一样的阿托伐他汀不一样的品质审批版

1、一样的阿托伐他汀不一样的品质审批版目 录12原研品质 ，不可复制强大证据，稳妥在握目 录1原研品质 ，不可复制立普妥原研品质：晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利国外阿托伐他汀仿制品屡次召回事件令人堪忧原研药 vs 仿制品原研药原创性的新药，其研发是一个极其复杂的过程，从开发至上市需经过高通量筛选、理化特性研究、体外筛选、体内筛选等临床前研究；期、期和期临床研究；在此基础上经注册后方能上市一类新药需提供多达15项的批准资料仿制品指我国国家食品药品监督管理局已经批准上市的已有国家标准的药物在批准要求上较为宽松，二类新药只需提供生产工艺和合成路线、化学结构确证、质量和稳定性研究、急性毒性以及期临床的数

2、据原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志 2021;30(01)仿制品的一些常见问题导致与原研药在临床疗效上的差异原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志 2021;30(01)药物的晶型可影响质量、疗效和平安性FDA新药申请：固态多晶型制药指南明确指出药物的多晶型往往有不同的理化特性，包括熔点，化学反响性，表观溶解度，溶解速率，光学和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到原料药和药品的生产制造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影响药品的质量，平安性和疗效FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphi

3、smANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism ：Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties

4、 can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailability. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product 立普妥，原研品质为晶体型阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙：化学名称：R-

5、R，R-2-4-氟苯基-，-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-(苯胺)羰基-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐2：1三水合物分子式：(C33H34FN2O5)2Ca.3H2O;分子量：立普妥FDA说明书2021 年3月11日版晶型专利是立普妥在美国拥有的多项专利之一序号专利号专利过期时间专利涉及主要内容1US46818932009年9月24日中间体专利US4681893*PED2010年3月24日2US52739952010年12月28日化合物专利5273995*PED2011年6月28日3US56861042014年11月11日组合物专利5686104*PED2015年5月11日4US59

6、691562016年7月8日晶型专利5969156*PED2017年1月8日5US61269712013年1月19日组合物专利6126971*PED2013年7月19日FDA橙皮书专利列表PED 解释：1997 年FDA 现代化法案FDAMA中包含了儿童用药的独占权法规The Pediatric Exclusivity Provision，规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途中国创造与专利2021,10:44-9阿托伐他汀在中国也拥有晶型专利辉瑞公司在中国也为阿托伐他汀化合物的晶型申请了专利中国新药杂志2021,20

7、(15):1372-61原研品质 ，不可复制立普妥原研品质：晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利国外阿托伐他汀仿制品屡次召回事件令人堪忧目前国外市场也有多种立普妥仿制品药物活性成分剂型给药途径剂量生产厂商获批时间阿托伐他汀钙片剂；口服10mg,20mg,40mg,80mgAPOTEX INC2012.5.29阿托伐他汀钙片剂；口服10mg,20mg,40mg,80mgDR REDDYS LABS LTD2012.7.17阿托伐他汀钙片剂；口服10mg,20mg,40mg,80mgKUDCO IRELAND2013.4.5阿托伐他汀钙片剂；口服10mg,20mg,40mg,80mgMYLAN PHA

8、RMS INC2012.5.29阿托伐他汀钙片剂；口服10mg,20mg,40mg,80mgRANBAXY LABS LTD2011.11.30阿托伐他汀钙片剂；口服10mg,20mg,40mg,80mgSANDOZ INC2012.5.292021年，首仿兰巴克斯制药公司 Ranbaxy 宣布召回其仿制品2021年，兰巴克斯制药公司宣布停顿生产并召回其阿托伐他汀仿制品，此次召回涉及该公司10mg,20mg和40mg的瓶装产品。召回的原因是：非常小的玻璃颗粒，类似一粒沙子的大小小于1mm可能污染药品仿制品召回原因：玻璃颗粒污染药品兰巴克斯制药公司 Ranbaxy ：印度最大的仿制药生产企业20

9、21年，兰巴克斯制药公司宣布再次召回其仿制品2021年，兰巴克斯制药公司宣布再次召回64,626瓶10mg、90片装的阿托伐他汀仿制品，召回原因是：一位药剂师在阿托伐他汀10mg瓶装中发现20mg的阿托伐他汀药片textTEXTTEXT10mg10mg10mg10mg10mg20mg目 录12原研品质 ，不可复制强大证据，稳妥在握立普妥在不同类型的ASCVD患者或高危人群中被证实广泛获益立普妥被证实具有良好的平安性对于以下类型的ASCVD患者及高危人群，立普妥被证实广泛获益他汀ACSCHD非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症糖尿病合并高胆固醇血症高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素阿托伐

10、他汀MIRACL1（+）PROVE IT2（+）GREACE3（+）ALLIANCE4（+）TNT5（+）IDEAL6（+）SPARCL7（+）CARDS8（+）ASCOT-LLA9（+）辛伐他汀A to Z 10（-）4S11（+）无HPS12（+）无普伐他汀PACT13（-）LIPID14（+） CARE15（+）无无ALLHAT-LLT16（-）氟伐他汀FLORIDA17（-）LIPS18（+）无无无瑞舒伐他汀-*“+表示研究结果为阳性;“-表示研究结果为阴性*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症如冠心病的预防作用尚未被证实19*瑞舒伐他汀目前尚无被指南引用的ASCVD人群二级预防研究确诊

11、的ASCVD糖尿病ASCVD高风险MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-504GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-8ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-35IDEAL: P

12、edersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-45SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-96ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58A TO Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11):1307-164S: Lancet. 1994;344(8934):1383-9HPS: Lancet. 20

