AKI新型生物标记物课件

1、山西医科大学第一医院 王美霞 AKI预后判断 速尿应激试验第1页，共53页。AKI流行病学发生率逐年上升 院内 3.2-20%(7%) ICU 22-67%(30%)死亡率高 ICU透析病人 50%预后不佳 25% ICU透析病人即使存活3年内进展至ESRD重症病人主要器官功能损伤的发生率Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011第2页，共53页。AKI病理生理Acta Med Indones. 2012 Jul;44(3):246-55治疗可能有效治疗无效第3页，共53页。RIFLE 诊断标准-2004急性透析质量调查工作组RiskInjuryFa

2、ilureLossESRD敏感性高特异性高Scr值升高1.5倍 GFR 下降 25%终末期肾病基于基础SCr/ GFR的标准基于尿量的标准尿量 0.3ml/kg/hx 24 hr or Anuria x 12 hrs尿量 0.5ml/kg/hx 12 hr尿量 50%Scr值升高3倍或GFR下降 75%或Scr 4mg/dl(急剧增高0.5 mg/dl) 持续的ARF=肾功能丧失 4 周 AKI的转归第4页，共53页。AKI的定义及诊断标准 -2007AKI网络第5页，共53页。第6页，共53页。第7页，共53页。AKI的分期第8页，共53页。AKI的定义与分期采用KDIGO推荐的定义和分期标

3、准 （KDIGO 2012）第9页，共53页。AKI的分期标准（KDIGO 2012）第10页，共53页。治疗现状目前主要是对症支持治疗RRT并未使死亡率下降多种动物实验有效的药物临床试验无效WHY.诊断延误，干预时机过晚第11页，共53页。肾科医生渴望更敏感的指标更及时的治疗急性心肌梗塞诊断标记物的发展历程引发我们无尽的遐想第12页，共53页。PeriodAcute Myocardial InfarctionAcute Kidney Injury1960sLDHSerum creatinine1970sCPK, myoglobinSerum creatinine1980sCK-MBSerum

4、 creatinine1990sTroponin TSerum creatinine2000sTroponin ISerum creatinine支持治疗死亡率居高不下生物标志物: AMI versus AKI积极治疗使死亡率 50%我们需要能帮助早期诊断AKI肾脏“肌钙蛋白”生物标志物第13页，共53页。血清肌酐诊断AKI的局限性肌酐只是肾脏功能的预测指标而不是肾损伤的指标小管有分泌，造成GFR高估现象与肌肉含量、年龄、性别、药物因素、脱水状态等密切相关肌酐浓度在肾脏功能损失50%以上时才可发生改变肾损伤开始到明确诊断，有一定延迟，直接导致治疗时机的丧失第14页，共53页。理想生物标记物具有

5、高度组织特异性可识别肾脏损伤的病因学与肾穿刺活检的组织学结果相一致具有位点特异性，可检测小管不同部位的损伤敏感性高为无创性检查简便、高效、准确可靠、价格低廉第15页，共53页。Acta Med Indones. 2012 Jul;44(3):246-55AKI的新型生物标志物第16页，共53页。AKI生物标志物及其反映损伤部位第17页，共53页。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)结合在明胶酶上的25KD管状多肽发现于中性粒细胞，正常肾、结肠、肺上皮细胞低丰度表达缺血性肾损伤早期表达水平上调最高的基因，蛋白水平也明显上调与含铁细胞共同参与含铁物质的转运，促进肾脏损伤后细胞增殖，抑制凋亡

6、生长因子样的肾脏保护作用第18页，共53页。尿液NGAL鉴别AKI与其它疾病Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19 尿液NGAL可有效区分AKI与肾前性氮质血症及CKD，以130 g/g creatinine为cutoff值，敏感性为90%，特异性99.5%，AUC=0.95第19页，共53页。尿液NGAL水平与AKI分期高度相关Devarajan. Biomarker Med 2010;4:265-80第20页，共53页。尿液NGAL敏感性和预测价值优于传统指标Saudi J Kidney Dis Transpl

