验证技术交流材料-

1、验证技术培训交流材料成都华神生物技术有限责任公司质量部1验证是实施新版GMP的基石一、98版GMP在实施过程及认证过程中存在的问题：1、与国际GMP（主要是欧美、WHO）比较，规范本身在内容上不完善。2、实施中存在的问题：A、验证组织机构、专业验证人员不到位。B、验证过程格式化，没有表现出验证的个性特征，针对性不强。C、没有按计划进行验证。D、验证内容和验证文件不完整。2验证是实施新版GMP的基石3、认证检查中存在的问题：A、不深入核查各验证要素，尤其是对工艺验证部分的记录、参数核实不够。B、对重点项要求避重就轻，普遍回避否决项。3验证是实施新版GMP的基石二、新版GMP关于验证的主要要求 第

2、一百五十五条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百五十六条 企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的 。第一百五十七条 企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。第一百五十八条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： 4验证是实施新版GMP的基石(一) 设计确认(DQ)应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合GMP要求； (二) 安装确认(IQ)应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准：(三) 运行

3、确认(OQ)应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。 (四) 性能确认(PQ)应证明厂房、辅助设施和设备在正 (五) 工艺验证(PV)应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。5验证是实施新版GMP的基石第一百五十九条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 第一百六十条 关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结

4、果。第一百六十一条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。第一百六十二条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 6验证是实施新版GMP的基石第一百六十三条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。 第一百六十四条 企业应在验证总计划

5、或其它相关文件中承诺厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。 第一百六十五条 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。第一百六十六条 验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论(包括评价和建议)应有记录并存档。 第一百六十七条 应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。7验证是实施新版GMP的基石两个定义：确认：证明任何厂房设施、设备正确运行并实际上可导致预期结果的活动。验证： 证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。8设备

6、验证验证目的：设备验证是用来证实设施及设备能够达到设计要求及规定的技术指标，符合生产工艺要求，保证所生产出的产品达到并超过质量标准，从设备方面为产品质量提供保证。验证范围根据产品及制造过程所需要的控制范围：设施、设备（生产设备、实验室设备、公用设施）环境维护9设备验证需要那些验证？制造设备 与产品接触的设备； 要求进行广泛的IQ/OQ确认的。公用系统 建筑物和非产品接触的设施； 所需的IQ/OQ确认程度略低。与产品直接接触的 压缩空气、纯蒸汽、水直接影响工艺的 蒸汽加热与冷却夹套10设备验证需要那些验证？与产品直接接触IQ必须进行： 整体系统 工艺用水系统、洁净压缩空气系统 延伸系统 管道、控

7、制系统OQ必须进行： 在设备使用点上的供给质量 如：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。11设备验证环境 受控的环境 制定不同的环境等级 关键的控制参数 温度/湿度 气流、换气次数、压差 高效过滤：微粒数量、微生物限度 清洁剂、消毒剂的效果12设备验证维护 对关键人员的培训 清洁程序和维护的SOP，应包括： 规定的时间间隔 明确的操作说明 文件的要求 必要的清洁维护操作 微生物的控制13设备验证验证步骤设备要求和定义设备验证应开始与设备的要求及定义阶段。该阶段决定了设备的设计和开发，决定设备的使用功能，是设备进行进一步验证的基础。设备要求及定义包括： 设备技

8、术指标、型号及设计规范要求 技术参数的具体范围及精度要求 设备材料及结构要求 设备包装要求 物理要求，包括：有效空间、位置及所处的环境等 文件要求14设备验证设备要求及定义包括 设备开发过程中所要求进行的测试项目及记录 对已完成设备的验证要求 期望达到的审计水平15设备验证用户需求书URS设备/系统的详细工程技术信息描述包含在工程技术指标确认阶段确定工程技术指标 功能指标 工程技术指标是供应商/制造厂供货技术文件的依据。具体内容需要与供应商/制造商共同确认。是未来进行操作确认所要核实的内容。 如，安装316LSS换热器，控制日常环境温度18-26摄氏度，环境湿度为45-65%。16设备验证用户

9、需求书URS供应商审计 根据设备的重要性、保修期、对供应商的了解程度觉得是否需要进 行供应商审计。 供应商审计应由负责接受与安装设备的项目负责人来组织完成，最 后形成审计报告。技术协议 供应商按照功能设计文件设计制造相应设备。 合同的一部分。17设备验证风险分析有什么风险？从哪儿来？对什么有影响？我们如何应对？严重程度严重 应急方案 积极管理轻微 忽略 过程控制 几率低 几率高 发生的可能性根据风险管理方法和工具，制定出基于风险考虑的更为有效的的决策利用有限的资源，最大化的减小风险。18质量管理文件编写示例风险管理的应用程序 开始风险管理程序凤 风险评估险 风险确认 凤信 风险分析 险息 风险

10、评价 不接受 评的 风险控制 估交 风险的消减 的流 风险的接受 工 具 风险管理的结果 风险回顾 事件的回顾19设备验证质量风险的评估 风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能 严重程度第1级：稀少（发生频次小于每十年一次） 第1级：可忽略第2级：不太可能发生（发生频次为每十年一次） 第2级：微小第3级：可能发生（发生频次为每5年一次） 第3级：中等第4级：很可能发生（发生频次为每一年一次） 第4级：严重第5级：经常发生（几乎每次都可能发生） 第5级：毁灭性 风险指示值=危害严重性指数值*危害发生频次指数值20设备验证制药企业的风险来

