区的新生儿筛查中已开展对HHHS的检测，通过应

7、用串联质谱法（MS/MS）测定血鸟氨酸浓度，鸟氨酸浓度明显升高提示可能存在HHHS，进一步行基因检测等可早期诊断与治疗。国外文献报道部分SLC25A15基因突变携带者或复合杂合突变患者，在新生儿筛查时测得鸟氨酸正常，血浆鸟氨酸水平升高可出现在出生后若干天，故标准串联质谱（MS/MS）的新生儿筛查方法存在局限性。遗传咨询与产前诊断：HHHS为常染色体隐性遗传。通常情况下，先证者双亲均为不发病的突变携带者，先证者的同胞发病的概率为25，无症状的突变携带者的概率为50，正常个体的概率为25。先证者家庭成员通过基因检测，确定杂合子携带者，进行遗传咨询；如果先证者的父母再次妊娠，可取羊水或绒膜标本提取D

8、NA完成胎儿的基因检测。鉴别诊断1.与引起高氨血症的其他疾病相鉴别 包括赖氨酸尿性蛋白耐受不良、有机酸尿症、脂肪酸代谢障碍和可引起尿素循环障碍的遗传代谢性疾病等。引起尿素循环障碍的疾病通常表现为代谢性碱中毒和血氨升高，通过血浆氨基酸分析、尿氨基酸分析、尿有机酸分析和尿液乳清酸测定可鉴别该疾病。2.与引起高鸟氨酸血症的其他疾病鉴别 鸟氨酸氨基转移酶（ornithine amino transferase，OAT）缺乏症是引起血浆鸟氨酸浓度慢性升高的唯一其他病症。该病主要累及眼睛，表现为夜盲、白内障和视网膜脉络膜萎缩等，但无神经系统病变、血氨和血谷氨酰胺处于正常水平，尿同型瓜氨酸和乳清酸阴性。3.

9、与引起同型瓜氨酸尿症的其他疾病鉴别 如赖氨酸尿性蛋白耐受不良（lysinuric protein intolerance，LPI）和精氨酸酶缺乏症等。LPI患者的生化特点为尿持续排泄同型瓜氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸，血浆鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸浓度降低，并可伴有高氨血症。精氨酸酶缺乏症的患儿血浆精氨酸浓度增加，尿液中同型半胱氨酸及精氨酸阳性。 4.与神经系统疾病鉴别 如脑瘫和早发性遗传性痉挛性截瘫（HSP）等。但该类疾病一般表现为神经功能障碍，如HSP主要症状为下肢无力和痉挛，而无血生化改变，有助于鉴别。治疗对于HHHS患者的急性治疗和长期管理需要由包括代谢学专家在内的医疗团队进行综合管理。1

10、.急性高氨血症的处理 血浆氨浓度100125mol/L应立即进行处理。停止蛋白质摄入。静脉注射含有电解质的10葡萄糖溶液，每2小时监测血氨、血糖、血电解质、二氧化碳浓度和神经系统症状及体征。输注精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠，不同年龄组初始输液剂量如表48-1。口服广谱抗生素治疗或抗生素灌肠，以抑制肠道细菌产生氨。上述治疗未能降低血氨时，应立即进行腹膜透析或血液透析。在血液净化治疗期间应继续输注精氨酸，苯甲酸盐和苯乙酸盐。表48-1 精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠初始输液剂量输液婴儿和儿童青少年和成年人10盐酸精氨酸210mg/（kgd）4.0g/m2苯甲酸钠250mg/（kgd）5.5g/m2苯乙酸钠250mg/（kgd）5.5g/m22.饮食控制 限制蛋白质摄入，能量供给以糖类和脂肪为主，但也注意适当补充其他必需氨基酸摄入。可补充瓜氨酸或精氨酸，因为两者都是尿素循环底物，可促进氮产物排出。促进氨旁路代谢：可采用氮清除剂（苯乙酸钠和苯甲酸钠），使得内源性氨以马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式从尿中排出，从而促进氨排泄。典型临床症状、体征或新生儿筛查诊疗流程（图48-1） 血氨升高血浆鸟氨酸升高尿同型瓜氨酸明显升高肝脏或皮肤成纤维细胞内ORNT1活性降低 基因检测证实SLC25A15基因有无致病性突变 有 无明确诊断HHHS考虑其他诊断图48