DNA突变染色体的核型和应用

1、DNA突变染色体的核型和应用生殖细胞突变：发生在生殖细胞中，引起后代中遗传性质的改变。体细胞突变：突变发生在体细胞中 ，在有性生殖的个体中，不引起后代的遗传改变，而导致突变细胞在形态和功能上的改变。中性突变：不产生优化效应，也无有害作用；有利突变: 给生物进化提供原材料；有害突变：致病基因的产生。突变的后果突变是进化的源泉1、碱基替换： DNA分子中一个碱基对被另一个碱基对替代。也称点突变（一个碱基的改变）。基因突变类型ATGCGCTAGTACGCGATCTTACGCGAGAATGCGCTC转换：一种嘌呤被另一种嘌呤替代或一种嘧啶被另一种嘧啶替代。颠换：一种嘌呤被一种嘧啶或一种嘧啶被一种嘌呤替

2、代。诱变剂：亚硝胺（NA）、烷化剂等。转换同义突变错义突变无义突变终止密码突变1、碱基替换：TTTTTCTTATATTAA2、移码突变：DNA组成中增加或减少一个或几个碱基对，造成在缺失或插入点以下的DNA编码框架全部发生改变。如：Hb wayne 链第138位 TCC丢失 一个C，3端碱基顺序重排，142位的终止密码变成可读密码，肽链延长至147位。3、动态突变： 在人类基因组中存在的一些微卫星DNA或成为短串联重复序列（STR），尤其是三核苷酸的重复，在靠近基因或位于基因序列之中时，其重复次数 在一代一代的传递过程中会出现明显增加的现象，结果导致某些遗传病的发生。CAG-CAG 80CAG

3、-CAG 100（二）DNA 的修复 DNA repairDamaging agentHoeijmakers JH, Nature(2001)Reactive oxygen speciesGenomic DNA damageHyper-sensitivity cell deathMutation Genomic-instabilitycancerEarly agingBalance of DeathNeural diseaseHereditary disorder DNA repairtherapyRadiation ChemotherapyBase damageSingle-strand b

4、reaks (SSBs)Double-strand breaks (DSBs)Base excision repair (BER)SSBs repairNonhomologous end-joining (NHEJ)Homologous recombination (HR)2104/day/cell5104 /day/cell1101 /day/cellReactive oxygen species (ROS) etc.ReplicationMismatch repair (MMR)Replication errorsUV damageNucleotide excision repair (N

5、ER)BERNERNHEJHRDSBsGTGGGGTTTTGTGGGGTTTTMutSMutSGTGGGGTTTTMutSMutSMutLMutLTTTTTTTTTTAAAAAPol MMR modelMutS: MSH2-MSH6Base/base mismatches short insertion/deletion loops (1-2base)MutS: MSH2-MSH3Lager insertion/deletion loops (2-12 base)第二节 遗传的细胞基础Cellular Basis of Inheritance一、染色质 chromatin二、染色体 chrom

6、osome三、人类染色体的正常核型 the normal human karyotype 四、染色体的多态性 chromosome polymorphism一、染色质 chromatin1、染色质的分子机构heteromatin: repressed, concentrated 。2、常染色质和异染色质euchromatin: active, less compact。常染色质异染色质结构螺旋化程度低，结构松散，直径10nm螺旋化程度高，结构紧密，直径20-30nm染色浅深分布常位于核中央核膜边缘功能复制和转录活跃转录不活跃3、性染色质 sex chromatin X染色质 X-chromat

7、in性染色质体, X染色质, 巴氏小体Barr body1um1961年，Lyon X 染色体失活假说 (Lyon hypothesis)：雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前两条X染色体都有活性。X染色体的失活是随机的，又是恒定的。剂量补偿效应 dosage compensation effect46, XX45, X047, XXX Y染色质二、染色体 chromosome1、染色体的形态结构染色单体次级缢痕短臂（p）长臂（q）随体常染色质区端粒(异染色质区)随体柄(次级缢痕)着丝粒(初级缢

8、痕)中期染色体结构NOR2、染色体的类型3、人类染色体的数目体 细 胞：2n 46生殖细胞： n 23三、人类染色体的正常核型1、非显带核型相对长度= 该条染色体长度/(单倍染色体全长+x染色体)臂比率（臂指数）=长臂/短臂着丝粒指数=短臂长/染色体全长规定每一条染色体可通过相对长度、臂比率和着丝粒指数等三个参数予以识别；常染色体按长度递减的次序以122号编号，性染色体则称为X和Y。另外人类的46条染色体应根据长度递减顺序和着丝粒位置划分为7个易区分的组，即以字母AG表示7组染色体，并决定将副缢痕和随体作为识别染色体的辅助指标。 丹佛 (Denver) 体制核型 karyotype 核型分析

9、karyotype analysis46, XX46, XY2、显带核型1968年，Caspersson建立染色体显带技术显带技术（banding technique）： 用各种特殊的染色方法使染色体沿长轴显现出明暗或深浅交替带纹带（band）Q带：氮芥喹吖因（QM）G带：胰酶 + Giemsa R带：盐溶液 + GiemsaT带：加热处理 + GiemsaC带：NaOH或Ba(OH)2 + GiemsaN带：AgNO3 Q带（Q banding）正常男性染色体46, XY正常女性染色体46，XX G带（G banding） G带（G banding） R显带（R banding）人类1号染色

10、体Q、G、R三种显带对比图QGModel of G- and R-bandingRG C 带（C banding） T显带（T banding） 专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒。 N显带（N banding） 专门显示随体、核仁组织区的显带技术。2、染色体显带核型的识别界标 landmark区 region带 bandISCN，19711p31人类染色体显带核型带型 banding pattern3、高分辨显带染色体 high resolution banding中期：320条带前中期或晚前期：550850条带（亚带）早前期：300010000条带（次亚带）人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)(An International System for Human Cytogenetic Nomenclature)p短臂 q长臂del缺失 dup重复i等臂 inv倒位rob罗氏易位 t易位der衍生