11、源技术方面： 厂房、设施、设备运行和维护保证能力； 实验室控制能力； 操作人员意识、经验和知识水平； 产品处方和工艺的水平。管理方面： 质量体系的成熟能力； 质量管理的基础； 验证状态的维护能力；法律法规方面： 法规理解的深度和广度； 法规转换效率。21设备验证风险分析GMP风险分析的内容目的范围参照标准定义/缩写项目介绍系统风险分析 列出所有的系统 系统之间的关系和界限监控系统（软、硬件）内容：温度、湿度、压差22设备验证风险分析方法 系统符合工艺步骤、功能及GMP的要求 相关GMP的要求 交叉污染 微生物污染 材料的选择 排水 温度、压力、真空 流量、湿度、数量、搅拌速度、时间 清洁 取样

12、23设备验证风险分析设计检查 用分析表格分析设计中可能出现的错误、失误 列出相关的GMP要求 使用FMEC方法 FMEC（Failure Mode Effects Analysis FMEA）失效分析模块起草人员要求 有经验，有基本的物理、化学、微生物、制药等方面的知识24设备验证设计确认DQ设备/系统设计确认文件 是用户需求、工程技术指标确认的回顾与总结。 确认文件可包括以下内容： 用户需求文件（包括自控系统需求）； 设备工程技术指标（详细工程技术信息，包括采用的工业设计制造标准）、工程技术图纸（厂房设备布局图、管道及仪器装设系统图等）及技术说明书； 关键参数控制范围及公差； 与供应商的技术

13、协议、供应商报价文件、审计报告。25设备验证设计确认DQ内容： 设计确认涵盖了从最初的概念提出直到签署订购合同前各种文件评估。 确认与供应商的各项技术协议已获得QA的批准，供应商也有类似的签字批准手续。 较大项目的设计确认可以分为几个子项目。 设计确认必须证实供应商接受的各项要求已完全满足了用户需求。26设备验证设计确认DQ设计确认包括 cGMP关键内容清单 参考内容（图纸、文件、测试表格） 责任 验证方法 附录27设备验证安装确认（IQ） 确认设备和系统的存在而且是按照设计安装的，并符合设备和系统设计要求和标准。安装确认项目 包装确认 设备清单 安装过程确认 材料确认（与产品直接接触的） 仪

14、器部分确认 润滑剂确认（与产品直接接触的润滑剂必须是食品级的） 各种技术图纸及操作指南确认 安装过程确认 公用系统连接（水、电、汽等）28设备验证程序文件制订 预防维修程序及计划 润滑程序及计划 偏差概述及采取的措施 所有的偏差必须得到有效处理后，验证方可进入下一步。29设备验证生产地测试FAT/安装地测试SATFAT 如果设备/系统分拆运输，在安装地进行再组装，当从供应方接受 该设备前要进行安装地测试。 FAT内容应体现在合同中。 FAT由负责接收及安装该设备的人员负责。 根据FAT形成测试报告。对测试中出现的偏差要确定责任方及整改 时间表。 FAT已完成的部分安装及操作确认，要有完善的文件

15、记录。30设备验证运行确认（OQ） 确认设备/系统的每一部分功能能在规定的标准范围稳定的运行。 运行确认应在完成安装确认并已得到认可后进行。运行确认项目 测试仪表校准 设备/系统各部分功能测试 指示器，互锁装置和安全控制检测 报警器检测 断电和修复程序文件的指定 设备标准操作程序 设备清洁程序偏差概述及采取的措施31设备验证性能确认（PQ） 性能确认是对设备设计运行效果的确认，性能确认应在完成运行确认并已得到认可后进行。性能确认 生产设备：对所生产的产品质量的确认（工艺验证）。 公用设施：运行效果确认，如：HVAC系统，包括温湿度测试、尘埃粒子测试、微生物测试等。 检验设备：检验效果测试。32

16、设备验证 IQ OQ PQ 验证特征 试车前的确认 不带产品、空车 实际运行状态下 或模拟运行 验证项目 设备确认 计量确认 产品质量 附件、配件确认 主要功能 运行效果 安装过程确认 辅助功能 安装位置 报警、控制 公用介质确认 资料确认 相关文件 预防维修计划 设备操作SOP 批记录 润滑程序计划 设备清洁SOP33设备验证验证设计的基础 熟悉验证对象 用途、功能、结构 说明书阅读 相关技术标准的收集 规范、技术标准、用户说明书 合同 图纸 测试手段的了解 计量仪器 实验室方法（方法验证） 验证文件的编写要求34设备验证验证设计的组织 验证的实施计划 相关工作进度的了解 物料的准备 安装、

17、调试、试车的时间确定 验证责任的明确 验证小组的成员 分工 验证计划、技术难点等问题的讨论35设备验证验证设计的组织 验证资料的收集与分析 采购合同 设计确认的资料 厂家说明书 设计图纸 相关理论书籍的阅读确定验证框架 验证对象的描述 验证主要内容的确定 （IQ/OQ/PQ三个验证阶段的主要内容确定） 确定验证的主要方法与测试手段 测试手段的可行性分析、理化检验的方法验证。36设备验证验证框架的确定 验证对象的描述 项目背景 主要用途（涉及产品的品名、规格、包装尺寸） 主要结构（组成、系统图） 基本的工作原理 系统的自动控制原理37设备验证验证主要内容的确定IQ 设备文件 开箱检查、附件与配件

