二氢吡啶类钙通道阻滞药物的论述课件

1、第九章教学目标掌握二氢吡啶类药物的基本结构与主要理化性质；掌握铈量法测定二氢吡啶类药物的含量的原理、方法及注意事项；掌握二氢吡啶类药物的化学鉴别方法及熟悉有关物质检查的方法；结构与常见药物123456结构与常见药物硝苯地平（Nifedipine）尼群地平（Nifedipine）尼莫地平（Nimodipine）尼索地平（Nisoldipine）结构与常见药物非洛地平（Felodipine）盐酸尼卡地平（Nicardipine Hydrochloride）尼伐地平（Nilvadipine）HCl主要理化性质 如何利用物理方法区别阿司匹林与硝苯地平？主要理化性质二氢吡啶环还原性氨基质子解离性稳定性：

2、应避光操作旋光性硝基氧化性苯环取代基UV鉴别试验化学鉴别法与亚铁盐反应氢氧化亚铁氢氧化铁尼莫地平 ChP (2010)鉴别 取本品约20mg，加乙醇2ml溶解后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2ml，1.5mol/L硫酸溶液1滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml,强烈振摇，1分钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。鉴别试验化学鉴别法与氢氧化钠试验反应1丙酮NaOH橙红色硝苯地平 ChP (2010)鉴别 取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氢氧化钠溶液35滴，振摇，溶液显橙红色。鉴别试验化学鉴别法与氢氧化钠试验反应药物试剂现象硝苯地平丙酮、氢氧化钠橙红色尼群地平丙酮、氢氧化钠橙黄色尼索地平丙酮、氢

3、氧化钠橙红色鉴别试验化学鉴别法沉淀反应：与重金属离子形成沉淀尼莫地平尼群地平HgCl2BiI34KI白色橙红色Hg/Bi鉴别试验化学鉴别法沉淀反应：与重金属离子形成沉淀尼莫地平注射液 ChP (2010)鉴别 （1）取本品约适量（约相当于尼莫地平20mg），置分液漏斗中，加乙醚30ml振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml，搅拌使溶解，移至试管中，加1%氯化汞溶液3ml，即发生白色沉淀。鉴别试验化学鉴别法重氮化偶合反应Zn/H+NaNO2/H+氨基磺酸铵HCl盐酸萘乙二胺红色鉴别试验化学鉴别法重氮化偶合反应硝苯地平注射液 BP2010鉴别取本品25mg，加10ml盐酸

4、水乙醇混合溶液（1.5:3.5:5）,温热，加入锌粒0.5g，放置5分钟，滤过，滤液加亚硝酸钠溶液（10g/L）5ml，放置2分钟，再加入氨基磺酸铵溶液（50g/L）2ml,摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L）2ml，即显红色（持续5分钟以上）。鉴别试验光谱鉴别法紫外分光光度法尼群地平软胶囊 ChP2010鉴别(3)避光操作，取本品内容物约1g,置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，照紫外可见分光光度法测定，在353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在353nm与303nm的吸光度比值应为2.12.3。鉴别试验光谱鉴别法红

5、外分光光度法尼群地平片 ChP2010鉴别(4)避光操作，取本品（约相当于尼群地平100mg）,研细，加丙酮10ml，振摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集600图）一致。鉴别试验色谱鉴别法高效液相色谱法尼莫地平片 ChP2010鉴别(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。鉴别试验色谱鉴别法薄层色谱法硝苯地平 BP2010鉴别取本品加甲醇制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取硝苯地平对照品适量，加甲醇制成每1ml约含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各5

6、l，分别点于同一硅胶F254薄层板上，以乙酸乙酯环己烷（40:60）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，要求？供试品溶液所显主斑点的位置与颜色应与对照品溶液的主斑点一致。有关物质的检查HPLC硝苯地平光O光O杂质I杂质II第九章含量测定铈量法原理 + 2 Ce(SO4)2 +6HClO4 + 2 Ce(ClO4)3 +4H2SO4含量测定铈量法条件强酸性：高氯酸滴定剂：硫酸铈，易提纯，稳定指示剂：Ce4+/Ce3+，邻二氮菲指示液空白试验校正含量测定铈量法硝苯地平 ChP2010含量测定取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇50ml，微热使溶解，加高氯酸溶液50ml，邻二氮菲