7、 2014;25(3):582-588第21页，共53页。白介素-18(IL-18)属前炎症因子，在近曲小管裂解产生缺血性肾损伤后Caspase-1在小管细胞表达增加，Caspase-1促进IL-18生成IL-18促进凋亡加重缺血性肾损害IL-18基因knockout小鼠肾损害减轻缺血性AKI组织学病理及肌酐升高 前尿液IL-8水平即明显升高第22页，共53页。尿液IL-18鉴别AKI与其它疾病尿液IL-18在ATN和肾前性氮质血症及其他肾脏疾病中有显著差异，第23页，共53页。IL-18与NGAL对AKI预测价值的比较Clin Nephrol. 2008 December ; 70(6):

8、453463第24页，共53页。尿液IL-18早期诊断AKIJ Am Soc Nephrol 16: 3046 3052, 2005332例入住ICU的ARDS或ALI患者，在根据sCr水平确诊AKI之前3天尿IL-18即明显增高第25页，共53页。肾损伤分子-1(KIM-1)90Kd跨膜糖蛋白表达于近曲小管S3段肾损伤的信号分子，参与肾小管再生，吞噬凋亡细胞和调节免疫反应缺血损伤后早期表达增加，12h后尿液中可检测到胞外段明显升高第26页，共53页。肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)14Kd蛋白，表达于近曲小管脂质代谢的伴侣分子与游离脂肪酸和肾缺血小管缺氧氧化应激和脂质过氧化产物结合从尿液

9、排出缺血性肾损伤后4h明显升高第27页，共53页。L-FABP在AKI鼠模型肾组织的表达Am J Physiol Renal Physiol296: F669F679, 2009第28页，共53页。AKI早期生物标记物比较生物标志物标本类型体外循环(CPB)造影剂肾病败血症或ICU肾移植商业化检测方法NGAL(AUC)尿CPB后2hAKI发生前2d0.91-0.99造影剂使用后2 h AKI发生前1-2d0.92AKI发生前2d0.78移植后12 hDGF前2-3 天0.90ELISAARCHITECTIL-18尿CPB后6-12hAKI发生前1-2d不增加AKI发生前2d移植后12 hDGF

10、前2-3 天ELISAKIM-1尿CPB后6-12hAKI发生前1-2d未检测预测透析和死亡率预测长期移植肾失功ELISAL-FABP尿CPB后4h造影剂使用后24 h 未检测未检测ELISANGAL血CPB后2h造影剂使用后2 h AKI发生前2d未检测ELISATriage第29页，共53页。胱抑素C（cystatin C）13Kd的半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成员由“管家基因”表达，所有有核细胞内以恒定速率产生99%肾小球滤过，而无小管分泌全部由近端小管重吸收和代谢受体重、年龄、种族等影响较小第30页，共53页。CysC对GFR的评估优于sCr对20篇文献做的meta分析显示，估算GFR，C

11、ysC的AUC为0.95，sCr的AUC为0.91，P=0.003Clinical Chemistry 48:5 699 707 (2002) 第31页，共53页。血CysC对AKI的预测价值优于传统指标血清CysC在AKI的预测上明显优于传统尿BUN（AUC0.674）、血Cr（AUC0.526）、血钠（AUC0.687），AUC=0.975World J Gastroenterol 2013 December 28; 19(48): 9432-9438第32页，共53页。CysC水平与AKI分期的关系Clin J Am Soc Nephrol 5: 15521557, 2010第33页，共

12、53页。AKI生物标志物对临床指导作用早期诊断区分损伤部位和程度鉴别病因判断预后监测治疗反应Semin Nephrol 2007;27:637-651Contrib Nephrol 2008;160:1-16 第34页，共53页。AKI高危人群尿液生物标志物检测正 常升 高显著升高无AKI常规治疗高危AKI严密监测肾功尿量，维持容量平衡，避免使用造影剂及肾毒性药物，可考虑早期应用血管扩张剂、生长因子、抗氧化剂等促进修复高危AKI透析及死亡风险高同生物标志物升高处理原则，存在液体负荷时应尽早开始RRT第35页，共53页。混杂因素干扰不同病因下的预测差异药物的影响检测的标准化大样本量的临床验证尿液