18、确认 设备型号 设备材质、型号 安装位置 安装过程 动力系统的要求 标准操作法 检验程序 预防维修与润滑38设备验证验证主要内容的确定OQ 校验 主要功能测试 辅助功能测试 附件功能测试 报警功能测试 设备运行负载能力测试 空白料模拟运行（模拟实际生产状态测试） 设备功能的分析： 基本功能 产品的实现39设备验证OQ 单机运行 联动运行 工艺功能的分析 加热 搅拌 辅助功能的实现 电子记录 程序设置 自动报警40设备验证验证主要内容确定 PQ 公用系统：依据验收规范、质量标准、合同要求，按照实际运行要求进行测试。 生产设备：依据中间产品、半成品、产品质量标准进行检测。验证的测试手段 目检 仪器

19、测量 理化检验 微生物检验 模拟运行IQ Y YOQ Y Y YPQ Y Y41设备验证可接受标准（IQ）包装确认：必须符合设备包装运输要求，特别是对一些精密测量仪器，要求包装不破损，不损坏设备表面及仪器精度。设备确认：复核其名称、型号、生产厂家、设备能力、合同号等关键信息符合合同要求。材料确认：尤其是与产品直接接触的材料及有特殊性能要求（如耐高温、耐腐蚀、表面光洁等）的材料，其性能应符合设计标准及使用要求。与产品直接接触的润滑剂必须是食品级的。设备部件确认，包括：设备零部件、备品备件、测量仪器、模具、辅助设备等应符合合同要求及设计标准。所提供的各种技术图纸及操作指南符合合同要求。设备安装必须

20、符合安装说明书、工程图纸及设计标准要求。设备运行所需要的所有公用系统，如：电力、压缩空气、真空、水、加热装置、清洗装置等应符合生产厂家要求、设计标准及使用要求。制定全面、合理、可行的预防维修卡及预防维修计划。42设备验证可接受标准（OQ）测量仪器的校准结果应符合仪器本身的精度标准（通用标准或生产厂家所提供的标准及使用精度要求）。设备/系统各部分功能测试结果应符合设计标准及使用要求。指示器、互锁装置、报警器及安全控制检测应符合系统设计要求及其他公司内部的有关规定（如：安全法规等）。自动控制系统及PLC系统的运行应符合厂家提供的要求限度、已编制的程序及设计标准。制定的设备标准操作程序及设备清洁程序

21、应有效、可行，可保证操作的同一性和一致性。43设备验证可接受标准（PQ）验证批（三批）每一关键阶段的产品质量符合过程控制标准、中间体检测标准，如：含量、硬度、水分、溶出度、崩解度、外观、灌装量等质量特性。验证批（三批）的最终产品质量应满足成品质量标准。如含量、灌装量、形状、外观、微生物检验、包装质量等质量特性。对一些关键的质量特性，如：含量、溶出度、灌装量等检验数据应进行统计分析，并作数据分析图进行分布评估，数据分布不得出现异常点（相对于其它数据偏高或偏低），整个数据分布不得出现明显的上升或下降趋势。公用系统的运行确认（PQ）结果应符合QC检验标准（化学检验及微生物检验标准），如：水处理系统、

22、压缩空气。44设备验证验证项目设计 验证目的 验证方法 测试项目 取样计划 测试方法 可接受标准 确认结果 记录表格设计45设备验证验证必要资源的准备 试机物料的准备 测试仪器的准备 试剂、对照品的准备 人员的准备验证文件的编制 模板设计 统一标准46除菌过滤工艺验证过滤器的选择1根据过滤对象2根据亲水或疏水3根据过滤介质4选择孔径5选择材质6选择过滤器形式7选择过滤面积47除菌过滤工艺验证过滤阶段：孔径逐渐减小的 澄清过滤过滤系列在过滤系列开始 预过滤是最大的过滤容量在过滤系列终端 除菌过滤是最大的过滤截留量48除菌过滤工艺验证澄清过滤：可能有纤维脱落截留率小于95%厚度（3-30毫米），通

23、常有吸附较大承污能力例如-玻璃纤维，线绕式，压板式49除菌过滤工艺验证预过滤：可以给出公称孔径，均匀较薄（小于1毫米），较小吸附给出颗粒减小的比例（95-99.9%)例如，纤维素酯涂纤维或聚酯片多孔聚合物铸造而成，可以孔径，均匀的多，可以预测截留情况50除菌过滤工艺验证除菌过滤：坚强，硬不易碎，更薄曲折的通道65%-75%的开孔率大小排除颗粒截留与流速和压力无关无菌过滤器必须具有大于99.99999%截留51除菌过滤工艺验证选择孔径澄清过滤深层过滤“膜”-0.1um，0.3um， 0.5um，1.0um，3.0um，10um，25um，50um，100um，预过滤表面过滤“膜”-0.2um,0

24、.2+0.5um,0.5+1.2um，除菌过滤绝对过滤”膜“-0.1um，0.22um，0.45um，52除菌过滤工艺验证选择滤膜材质亲水膜材质-纤维素材料（NC）-尼龙（Nylon）-亲水聚偏二氟乙烯（PVDF)-聚眯砜（PEC）-聚丙烯（PP）疏水膜材质-聚丙烯（PP）-疏水聚偏二氟乙烯（PVDF)-聚四氟乙烯（PTFE）053除菌过滤工艺验证世界各国GMP法规要求进行过滤器验证美国GMP：必须建立和跟进相应的证明性文件，这些文件中包括所有的除菌工艺的验证文件。欧盟GMP：无菌药品附录，所有除菌工艺必须进行验证。澳大利亚 TGA GMP：出于除菌目的过滤工艺应该进行验证。加拿大GMP：每步