7、指示液3滴，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，至近重点时，在水浴中加热至50左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于17.32mg的C17H18N2O6含量测定紫外可见分光光度法 尼群地平软胶囊（10mg/粒）的含量测定：避光操作。取本品10粒，置于小烧杯中，用剪刀破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与囊壳全部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入锥形瓶中，将锥形瓶密塞，置40水浴中加热15min，并不断振摇，将内容物转移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并入量瓶中

8、，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在353nm的波长处测定吸光度为0.562；精密称取尼群地平对照品10.02mg，置100ml量瓶中，无水乙醇溶解并稀释至刻度，精密取10ml，无水乙醇稀释至50ml，同法测吸光度为0.576，计算本品含量。含量测定紫外可见分光光度法含量测定高效液相色谱法 尼莫地平分散片（20mg/片）的含量测定：避光操作。取本品20片，精密称定为3.9672g，研细，精密称取0.1022g，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15min使尼莫地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心10min，精密量取上清

9、液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10l注入液相色谱仪，尼莫地平峰面积为428654；精密取尼群地平对照品10.14mg，置100ml量瓶中，流动相溶解并稀释至刻度，精密量取10ml，流动相稀释至50ml,同法测定得尼莫地平峰面积为436219，按外标法以峰面积计算本品含量。含量测定吡啶类药物的分析结构特点异烟肼（isoniazid）吡啶尼可刹米（nikethamide） 吡啶环 弱碱性 pKb8.8， 非水碱量法含量测定 或沉淀反应鉴别。 异烟肼结构与性质 吡啶环 吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别。 异烟肼结构与性质 取代基： 异烟肼 位上酰肼基 还原

10、性：鉴别或氧化还原滴定法含量测定； 可与某些羰基试剂发生缩合反应：鉴别或比色法含量测定； 酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼。 结构与性质 尼可刹米 位上酰胺基 易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。结构与性质鉴别试验（一）吡啶环的反应 1. 沉淀反应 （1）与氯化汞的反应 鉴别试验 （2）与铜盐的反应尼可刹米 ChP（2010）鉴别（3）取本品 2 滴，加水 1 ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸胺试液3滴，即生成草绿色沉淀。鉴别试验2. 吡啶环的开环反应 适用于吡啶 、未取代，以及 、 为烷基或羧基的衍生物（1）戊烯二醛反应（Kning反

11、应）尼可刹米 ChP（2010） 【鉴别】（2）取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3 ml，摇匀，溶液渐显黄色。鉴别试验鉴别试验鉴别试验异烟肼： 鉴别试验（2）二硝基氯苯反应 异烟腙 ChP（2010） 鉴别 取异烟腙约50 mg，加2,4二硝基氯苯50 mg与乙醇3 m1，置水浴中煮沸23 min，加10氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜明的红色。鉴别试验（二）酰肼基团的反应 1. 还原反应鉴别试验 异烟肼 ChP（2010） 【鉴别】 （1）取异烟肼约10 mg，置试管中，加水2 ml溶解后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试

12、管壁上生成银镜。 鉴别试验鉴别试验2. 缩合反应 鉴别试验 异烟肼 ChP（2000） 【鉴别】 （1）取本品约0.1 g，加水5 ml溶解后，加10香草醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在105干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。 鉴别试验（三）分解产物的反应 1. 尼可刹米 ChP（2010） 【鉴别】 （1）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。特殊杂质检查三、杂质检查 杂质来源 原料引入、降解产生 （一）异烟肼中游离肼的检查 1. 薄层色谱法（TLC） （1）

13、 ChP（2010） 杂质对照品法 取本品，加丙酮水制成每 1ml 中含 100mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.08mg（相当于游离肼20g 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液 5l 与对照溶液 5l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。 特殊杂质检查特殊杂质检查四、含量测定 （一）异烟肼的含量测定 1. 氧化还原滴定法（1）溴酸钾法 ChP（2010）注射剂含量测定反应摩尔比 32 含量测定 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取约0.2g，置 100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取25m1，加水50m1、盐酸20ml