特异性免疫治疗安全性

1、特异性免疫治疗平安性福州儿童医院 唐素萍. 国 外 研 究1 国 内 研 究 临 床 体 会23.对症+对因的综合治疗方案全球哮喘防治创议GINA变应性鼻炎及对哮喘的影响 ARIA过敏性疾病的有效治疗.The proportions of episode-free days in the fluticasone group and the placebo group were 96 percent and 89 percent during the last two months of the treatment period; and 84 percent and 87 percent du

2、ring the last two months of the observation 。 Guilbert TW,Morgan WJ,et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med. 2006 May 11;354(19):1985-97. 单纯对症用药在停顿治疗以后并不能长期改动疾病的进程，即 不能改动哮喘病症的开展及继续改善肺功能。对症用药的局限性.舌下含服 10年长期疗效察看 结论：对尘螨过敏的哮喘儿童进展45年舌下含服治疗终止后继续

3、察看45年，发现舌下含服疗效耐久存在。Clin Exp Allergy 2003,33 : 206.SCIT 平安性 皮下注射是一种传统的给药方式，运用至今已有近百年历史，疗效曾经得到确认 1987年，美国变态反响、哮喘和免疫学学会(AAAAI)发表了一份完好的分析报告，其中包括了从19451984年间的46例死亡病例，30例有足够的可供分析的数据。这30例中的6例是由皮试而导致的，而另24例是由免疫治疗引起的。这些病例的平均年龄是33岁。 Sublingual Immunotherapy: Past, present, paradigmfor the future? A review of

4、the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery (2007) , S1-S20. 1986年，英国药物平安委员会报告了26例自1957年以来与免疫治疗有关的死亡病例，这份报告强调了由于急性哮喘而导致死亡的重要性。 英国将SCIT定为会引发严重不良反响，高风险的治疗方式，报道的系统性不良反响率为0.05-2.9%，致命反响率为：SCIT 平安性两百万分之一！临床耳鼻咽喉科杂志2005年9月第19卷第1 7期.SCIT 平安性两百八十万分之一！ 1993年Reid等报道了19851989年期间15例因免疫治疗和2例因皮肤实验发生的死亡事件，并发现

5、以上大多数死亡病例都伴有中重度哮喘，因此以为中重度哮喘是免疫治疗和皮肤实验中具有独立危险要素。 研讨中出现致死性不良反响的概率：临床耳鼻咽喉科杂志2005年9月第19卷第1 7期. 早期研讨SCIT不良反响发生率偏高 。 但是HURST等研讨显示，1,144,000次注射系统性不良反响发生率为0.005%，虽然发生率较低，但是还是有发生严重不良反响甚至是死亡的危险。 SLIT由于平安性高渐渐得到关注。SCIT 平安性 Sublingual Immunotherapy: Past, present, paradigmfor the future? A review of the literatu

6、reOtolaryngologyHead and Neck Surgery (2007) , S1-S20. 2例患者在运用花粉SCIT后出现了严重系统性不良反响，停顿了SCIT。 2位患者都随后转向更平安的SLIT。SLIT的不良反响平安于SCIT，没有严重不良反响的报道运用单一规范化变应原，非冲击疗法 。SCIT 平安性 Sublingual immunotherapy has a safer side effect profile than subcutaneous immunotherapy, with no reported cases of anaphylaxis. Safety

7、of sublingual grass pollen immunotherapy after anaphylaxis.J Laryngol Otol. 2021 May 23:1-2. SLIT报道显示其平安性远远高于SCIT， 绝大多数SLIT平安性文献报道显示没有严重不良反响和要挟生命的不良反响。绝大多数反响只是细微的，具有自限性的反响，只需少数需求运用病症控制药物和剂量调整。 没有出现有关SLIT死亡的报道。 SLIT 平安性-早期研讨 The safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analysis of published stu

8、dies. Clin Exp Allergy 2005;35:565-71. 1999年 DI Rienzo报道，268例患儿2-15岁经过3个月到7个月的随访发现，96000次用药没有出现明显的副反响，3%患者出现过不良反响，不良反响发生率为0.0083%， 出现7例系统性反响包括胃肠道反响、眼痒和鼻炎,在没有经过治疗后缓解了，没有要挟生命的系统性不良反响发生。 SLIT 平安性-国外研讨 Sublingual Immunotherapy: Past, present, paradigmfor the future? A review of the literatureOtolaryngol

