如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版

1、如何实现核苷（酸）类似物治疗后高持久应答XXX 教授XXXX 医院SEB1780313 HBeAg血清学转换的临床意义HBeAg血清学转换降低HCC和肝硬化提供停药机会机体的免疫控制SEB1780313 HBeAg持续阳性增加了HCC发生风险 June 2011SEB1780313 HBV DNAALTHBeAgAnti-HBe 免疫耐受 免疫清除 非活动携带者Yim JY, et al. Hepatology 2006;43:S173-S181.HBeAg血清学转换标志着机体对HBV的持续免疫控制SEB1780313 患者所关心的问题“好大夫在线”将2011-2012两年间，慢乙肝患者在线提

2、出的针对乙肝抗病毒治疗的咨询问题进行了分析整理。从22 000条原始提问中归纳、整理出患者最关心的几大方面：抗病毒治疗时机及药物的选择抗病毒治疗的疗效和疗程对副作用和耐药问题，以及抗病毒治疗期间怀孕SEB1780313 研究提示，发生HBeAg血清学转换是停药后持续应答的前提2.梁延秀等. 临床肝胆病杂志, 2011;27:1275-1278.停药6个月内复发率(%)8/85/6 23/46停药6个月内复发率(%) 11/1111/23 1/12研究对象：60例接受NA治疗12个月，因经济、生育等原因自行停药或达到指南停药标准后停药的慢乙肝患者研究方法：回顾性分析基线、治疗期间以及停药后监测(

3、6个月)的HBV DNA、HBeAg/抗-HBe等数据研究结果：HBeAg未转阴即停药，6个月内复发率100%; HBeAg血清学转换后复发率是50% HBeAg血清学转换后延长巩固治疗时间可降低复发率，巩固治疗24个月，6个月复发率仅8.3%SEB1780313 核苷(酸)类似物治疗停药，亟需解决的问题如何筛选出具有较高停药后持久应答率的特定患者？ 停药后预测因素停药复发后如何处理？ 停药后再治疗的时机与再治疗方案SEB1780313 内 容国内外指南关于CHB治疗停药的指征如何获得NAs治疗停药后持久应答SEB1780313 过长时间治疗面临的问题接受长时间抗病毒治疗的患者比例低长期治疗的

4、患者依从性不高长期治疗的经济压力较大SEB1780313 EASL指南提出了不同阶段的治疗终点1.EASL. J Hepatol 2012;57:167-85. 基本的治疗终点满意的治疗终点理想的治疗终点停药后维持病毒学&生化学应答且HBeAg血清学转换治疗中维持病毒学&生化学应答停药后维持病毒学&生化学应答且HBsAg清除Scientific Communication Use Only | 10SEB1780313 各国慢性乙肝诊治指南的停药标准慢性乙肝类型EASL(2012.2)AASLD(2009.11)APASL(2012.3)中国(2010.12)HBeAg(+)HBV DNA检测

5、不到并HBeAg血清学转换12个月HBV DNA检测不到并HBeAg血清学转换6个月HBV DNA检测不到并HBeAg血清学转换12个月HBV DNA检测不到并HBeAg血清学转换，ALT正常，检测2次，每次间隔6月，至少2年。延长治疗可减少复发。HBeAg(-)不确定(治疗至HBsAg血清学转换)不确定(治疗至HBsAg消失)HBV DNA检测不到，检测3次，每次间隔6月HBV DNA 检测不到，ALT正常，检测3次，每次间隔6月，至少2.5年。延长治疗可减少复发。1.EASL Clinical Practice Guideline.J Hepatol2012;3.Lok A,et al.H

6、epatology 2009;4.Liaw YH,et al.Hepatology Int 2012;5.慢性乙型肝炎防治指南.中国病毒病杂志 2011SEB1780313 内 容国内外指南关于CHB治疗停药的指证如何获得NAs治疗停药后持久应答SEB1780313 核苷（酸）类似物治疗慢乙肝停药后持久应答回顾分析-2010年以前文献*停药分析持久应答率的病例数 #治疗方式：拉米夫定；干扰素；拉米夫定+干扰素SEB1780313 1.R. N. Chien et .al HEPATOLOGY 2003;38:1267-1273.2.H.C. Lee et.al Gut 2003;52:1779