25、除菌工艺必须要有验证其有限性的证明性文件。法规及行业指南对过滤器验证的要求FDA无菌工艺指南：与过滤器完整性相关的性能测试应包括：模拟生产条件，在最苛刻的生产环境下进行微生物挑战试验。PDA:更早地，更细致的选用过滤器的规格和类型可减少技术和法规方面的问题，避免延误，更有效的生产，更好的无菌保障。ISO/DIS无菌工艺：选择过滤器前向生产商确认，仔细考虑过滤器的物理、化学性能。细菌截留性能验证：需要在生产过程中可能遇到的最差的条件下进行；使用产品或模拟液进行验证054除菌过滤工艺验证除菌过滤器验证流程: 定义工艺条件和流程 产品的使用说明 验证指南 最差条件 压力、流速、 析出物、兼容性 、

26、微生物挑战 完整性检测 温度 吸附 试验、毒性 方法055除菌过滤工艺验证过滤器供应商职能：过滤器的验证证明及过滤器的生产工艺建立规格说明书及操作条件限制完整测试标准-起泡点及扩散流最大操作压力最大操作温度可以最多灭菌的次数-次数、温度、时间过滤器供应商的职责：确保过滤器符合法规要求无纤维脱落内毒素0.5EU/ml鲎试机法体内体外毒性试验符合六级材料标准，大鼠安全试验除菌级过滤器的性能溶出物评估056除菌过滤工艺验证过滤器验证项目化学性能：兼容性/吸出物物理性能：完整性（产品/水起泡点，扩散流），吸附 生物性能：微生物截留（客户定制、流速、产量、操作温度、压力、系 统尺寸大小）057除菌过滤工

27、艺验证化学兼容性验证过滤器与产品的兼容性测试 将滤膜浸泡在料液中。浸泡时间不短于生产时间。 察看有无可见的变化 检查物理性能变化检测物理性能变化： 水流速 滤膜重量 产品的起泡点058除菌过滤工艺验证过滤器析出物评估了解析出物水平有利于： 决定过滤器预先冲洗体积 决定过滤器能否用于小体积过滤（无法冲淡和稀释析出物） 直接灌装（这时第一瓶析出物最高）考虑使用两种方法： 在实际药物中析出物 用溶剂来模拟，检测析出物析出物检测 滤器析出物验证：NVC，TOC，HOLC，FTIR059除菌过滤工艺验证完整性测试为什么对除菌过滤器要作完整性测试？无菌工艺及验证需要： 确认正确的过滤孔径法规要求及贸易要求

28、应该在什么时候做完整性测试？安装完毕，灭菌前？灭菌后，过滤前。过滤后？60除菌过滤工艺验证应该在什么时候做完整性测试？PDA技术报告26号一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现行GMP的要求。EU GMP对于已灭菌的滤器的完整性检测应在使用前和使用后立即进行，例如泡点、扩散流和压力保持试验。中国GMP滤器在使用后以及在使用前，应有书面的完整性试验记录。这需要使用一些设备，如：起泡点试验仪。此外，对于一给定体积的液体，方法验证时应确定出标准时间的压差。如果时间和压差有所变化则应作记录并调查其原因。61除菌过滤工艺验证吸附研究一个滤器既不英爱对流体天假成分，也不应该减少流体中的成分。即使是低吸附膜

29、，然而，防腐剂和蛋白质仍会有少部分损失。当流体中的成分浓度很关键时，了解滤器对产品的吸附程度就显得非常重要了。吸附数据：由滤器使用者判断滤器对料液有无吸附饱和点。如果有，可以事先添加使吸附位点饱和的成分，补偿吸附造成的损失。对于饱和点达到之前的产品可以抛弃或将他们返回到储罐中再处理（如果稀释不影响工艺）。62除菌过滤工艺验证微生物截留试验什么是除菌级过滤器？除菌过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每平方厘米107CFU的缺陷假单胞菌进行挑战这一滤器，下游液体无菌。在下面的法规中，除菌过滤器的定义包括滤器满足料液中的细菌截留要求：无菌工艺指南，FDA 1987；注射剂管理委员会，26号技术报告。注

30、意：定义中并不要求滤膜的孔径，而是要求对产品中细菌的截留指标。细菌截留检测方法： 使用标准的挑战微生物 缺陷性假单胞菌 ATCC 1946菌种63除菌过滤工艺验证微生物截留试验使用标准的培养方法 盐水乳糖肉汤培养基（含） 0.68um*0.31um缺陷性假单胞菌的尺寸标准试验设计 在试验室模拟生产工艺条件 过滤时间及温度、压差、流速 间歇或连续过滤 膜收集法检测使用客户提供的检测料液 如果可能，使用实际的料液64除菌过滤工艺验证微生物截留试验直接培养的细菌截留试验程序：在药液中加入缺陷性假单胞菌除菌级过滤器集菌滤器 培养7天，观察有无菌生长65除菌过滤工艺验证再验证周期及条件工艺参数： 压力

31、流速 温度 其他过滤器： 材质 型号 面积66制药用水系统的设计、验证和日常监控制药用水法规要求制药用水系统设计考虑制药用水系统微生物控制制药用水系统验证药店制药用水系统的日常监控67制药用水系统的设计、验证和日常监控制药用水法规要求新版GMP要求药品生产用水用适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合中华人民共和国药店的相关要求。饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合药典的质量标准。水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能够确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐

32、蚀；储罐的铜器口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。68制药用水系统的设计、验证和日常监控新版GMP要求纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物滋生，如注射用水可采用70摄氏度以上保温循环。应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。69制药用水系统的设计、验证和日常监控2010版药典附录对制药用水的要求水是药物生产中用量大、使用广的一种原料，用于生产过程及要去制剂的制备。本版药典中所收载的制药

33、用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水，一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。制药用水的原水通常为饮用水。生活饮用水卫生标准GB5749饮用水为天然水经净化处理所的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准（生活饮用水卫生标准。70制药用水系统的设计、验证和日常监控纯化水药典标准概要比较： 项目 中国药典 2010 欧洲药典6.0版 USP31 来源 饮用水经适宜方法制 饮用水经适宜方法制 饮用水经适宜方法制 得的水 得的水 得的水 性状 无色澄清液体，无臭 无色澄清液体，无臭 pH 5.0-

34、7.0 氨 0.00003% 不挥发物 符合规定 硝酸盐 0.000006% 0.00002% 重金属 0.00001% 0.00001% 铝盐 生产渗析液时方控制 总有机碳 500ppb（注) 500ppb（注) 500ppb 电导率 4.3(20摄氏度） 4.3(20摄氏度） 1.1(20摄氏度） 细菌内毒素 0.25EU/ml 微生物限度 100CFU/ml 100CFU/ml 100CFU/ml 71制药用水系统的设计、验证和日常监控注射用水药典标准比较： 项目 中国药典 2010 欧洲药典6.0版 USP31 来源 本品为纯化水经蒸馏所 为符合法定标准的饮用水 饮用水可为原水，经蒸馏

35、或 得的水 或纯化水经适当方法蒸馏 与蒸馏相当或更优纯化工艺而 而得 制得 性状 无色澄清液体，无臭 无色澄清液体，无臭 pH 5.0-7.0 氨 0.00002% 不挥发物 、亚硝酸盐 符合规定 硝酸盐 0.000006% 0.00002% 重金属 0.00001% 0.00001% 铝盐 生产渗析液时方控制 总有机碳 500ppb 500ppb 500ppb 电导率 1.1(20摄氏度） 1.1(20摄氏度） 1.1(20摄氏度） 细菌内毒素 0.25EU/ml 0.25EU/ml 0.25EU/ml 微生物限度 10CFU/100ml 100CFU/100ml 300MOL分子量 + +

36、 + + +50，000MOL + + + + +80，000MOL + + + + 胶质 0.1um + + + + + 颗粒 + + + + + + + 微生物 达到无菌 + + + + + + + 减少数量 + + + + 热原质 + + + + + 气体 + + + +76制药用水系统的设计、验证和日常监控水纯化技术 预处理 精处理 初滤和多介质过滤器 过滤 器 消毒 凝聚或絮凝 反渗透或去离子 脱盐 蒸馏或超滤 软化 77制药用水系统的设计、验证和日常监控预处理 工艺 目的 砂/多介质过滤 去除大颗粒 活性炭 去除有机物和氯 软化 去除多价阳离子， 预防结垢 有机絮凝 去除残留有机物

37、机械过滤：通常以多介质过滤器（砂滤加絮凝剂）作为预处理的第一步。过滤系统可以成为细菌滋生的场所，导致过滤后水的微生物水平高于进水。应考虑将系统设计成能够有效控制微生物负荷的形式，如可以定期反复冲、定期保养、定期更换一次性配件。78制药用水系统的设计、验证和日常监控活性炭过滤通常会使用碳滤来去除可溶性氯及其他可溶性有机物，以保护去离子装置和反渗透膜。应对其进行定期反冲及巴氏消毒。可以选用添加偏亚硫酸氢钠来有效去除氯或臭氧以保护后道的反渗透膜。软化软化可以去除水的硬度（钙、镁）。通过使用阳离子交换树脂，钙镁离子被钠离子所取代，从而给反渗透膜提供了较好的原水。树脂本身经氯化钠再生。软化装置通常以双配

38、置形式出现，以软化装置后一般应设保安装置。79制药用水系统的设计、验证和日常监控精处理-纯化 工艺 目的 反渗透 去除颗粒、细菌、热原、 200mw的有机无机离子和硅 分离或混合床 去除无机离子、硅、二氧化碳 和一些有机物 连续去离子 同上 超滤 去除胶体、细菌和热原 80制药用水系统的设计、验证和日常监控反渗透反渗透是一种有效去除盐类与有机物的方法。反渗透膜孔径小至纳米级，在一定的压力下，水分子可以通过反渗透膜，而原水中的无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质则无法通过反渗透膜，以此有效实现二者的分离。应采用化学消毒剂或热水（条件允许时)对反渗透膜定期消毒。电法去离子（EDI）连

39、续电法去离子技术也是目前应用十分广泛的技术。电法去离子一般应以反渗透作为它的前处理工序。EDI的过程综合利用了混合树脂、选择性渗透和电极技术，将进水的离子驱赶到废水（高浓度水）中。二级反渗透水经过这样处理后，其电导可以降至0.1S/cm甚至更低的水平。81制药用水系统的设计、验证和日常监控紫外灭菌器通常，在纯水系统中采用254纳米波长的紫外线灭菌器。紫外灯的良好运行，受以下因素的影响，如：紫外灯的功率（决定紫外线强度）、与水接触的时间、穿透性（灯管外壳、细菌是否为其它污染物所覆盖等）。储罐储罐的顶部是一个高风险区域，小水滴和空气利于耐热性微生物繁殖。水系统设置应高确保储罐的顶部空间能够有效地用