9、ogyHead and Neck Surgery (2007) , S1-S20. 2001年Andre经过8个双盲抚慰剂对照临床实验显示，没有严重不良反响发生，治疗组在胃肠道和口部病症发生率高于对照组， 从零落上看，690例患者包括218例儿童31例零落，抚慰剂零落11例，治疗20例，没有统计差别。总的看来，儿童和成人之间不良反响和零落类似。 SLIT 平安性-国外研讨 Sublingual Immunotherapy: Past, present, paradigmfor the future? A review of the literatureOtolaryngologyHead an

10、d Neck Surgery (2007) , S1-S20.SIT 平安性-关注点1 哮喘患者运用SIT平安性2 低龄患儿运用SIT平安性. 由于早期的研讨阐明SCIT会添加要挟生命的哮喘的发生，所以哮喘患者运用SIT成为关注的问题，研讨在哮喘患者运用SLIT平安性非常重要。 PAJNO研讨阐明，344例5-12岁的哮喘患儿运用SLIT至少37个月，大约10%出现副反响，主要出如今递增期，大多数反响表现为疲劳和头痛，占出现反响患儿的4.4%，没有明显证听阐明与免疫治疗直接有关。SLIT 平安性-哮喘患者. 除了头痛和疲劳，其他不良反响发生率为0.015%，仅有2例患者0.88%出现喘息病症1

11、例轻度1例中度，没有严重不良反响发生， 证明了SLIT的在哮喘患者运用中的平安性。 SLIT 平安性-哮喘患者 Sublingual Immunotherapy: Past, present, paradigmfor the future? A review of the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery (2007) , S1-S20.SLIT 平安性-低龄儿童 在5岁以下低龄儿童中运用SLIT也是大家关注的焦点， Agostinis 研讨显示 36例23个月-3岁10个月的哮喘和鼻炎患儿运用SLIT，2例出现胃肠道反响，发生率为0.

12、0071%，1例细微，另1例中度在剂量调整后得到控制。此研讨显示在5岁以下儿童中运用SLIT的平安性。 Sublingual Immunotherapy: Past, present, paradigmfor the future? A review of the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery (2007) , S1-S20.SLIT平安性荟萃分析全身性不良反响发生率不良反响发生率与剂量的关系 高低剂量组间全身不良反响发生率 差别那么无统计学差别。 不良反响发生率与剂量无依赖关系。 .SLIT不良反响发生率Curr Opin All

13、ergy Clin Immunol 2005 ; 5:173-7不良反响发生率：198553次用药，出现759例次不良反响，发生率为 38.2/10000.没有出现严重不良反响。. 由于SLIT的高平安性和运用剂量范围较广，国外开场运用SLIT冲击疗法，很短时间内完成递增到达维持，文献报道运用冲击疗法RUSHSLIT的平安性也得到了一定， 研讨者甚至提出假设：没有必要是用缓慢递增过程甚至递增期可以省略等。SLIT 平安性-冲击疗法Gidaro GB, Marcucci F, Sensi L, Incorvaia C, Frati F, Ciprandi G. The safety of sub

14、lingual-swallow immunotherapy: an analysis of published studies. Clin Exp Allergy 2005;35:565-71. 2006初次报道SLIT出现过2例严重不良反响： 1例是运用混合变应原SLIT，出现严重不良反响。 1例是运用规范化的乳胶变应原制剂进展冲击疗法SLIT出现过敏性休克， 引起了全世界研讨和关注SLIT 平安性-严重不良反响. 混合种类： 0.5ml链格孢属真菌1：20W/V，1.0ml规范猫毛10000BAU/ml，0.5ml狗上皮1：10W/V，0.25ml规范草混合液10000BAU/ml，1.0