7、1783; 3.SKYoon et.al Intervirology 2005;48:341349 4.C.M.CHU et.al GASTROENTEROLOGY2007;133:14581465; 5 A.B Nunen et.al Gut 2003;52:420424;5.核苷（酸）类似物治疗慢乙肝停药后持久应答回顾分析-2010年以后文献SEB1780313 预测因素：年龄随访（月）年龄20岁和介于20-30岁患者的累计复发率分别为9.1%和22.5%, 而年龄介于30-40岁和40岁的患者分别为63.5%和52.0% (时序检验, x2 =13.597, P = 0.004)，年龄为

8、复发的预测因子6.Wang L, et al. J Viral Hepat, 2010;17(4):298-304. 20, n=3320-30, n=2330-40, n=1640, n=10年龄（岁）中位治疗36个月，其中22例患者初始接受拉米夫定+干扰素治疗6个月HBeAg转阴组 (B组, n=43)HBeAg血清学转换组(A组, n=82)中位治疗24个月，其中40例患者初始接受拉米夫定+干扰素治疗6个月 125接受拉米夫定治疗的HBeAg+ CHB HBeAg血清学转换后维持治疗16个月 HBeAg转阴后维持治疗25个月研究设计A组不同年龄患者的累计复发率5年累计复发率29%5年累计

9、复发率41%SEB1780313 预测因素：年龄7.Lee HW, et al. Hepatology 2010; 51(2): 415-421.年龄 40岁患者累计复发率24.6% ,40岁患者累计复发率为36.9%，P=0.039，109例患者继续接受拉米夫定治疗748例HBeAg阳性CHB韩国患者接受拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月178例患者停用拉米夫定随访至少6个月，5年复发率=30.2%研究设计不同年龄患者的累计复发率回顾性、多中心研究完全应答：DNA转阴+HBeAg消失 + ALT复常SEB1780313 预测因素：巩固治疗时间7.Lee HW, et al.

10、 Hepatology 2010; 51(2): 415-421.HBeAg转阴后再治疗时间 12个月的患者累计复发率为8.7%，12个月的患者累计复发率为61.9% 不同巩固治疗时间患者的累计复发率109例患者继续接受拉米夫定治疗748例HBeAg阳性CHB韩国患者接受拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月178例患者停用拉米夫定随访至少6个月，5年复发率=30.2%研究设计回顾性、多中心研究SEB1780313 完全应答：完全应答：DNA转阴+HBeAg消失 + ALT复常预测因素：巩固治疗时间入选标准：60例血清HBsAg 、HBeAg、抗-HBc 均为阳性，HBV DNA

11、1.0105 拷贝/ml，ALT反复异常超过6个月用核苷(酸)类似物治疗且疗程超过12个月因经济、生育等原因自行停药或达到指南停药标准后停药停药后至少随访6个月，能按要求定期回访回顾性分析监测指标：基线、治疗后每个月、HBV DNA 转阴后每3个月检测ALT、HBV DNA、HBeAg、抗- HBe疗效判定标准：病毒学应答: 血清HBV DNA水平103拷贝/ml血清学应答: HBeAg 血清学转换复发: 停药后HBV DNA 重新升高103拷贝/ml8.梁延秀等 临床肝胆病杂志.2011;27(12):1275-1290.SEB1780313 预测因素：年龄+巩固治疗时间使用两种预测因素（年

12、龄、巩固治疗时间）将患者分为3组，年龄40岁且巩固治疗时间15个月的患者更持久应答A组：年龄40岁且巩固治疗时间15个月B组：年龄40岁或巩固治疗时间15个月C组：年龄40岁且巩固治疗时间15个月(A vs B, P = 0.291; A vs C, P = 0.014).9.Song MJ,et al.World J Gastroenterol.2012 Nov 21;18(43):6277-83. 入组48名患者*2007年2月至2010年1月间HBeAg+慢性乙肝患者核苷（酸）类似物治疗病毒学应答（HBV DNA300copies/mL、HBeAg血清学转换）持续6月的患者每3-6个月随