40、水流淋洗。使用喷淋球或分配器，避免形成能藏匿微生物的死角。在储罐上安装疏水性过滤器，能进行离线或在线检测完整性。（为了防止因过滤器内水的冷凝而引起过滤器堵塞或微生物生长，建议使用加热式呼吸器。可以通过电热或蒸汽加热滤壳，或可定期灭菌）。82制药用水系统的设计、验证和日常监控储罐储罐上应设置卫生设计标准的泄压阀/防爆膜，防爆膜应配有外部破裂指示器，以避免在意外情况下破坏系统的完整性。使用充氮保护的储罐。储罐内水的循环周转次数不少于1次/小时，理论储存时间最好不超过24小时，应通过验证和监控确认。管道和阀门应使用不锈钢，其级别应为316L，系统在初试安装和改动之后，应该进行钝化。内部的抛光Ra不大

41、于0.8微米。使用不锈钢材料时，可使用机械和点解抛光技术。焊接的控释应至少包括操作工的资质确认、焊接测试部件、焊接日志以及预定比例的焊接部位的目检。自动焊接时，应对每台机器开始工作时取样；对内表面进行100%检查，必要时经过X射线探伤。球阀、无滞留球阀、蝶阀、隔膜阀83制药用水系统的设计、验证和日常监控保温水系统应该进行保温以节约能源和保护工作人员。保温材料及护套应与环境相适应。进入生产洁净区域的管道保温材料不得释放纤维和颗粒，并耐受清洁。循环泵循环泵应以湍流为目标来设计，即很具日常使用条件按下，即根据使用点最大用水时回水的流速、温度因素考虑泵和管路的设计，从液体力学角度看，当Re（雷诺系数）

42、大于10 000时，才能形成稳定的湍流。使用变频控制满足峰谷用水量的需要。循环泵的理论计算值及实际性能数据需作为系统技术指标及系统确认的一部分。84制药用水系统的设计、验证和日常监控换热器如果在系统内使用了热交换器来加热或者冷却制药用水，则应采取措施防止加热或冷却介质污染制药用水系统。建议采取双板管式或双壁板式的热交换器。85制药用水系统的设计、验证和日常监控注射用水注射用水系统 工艺 目的 蒸馏（也可用作精制工艺） 去除颗粒，细菌，热原，非挥发 多效蒸馏水机 性有机物，无机离子和硅，用以 热压式蒸馏水机 制备注射用水 纯蒸汽发生 PS的凝结水应符合注射用水标准86制药用水系统的设计、验证和日

43、常监控注射用水系统单冷水点防污染设计1、技术夹层中主管设保温2、热交换器安装在技术夹层中3、主管路设阻水装置，保证支管中供水4、为使用区服务的脉动真空灭菌柜，蒸汽保温做在设备边的检修间/平时关闭。系统冷水点防污染设计1、双回路结构2、主管路始终有水回流、保持水温3、设阻水装置，保证支管供水4、防污染设计用控制按钮控制阀门，5分钟不用时阀门自动关闭。5、冷水不进主管，不影响主管水温。87制药用水系统的设计、验证和日常监控水系统系统监控建议对一下参数进行连续记录并配有报警装置：1、进入储罐的电导率2、储罐液位3、储罐及分配系统的温度，如热交换器、贮罐、循环的回水点等4、储罐及分配系统的压力，如储罐

44、、环路、热交换5、建议在回路上安装在线电导率和/或TOC检测仪6、如果使用紫外灯，应使用光度计和/或运行时间记录装置等手段控制7、使用卫生级阀门，并在其开启时显示状态8、在臭氧消毒的水循环分配环路中至少在紫外灯的入口及出口处应检测臭氧水平9、水系统分配的流速或回路末端最小压力指数88制药用水系统的设计、验证和日常监控水系统中微生物的控制水系统微生物污染的来源 原料水 外源性污染 内源性污染89制药用水系统的设计、验证和日常监控外源性污染主要来自于水系统外部的因素，对系统造成的污染，例如： 储罐上的呼吸口未使用过滤器 过滤器泄漏或材质不当 出水口污染并发生倒流 更换活性炭和树脂时的颗粒残留内源性

45、污染内源性污染是指水系统各功能单元本身造成的微生物污染： 设备对微生物的吸附并形成生物膜，如 活性炭 离子交换树脂 过滤器膜等90制药用水系统的设计、验证和日常监控内源性污染续配水管道 内表面、阀门等附着微生物生物膜的形成：附着 菌落 生物膜生物膜粘性强，不易去除，生物膜脱落是不连续的，会导致检测微生物指标变化较大，可通过淋洗或加热破坏。温度与生物污染80摄氏度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活大多数嗜热菌在73摄氏度时就停止生长大多数病原菌在50-60摄氏度以上就停止生长微生物的营养体在60摄氏度以上就停止生长91制药用水系统的设计、验证和日常监控细菌性热原污染热原是指可能致热的微生物的代

46、谢产物。外源性的内源性污染都可能导致热原污染。革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内毒素磷脂多糖与蛋白质的复合物是热原反应的主要因素。制药用水系统的消毒灭菌物理消毒法 热消毒法（巴氏消毒、蒸汽灭菌） 紫外辐照（254nm）化学消毒法 一般采用氧化剂 次氯酸钠（短期）；二氧化氯（持久）；92制药用水系统的设计、验证和日常监控化学消毒法续 臭氧 过氧化氢 高锰酸钾，过氧乙酸消毒剂的去除应经过验证紫外线消毒 200nm-300nm的紫外线有较强的杀菌能力 可与热消毒法或化学消毒法配合使用 有利于过氧化氢和臭氧的选择 可安装在水处理系统和/或循环系统 可能需要特别监控项目（如内毒素）93制药用水系统的