15、ml豚草混合液1：20W/V，0.5ml普通杂草混合液1：20W/V，合并3.7ml生理盐水。 SLIT 平安性-严重不良反响多种过敏原混合的SLIT： Dunsky EH, Goldstein MF, Dvorin DJ, Belecanech GA. Anaphylaxis to sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:1235. 第二天舌下含服6滴变应原几分钟后，两手出现皮疹，在服用抗组胺药物后得到控制，讯问医师后建议继续运用. 第三天再次舌下含服6滴变应原后手、腿出现皮疹，在最严重的时候，出现呼吸、行动困难，头昏眼花等病症。在这次后，患者停顿

16、了舌下脱敏治疗。SLIT 平安性-严重不良反响多种过敏原混合的SLIT： Dunsky EH, Goldstein MF, Dvorin DJ, Belecanech GA. Anaphylaxis to sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:1235. 36岁的妇女运用乳胶进展舌下脱敏，选用冲击疗法。在4天内到达最大剂量，舌下含服25滴*500g/ml最高剂量和浓度20分钟后出现皮疹，同时伴随哮喘发作，出现过敏性休克！SLIT 平安性-过敏性休克 About 20 min after the maximum scheduled dose, the

17、 patient showed cutaneous rash and spreading urticaria followed at once by an asthma attack and a serious condition of anaphylactic shock with required treatment in emergency room过敏性休克的SLITAntico A, Pagani M, Crema A. Anaphylaxis by latex sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:1236-7.SLIT 平安性-冲击疗

18、法方案. The casehere reported confirms that rare possibility. For this reason most allergists deem that rush SLIT can be practised without hazards, leading within days to a reduction symptomsSLIT 平安性-过敏性休克 Azienda Ospedaliera C 虽然仅仅报道了1例SLIT休克，但是它否认了SLIT即使采用冲击疗法甚至省略递增过程等也是平安的假设；同时也阐明了在一定范围内不良反响才无剂量依赖关系

19、。 SLIT的平安性立刻成了关注的热点。. 出现过敏性休克后，Azienda Ospedaliera C将冲击疗法改为普通的渐进递增疗法 (usual)，重新开场舌下脱敏。发现患者最大耐受剂量为 2滴 *500g/ml，在20个月SLIT后，患者皮肤点刺实验阐明敏感性明显减低，同时耐受剂量添加为3滴。 在出现过敏性休克后，运用更平安递增方式的SLIT，2年后同样可以脱敏胜利。SLIT 平安性-休克后再次脱敏 Antico A, Pagani M, Crema A. Priming-like effect and successful desensitization after anaphyla

20、ctic shock by latex sublingual immunotherapy. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;39(8):259-61. . 国 外 研 究1 国 内 研 究 临 床 体 会23.SCIT 平安性-国内研讨 采用问卷方式作19741995年回想性调查，发函给运用SMU-Df免疫治疗的医院和医师， 问卷评价19741995年用皮下注射粉尘螨变应原运用: 846342例次中发生142例次全身性不良反响，总发生率为0.0168% ， 其中全身性荨麻疹、哮喘大发作、血管神经性水肿和过敏性休克的发生例次分别为69例次、65例次、

21、6例次和2例次，其发生率依次为0.0082%、0.0077%、0.0007% 和0.0002%(百万分之七和百万分之二)。 尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎平安性分析，中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999；17(5)：2744276.SCIT 平安性-国内研讨发生全身性不良反响的时期： 皮试时发生不良反响共有18例次，免疫治疗剂量递增期最多为96例次，剂量维持期14例次，不详l4例次，在剂量递增期96例次中有3例次即3%发生在第一次注射时。出现全身性不良反响的时间： 全身性不良反响在注射后30min内出现的有32例次，1h与2h各6例次。后期反响3h48h为88例次。由此可见强调病员注射后在门

22、诊室留察30min是有必要的,以防即刻反响出现。后期反响3h-48h诱发哮喘大发作的机率最高。尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎平安性分析，中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999；17(5)：2744276.SCIT 平安性-国内研讨不良反响的缘由分析： 反响41例次全身性不良反响发生的缘由归纳如下：哮喘发作期注射诱发22例次、注射浓度过大过失14例次、注射剂量过大(1：5 000 wv l m1)过失3例次、肌肉注射过失1例次和延续治疗时间过长未减量1例次。 虽然皮下注射休克发生率极小，但依然应该提高警惕尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎平安性分析，中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999；17(5)