13、02;360:7-22PACT: Thompson PL, et al. Am Heart J. 2004;148(1):e2LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57CARE: Sacks FM, et al. N Engl Med. 1996;335(14):1001-9ALLHAT-LLT: JAMA. 2002;288:2998-3007FLORIDA: Liem AH, et al. Eur Heart J. 2002;23(24):1931-7LIPS: Serruys PW, et al. JAMA. 2002;287(24):3215-2

14、2可定产品说明书. 2021年1月2日版立普妥平均剂量24mg/d显著降低冠心病患者主要ASCVD风险P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021GREACE为随机对照研究，入选1,600例LDL-C100mg/dL的冠心病患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg/d平均24mg/d或常规治疗【生活方式改善，如低脂饮食，降低体重，运动，加上所有必要的药物治疗如降脂药物】，平均随访3年。主要终点：总死亡率、冠脉死亡率、非致死性心梗、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血运重建和卒中。相对风险下降Athyros VG,el al.Curr Me

15、d Res Opin. 2002;18(4):220-8.对于非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症患者，立普妥是唯一被证实降低主要ASCVD风险的他汀*任何冠脉事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停后的复苏、冠状动脉血管重建术、不稳定心绞痛、需急诊住院的心绞痛或心肌缺血Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006 ;355(6):549-59SPARCL研究纳入4731例卒中或TIA，LDL-C为100-190mg/dL，且无冠心病史的患者，随机承受立普妥80mg/d和抚慰剂治疗。中位随访年，主要终点：致死性或非致死性卒中立普妥显著降低高血压伴高胆固醇

16、血症伴有3个CV危险因素患者的主要ASCVD风险-36%（P=0.0005）-27%（P=0.0236）致死性冠心病或非致死性心梗致死或非致死卒中高血压伴高胆固醇血症伴3个CV危险因素患者阿托伐他汀10mgSever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58ASCOT-LLA研究是一项双盲、多中心、前瞻性、随机开放盲终点对照研究，共入选10,305名40-79岁、总胆固醇、至少有3个心血管危险因素的高血压患者，在严格降压的根底上，随机联合阿托伐他汀10mg/日或抚慰剂治疗立普妥显著降低糖尿病合并高胆固醇血症患者主要ASCVD风险随访时间年安慰剂立普妥累积危险 (%

17、)051015012344.75由于疗效显著，研究比预期提前2年结束主要终点事件*-37%P=0.001Lancet. 2004 ;364(9435):685-96.CARDS研究：唯一专门针对糖尿病合并高胆固醇血症患者的他汀临床终点研究*主要终点事件包括：急性冠心病事件心梗包括无病症型心梗、不稳定性心绞痛，急性冠心病死亡、心脏骤停复苏、冠脉血管重建术和脑卒中(致死性和非致死性目 录12原研品质 ，不可复制强大证据，稳妥在握立普妥在不同类型的ASCVD患者或高危人群中被证实广泛获益立普妥被证实具有良好的平安性0.3%0.5%*在14天内连续2次测量ALT/AST3ULN发生率%汇总44项立普妥

18、高质量研究，共 16,495名患者数据持续*ALT/AST3ULN发生率低10-80mgAm J Cardiol. 2003;92:670676.ALT/AST-谷丙转氨酶/谷草转氨酶；ULN-正常上限被证实的肝脏平安性：荟萃分析结果显示立普妥肝脏平安性良好被证实的肌肉平安性：立普妥高剂量不增加肌痛风险1. Newman C, et al. Am J Cardiol. 2006;97(1):61-72. 立普妥产品说明书. 2021年12月29日版所有原因肌痛发生率%入选49项立普妥研究，共14,236名患者的平安性数据。比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反响、肌肉、肝脏、肾脏方面的平

19、安性。1立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反响及处理请参考说明书2立普妥 10mgn=7258立普妥 80mgn=4798被证实的肾脏平安性：立普妥用于肾功能不全患者无需调整剂量各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上

20、限亚裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2021; Beijing, China.立普妥产品说明书. 2021年12月29日版立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反响及处理请参考说明书2立普妥使用经历丰富，值得信赖17年1的真实世界使用经历137个2国家正在使用亿3病人年的用

21、药经历在广泛人群中的4-12丰富研究1. Data on file-1 2.Data on file-2 3.Data on file-34. MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 5. PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-5046. GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-87. ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9

22、8. TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-359. IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-4510. SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-5911. CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-9612. ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58小 结立普妥为晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶

23、型专利1,2立普妥在不同类型的ASCVD患者或高危人群中被证实广泛获益3-6立普妥被证实具有良好的平安性肝脏，肾脏，肌肉，亚洲人群 7-101. 中国创造与专利2021,10:44-9 2. 中国新药杂志2021,20(15):1372-63. Athyros VG,el al.Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-8.4. N Engl J Med. 2006,10;355(6):549-595. Lancet. 2004 ;364(9435):685-966. Lancet. 2003;361:1149-58 7. Am J Cardiol. 2003;92:

24、670676 8. Am J Cardiol. 2006;97(1):61-79.立普妥产品说明书. 2021年12月29日版.10. Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2021; Beijing, China.立普妥简明处方立普妥产品说明书. 2021年12月29日版.商品名：立普妥通用名：阿托

25、伐他汀钙片性状：白色椭圆形薄膜衣片。规格：10mg，20mg，40mg，主要成份：阿托伐他汀钙适应症：高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类的a和b型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。冠心病：冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。用法用量：本品常用的起始剂量为10mg，每日一次。剂量范围是每日10-80mg。不受时间和进食限制。 原发性高胆固醇血症和混合性高胆固醇血症：10mg，每日一次；杂合子型家族性高胆固醇血症：初始10mg/日，以每4周为间隔逐步调整剂量至40mg/日，如果未达到满意疗效，可将剂量调整至最大剂量