13、标本保存及蛋白质的稳定性价格昂贵应用肾脏生物标记物面临的挑战第36页，共53页。如何提高生物标志物敏感及特异性一组生物标志物（Panel of Biomarkers）尿液肌酐值校正根据损伤时间和eGFR分层Kidney Int. 2011该项研究表明，纳入多种病因不同阶段的AKI患者会使样本异质性增加，生物标志物敏感及特异性也会下降。基础肾功能也影响生物标志物的预测价值，在CKD病人其敏感及特异性也会受到影响。第37页，共53页。应用一组生物标记物早期诊断AKI采用一组生物标记物可以更准确地预测AKI发生时间、持续时间、严重程度、病因、临床后果、预后及对治疗的反应第38页，共53页。有关生物标

14、志物的研究中，并未发现任何一个生物标志物能够成为肾脏的肌钙蛋白。正如Chawla医生所写到的:“RRT是一种具有风险的有创治疗措施，如果不接受治疗患者肾脏功能也能够恢复，那么没有人愿意开始RRT。然而，AKI病程晚期开始RRT的保守做法可能产生不良后果。”能够提示每个患者AKI的自然病程第39页，共53页。several biomarkers of AKI,including plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), urinary IL-18, tissue inhibitor of metalloproteinase

15、s (TIMP-2) and IGF-binding protein-7(IGFBP-7) have demonstrated variable ability to predict AKI progression.However, despite intense investigation, the utility of these and other biomarkers remains unclear, and most nephrologists and intensivists do not have clinical access to these assays.第40页，共53页

16、。4种指标没有没有任何一种预测AKI持续时间的准确性超过掷硬币（受试者工作曲线下面积0.50 - 0.59)。Methods：An observational prospective multicenter study was performed in six ICUs involving 244 consecutive patients, including 97 without AKI, 54 with transient AKI, and 93 with persistent AKI. Urinary sodium, urea and creatinine were measured a

17、t ICU admission (H0) and on 6-hour urine samples during the first 24 ICU hours (H6, H12, H18, and H24). Transient AKI was defined as AKI with a cause for renal hypoperfusion and reversal within 3 days.Conclusion：Although urinary indices at H24 performed slightly better than those at H0 in differenti

18、ating transient AKI from persistent AKI, they remain insufficiently reliable to be clinically relevant.第41页，共53页。We sought to determine whether there are unique patterns to urine sediment in septic compared with non-septic AKI.A urine microscopy score (UMS) was derived based on the observed quantifi

19、cation of renal tubular cells and casts in the sediment. The UMS was compared between septic and non-septic AKI and correlated with NGAL, worsening AKI, renal replacement therapy (RRT) and hospital mortalityA UMS score 3 was associated with increased odds of worsening AKI .While there were no differ

20、ences between septic and non-septic AKI, higher UMS correlated with need for RRT (15.7%, P = 0.02) and in-hospital death (30.1%, P = 0.01).第42页，共53页。他们发现，全身性感染患者尿液中肾小管细胞和颗粒管型更多。尿液显微镜检查评分较高预测AKI恶化的特异性为97%，同时对于需要RRT及死亡预测的准确性也很高。Perazella 在249名AKI患者的队列研究中也发现了 s相似结果。第43页，共53页。Furosemide Stress Test in A

21、KI速尿应激试验 (FST) 是一种主动检查方法，FST的基本概念即患者对速尿的反应依赖于足够的GFR、有功能的近曲小管（以帮助速尿从血液通过有机阴离转运通道进入近曲小管）及有功能的Henle氏袢升支。用于区分那些病情进展因而可能需要透析的AKI患者与其他病情较轻的AKI患者。来自美国各地的研究者联手发布了两篇关于使用速尿来识别严重 AKI 患者的文章，第44页，共53页。 We investigated the ability of a furosemide stress test (FST) (one-time dose of 1.0 or 1.5 mg/kg dependingon pr

22、ior furosemide-exposure) to predict the development of AKIN Stage-III in 2 cohorts of critically ill subjects with early AKI. 25 (32.4%) met the primary endpoint of progression to AKIN-III.Subjects with progressive AKI had significantly lower urine output following FST in each of the first 6 hours (p0.001). The ideal-cutoff for predicting AKI progression during the first 2 hours following FST was a urine volume of less than 200mls(100ml/hr) with a sensitivity of 87.1% and specificity 84.1%.第45页，共53页。The FST in subject