47、设计、验证和日常监控臭氧消毒 臭氧（O3）是强氧化剂 不产生副产品和残留物 可以用于水系统日常运行连续杀菌 应在线监控水中的臭氧浓度 部分企业用于纯化水管道的定期消毒 监控与验证受挑战巴氏消毒巴氏消毒，例如：80摄氏度处理1小时 适用于活性炭过滤器 软化器 纯化水储存系统和循环回路94制药用水系统的设计、验证和日常监控蒸汽或过热水灭菌杀灭所有存活的微生物体高温、高压（如121摄氏度，0.2MPa)适用于耐压容器 WFI储存系统 WFI分配系统只要可能，热处理的方法总是首选方法！95制药用水系统的设计、验证和日常监控制药用水系统验证用户技术要求 性能确认 功能要求 运行确认 安装要求 安装确认

48、完成安装 V模型96制药用水系统的设计、验证和日常监控制药用水系统验证包括的文件1、用户需求说明（URS）2、功能要求3、设计确认4、工厂测试5、在位测试6、安装确认7、运行确认8、性能确认9、日常监控10、变更控制97制药用水系统的设计、验证和日常监控设计确认应包括的内容1、水处理纯化设计流程2、各步骤纯化设备技术规格及功能描述3、有关设备、管道的清洁消毒规程4、控制系统的软硬件设计5、管线仪表图6、详细的零部件清单部件位置，名称，规格，材料性能要求，供应商98制药用水系统的设计、验证和日常监控安装确认/检查安装确认 制备系统 从URS出发 组件检查 设备是否符合URS？ 信号回路测试 是否

49、符合供货商的安装 压力测试 要求？ 转向测试 电源，介质，连接？ 管道标示 技术文件？ 文件检查，校验，材质，证明99制药用水系统的设计、验证和日常监控IQ的测试/检查项目 组件检查 坡度测试，压力测试，盲管检查，呼吸过滤器完整性测试 焊接（焊接的参数，X线探伤记录等），管道保温和标识 清洁和钝化记录 电路接线确认 输入/输出测试安装确认： 对机械安装及文件的检查（手册、数据表、组件的证书） 系统的安装与竣工图一致 组件的检查（与组件清单的描述一致） 排水与下水道的连接方式 分配系统的死角（6D,3D,1.5D?)有关焊接的文件（管路和附件的材料证明，FDA垫圈证书），标注焊接序号的管网图纸，

50、焊接接缝文件（机械法），焊工资质证明，酸洗与钝化方法，内窥镜检查图片，惰性气体质量证书。 100制药用水系统的设计、验证和日常监控运行确认系统运行正常/运行确认测试项目 运行确认测试项目 制备系统 分配系统 组件测试 组件测试 报警功能，过程测试 报警功能，过程测试 操作面板 操作面板 删除和装载软件 删除和装载软件 校验101制药用水系统的设计、验证和日常监控运行确认项目计量设备的校准（压力、温度、电导率）泄漏测试软化装置的运行（残余硬度，再生）反渗透装置的使用（流量、电导率）反渗透装置压力流量调节控制臭氧发生器和臭氧仪的使用（臭氧浓度）紫外装置的使用（臭氧浓度，紫外强度）系统参数和限值、报

51、警确认流量（Re数值）各级处理后水质（电导率，微生物状况，TOC）分配系统的倾斜度102制药用水系统的设计、验证和日常监控运行确认项目续分配系统的排水能力电器硬件的检查紧急停止开关模拟信号的输入和输出程序步骤：软化装置和RO的清洁消毒程序步骤：软化装置、RO、EDI和循环回路的清洁报警与联动软件系统权限，密码103制药用水系统的设计、验证和日常监控性能确认（3阶段法）第一阶段（2-4周）按固定计划进行化学和微生物检测每日对原水取样以检测其质量每日在各个纯化步骤后取样检验每日对各个使用点以及其他确定的取样点纪念性取样检验确定合适的操作范围确定操作、清洁、消毒和维护规程证明产水、供水质量和数量符合

52、要求使用并完善运行、维护、消毒以及故障检修的SOP核实暂定的警戒水平和纠偏水平制订并完善产水质量不合格处理程序 此阶段产水不用于生产104制药用水系统的设计、验证和日常监控性能确认（3阶段法）第二阶段（2-4周）取样方案与第一阶段一致证明在确定的范围内系统持续稳定的运行证明系统按照SOP运行，其产水、供水质量和数量能够持续稳定地符合要求。此阶段产水可用于药品生产第三阶段（12个月）证明系统进一步的可靠表现确定季节性变化是经过评估的取样点、取样频率和检验可以降低到根据第一、第二阶段而确定的日常监控模式。105制药用水系统的设计、验证和日常监控变更的验证风险评估制水系统的变更：评估对分配系统的影响