23、：2744276. SLIT平安性分析 2007年10月中华儿科杂志发表了舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价。 目的：评价舌下特异性免疫治疗药物“粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和鼻炎的疗效和平安性 方法：采用随机、双盲、抚慰剂对照、平行分组的研讨方法，将278例年龄4-18岁粉尘螨过敏的哮喘和或鼻炎患儿随机分为治疗组 例和抚慰剂组例，分别给与舌下含服“粉尘螨滴剂和抚慰剂，治疗第2，3，4，6，10，14，18，22周进展随访，治疗25周终了疗效和平安性察看。曹兰芳，陆权，顾洪亮等，舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价，中华儿科杂志20074510：7

24、36-741. SLIT平安性分析 临床实验期间278例患儿共有60人发生不良事件，合计99例次，其中实验组33人，计55例次，对照组27人，计44例次，但两组差别无统计学意义(P0.05) 99例次不良事件中与研讨药物有关及能够有关的20例实验组12例，对照组8例，主要表现为部分皮疹；有4例实验组3例，对照组1例因不良事件退出 治疗组不良反响发生率为22.6/10000曹兰芳，陆权，顾洪亮等，舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价，中华儿科杂志20074510：736-741. 国 外 研 究1 国 内 研 究 临 床 体 会23.SCIT临床平安性领会我院哮喘防治中心与

25、丹麦爱尔开公司协作引进了：“安脱达螨规范化变应原，于2005年4月至今共入组患儿23例其中男14例、女9例。共有7人发生不良事件。总注射384例次。 发生全身不良反响哮喘病症发作3例次、胸闷6例次、荨麻疹1例次、湿疹鼻痒加重1例次，无发生全身严重不良反响事件。发生部分不良反响注射部位部分红晕15例次，范围35cm。.SCIT 不良反响分析 哮喘病症发作3例次，均为轻度哮喘发作，其中2例是发生在剂量递增期，其中1例在注射第一瓶第一次剂量20分钟后，出现胸闷哮喘发作。3例患儿经万托林雾化后哮喘病症均缓解，家长因担忧不良反响而停顿SIT。 在免疫治疗过程中，因各种缘由零落患儿15例，其中2例到香港就

26、读，在香港继续免疫治疗外，终止治疗人数为13例，占总治疗人数的56.5%。 零落的缘由调查分析: 7例担忧不良反响，2例外地患儿因交通不便，2例患儿因不接受注射，2例治疗费用过高。.SLIT 平安性-临床领会我院哮喘防治中心于2007年10月开场运用“粉尘螨滴剂浙江我武生物科技提供进展舌下特异性免疫治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎入选病例62例，男36例，女18例。治疗期间无一例严重不良反响发生。全身不良反响 2例占3.2%,其中1例在服用第4瓶时，出现哮喘轻度发作，运用万托林气雾剂吸入后咳喘缓解。1例表现部分皮疹及胃部不适。部分不良反响 舌下觉得麻、痒1例，占1.6。.SLIT 不良反响分析

27、1例患儿在添加浓度时，出现轻度哮喘发作，我们采取逐渐添加滴数方法，先用4号1滴服用1周后再添加到2滴，渐增至3滴服用，患儿未出现哮喘发作。 1例出现胃部不适，经改在晚上临睡前服用患儿病症消逝，并采取逐渐添加滴数方法，待皮疹衰退后再维持用药。 对1例部分觉得麻、痒患儿，将一次剂量分次滴入，另加少量凉开水含服。.SLIT 平安性-总结 1 虽然SLIT平安性高，但是还是建议运用国际上引荐的单一规范化的变应原进展脱敏治疗。 2 脱敏治疗建议递增过程是一个患者可以接受的循序渐进的过程，不建议运用冲击疗法。 3 国内SLIT平安性的研讨较少，有待研讨进一步研讨.参考文献WHO position paper, Allergen immunotherapy:therapeutical vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53 (44 Suppl)