13、访一次，随访中位数18.2月#停药标准：达病毒学应答（HBeAg血清学转换、HBV DNA104copies/mL）停药#随访（5.1-47.5个月）研究终点&不同年龄和巩固治疗时间患者的累计复发率研究设计SEB1780313 预测因素：总治疗时间对于总治疗时间18个月的患者，5年累计复发率为25.1%, 而总治疗时间18个月的患者则达60%(时序检验, x2=9.899, P=0.002)6.Wang L, et al. J Viral Hepat, 2010;17(4):298-304. 0.8logIU/ml，52周时1logIU/ml是预测SR的因素不同HBsAg水平患者的累计复发率1

14、7例基线时HBeAg阳性CHB患者停药（11例）继续治疗（6例）获得SR(4例)未获得SR(7例)完成疗程(5例)中断治疗(1例)替比夫定治疗104周208周内208周内研究设计SEB1780313 预测因素：实现HBeAg血清转换的时间分别为（5.12.0） 年和（3.01.8年）（P =0.087)复发与未复发患者实现HBeAg血清转换的时间不同入组271例使用拉米夫定100mg/d进行5年治疗慢性乙肝韩国患者无YMDD突变HBV DNA 2.5pg/mL（约120,000 IU/mL）实验室检测：每2-6个月的HBV DNA值每3-6个月进行超声检测或计算机断层扫描检测入选完全应答标准：

15、16例血清ALT水平复常无YMDD突变HBV DNA3281864.3停药时HBsAg水平（gL）015029827.65.1990.023150 522853.8表1.治疗终点标准停药后复发率分层分析结果12.梁延秀等 中华传染病杂志.2011;29(5):276-281.SEB1780313 停药后1年，拉米夫定耐药组和初治疗组累计病毒学复发率分别为80.0%和37%提示：初治患者复发率较低治疗3个月时可以检测到HBV DNA的患者和无法检测到的患者，停药1年后复发率分别61%和36%提示：DNA转阴患者复发率较低终止治疗时HBsAg水平3log IU/mL和HBsAg水平2log IU/

16、mL的患者，停药1年后，病毒学复发率分别为31%和9%提示：停药时HBsAg水平越低，复发率越低13Liang Y,et al.Aliment Pharmacol Ther.2011 Aug;34(3):344-52.SEB1780313 小结：如何提高停药患者持久应答率尽早实现HBeAg血清学转换（40岁,尽量延长巩固治疗的时间治疗104周时，如血清HBsAg水平2log10 IU/ml, 可考虑为停药后持久应答的预测因素保证有效病毒抑制的前提下，尽早使用高血清转换的药物27SEB1780313 慢性乙型肝炎经治疗患者核苷（酸）类似物再治疗的效果与耐药分析目的探讨慢性乙型肝炎经治患者核苷（酸

17、）类似物再治疗的效果及耐药情况研究设计回顾性、非随机对照设计104例初次无间断NA单药治疗至少3个月、停药后再次NA治疗至少1年的CHB患者A组 39例停药时已达指南停药标准B组 33例停药时未达指南停药标准且HBV DNA1.0 103拷贝/mL随访与治疗基线、病毒学应答前每个月、病毒学应答后3个月检测HBV DNA、ALT、HBV血清标志物观察终点发生临床耐药者观察终止，未发生耐药者观察至最后一次随访14.谢榕,江建宁等.中华传染病杂志2012年8月30卷第8期.478-483SEB1780313 28再治疗效果A组患者再治疗时病毒学应答时间、组累计HBeAg血清学转换率均高于B、C组，并具有统计学意义P0.05治疗3年A、B、C组的耐药率分别为8%、9%、22%采用无交叉耐药位点NA联合治疗方案的14例患者 未发现耐药eZ=-2.052,P=0.08;gX2=4.368,P=0.042;FZ=-2.474,P=0.013;hX2=5.100,P=0.029;iZ=-2.652,P=0.01