53、，可不需要对用水点的水质进行附加的测试。循环回路使用点的增加： 增加部分的IQ/OQ 在具有代表性的使用点进行连续3天的微生物和化学测试（例如新使用点和下游第一使用点）106制药用水系统的设计、验证和日常监控取样有经QA批准的取样计划及规程，阐明每个监控点的取样频率、取样程序、取样容器的准备、检验时限或贮存要求等；取样容器应有清晰的标识。如果标签是预先打印好的，要避免混淆。取样容器应在核实的地方清洗、灭菌和除热原（如微生物学检测）；应对负责取样的员工进行必要的培训，经质量部门考核授权，合格后才能上岗。样品的保存用于微生物限度检查的样品，如注射用水储罐回水的水样、贮罐的水样等，不可能在无菌环境下

54、取，在取样时，按SOP规程对取样口外部消毒并使用良好的无菌操作技术。样品应及时送检并且在当天完成检测，这点对微生物检测尤为重要。如果不能在当天完成，通常采用冷藏的办法。 可验证贮存期限。107制药用水系统的设计、验证和日常监控检测分析方法确认与验证1、化学检测2、微生物检测 检测方法（代表性） 培养基类型 培养时间和温度 控制菌和标志性的微生物 企业必须制定检测标准108制药用水系统的设计、验证和日常监控制药用水日常监控趋势分析与警戒限度企业通常应根据水系统的能力及工艺要求，以满足药品质量标准及数量为原则标准，制订水系统的微生物警戒限和纠偏限。趋势分析与统计学分析至关重要。水系统的微生物水质标

55、准:必须建立警戒水平和纠偏限度警戒水平和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内超出警戒水平和纠偏限度并不一定意味已危及产品质量。警戒水平根据验证和日常运行数据进行统计学处理设置纠偏限度多数企业使用药典标准：饮用水100CFU/ml，纯化水100CFU/ml,注射用水10CFU/100ml.另外，应规定连续三次超过警戒水平视为超过一次纠偏限度。109制药用水系统的设计、验证和日常监控推荐的警戒限和纠偏限 水的类型 警戒限 纠偏限 备注 饮用水 50CFU/ml 80CFU/ml 国际标准规定为100CFU/ml 及不检出大肠杆菌 特定工艺用水 30CFU/ml 50CFU/ml 根据具体工

56、艺确定 同一个取样点3个样品的结果 纯化水 30CFU/ml 50CFU/ml 连续超过警戒限，应调查处 理，有一个点超过纠偏限时 也应调查处理 注射用水 5CFU/100ml 10CFU/100ml 注意在WFI热交换器冷注射 用水的出水点取样110制药用水系统的设计、验证和日常监控国际上最新要求水系统微生物鉴别注意事项： 在水系统运作的第一年，应对检验中具有代表性哦分离菌进行镜检，例如采用革兰氏染色法，观察细胞和菌落形态，以积累污染菌的数据资料。 如果在水系统常规的微生物种群中没有有害菌（控制菌），那么只有当超过纠偏限时，才需要对分离菌鉴别。111产品工艺验证设计与实施 内容简介工艺验证介

57、绍 工艺验证的定义、作用、与质量体系关系 工艺验证的类型、方法、组织工艺验证的设计与实施 工艺控制策略的确认 设施设计、公用系统与设备的确认分析 性能确认方法的设计 验证文件设计 工艺验证的实施与报告保持持续的验证状态112产品工艺验证设计与实施工艺验证定义:证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品（中国GMP）收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据来确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品（FDA工艺验证：一般原则与惯例）验证对象 生产工艺 生产工艺规程、产品批记录113产品工艺验证设计与实施为什

58、么要验证？有效的工艺验证对药品生产有益： 高度保证生产符合所有预期属性产品 加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的顺利进行 降低质量缺陷成本 符合法规要求，且降低监管检查发现偏差几率 经过全面验证的工艺可更少的中间控制和检验。工艺验证的成本与收益： 高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益。 员工对生产工艺更好地了解，提高工作效率。 减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回。 更高的一次性正确率，避免重复工作耗费成本、时间。114产品工艺验证设计与实施产品生命周期里工艺验证的阶段与活动 工艺设计 工艺确认 持续工艺核实 建立和捕获工艺 设施设计、公用系统 受控状态 知识与理解 与

59、设备的确认 数据的持续收集和分析 性能确认方法 建立工艺控制战略 性能确认方案 数据的持续收集和分析 方案实施与报告 设施、公用系统及 设备的维护115产品工艺验证设计与实施不同工作阶段的工艺验证 1、处方前的研究：API和关键辅料 产品优化 2、处方前研究 工艺参数：工艺单元 3、第一阶段：产品设计与开发 工艺参数、相应参数 4、第二阶段：工艺开发：中试 实验室（临床） 满批量生产 5、第三阶段：中试生产 用于临床使用 6、第四阶段：正式的工艺验证 评价关键工艺参数 优化工艺 工艺重现性与一致性确认 工艺确认 工艺变更管理 维持产品稳定性116产品工艺验证设计与实施工艺验证类型 前验证 开发

60、阶段 同步验证 正常生产中 回顾性验证 良好确立的稳定工艺 且近期无变化 不使用无菌药品 再验证 变更后的再验证 定期再验证 可能存在的潜在变化117产品工艺验证设计与实施工艺验证的方法试验法适用于前验证和同步验证 大量的产品检测 工艺模拟试验 挑战性试验 工艺参数的控制历史数据分析法 如：质量控制图，取10-30批或更多批，时间跨度最好12个月内，选择关键参数进行。 不适用于无菌药品的生产工艺。 118产品工艺验证设计与实施验证组织 高级管理层的全力支持验证官/验证协调人：负责组件验证小组验证小组： 组长：领导验证组 代表：开发、生产、工程、QA/QC等，应当考虑包括不同的专门学科 的专家，