医学专题药品规格变更研究的技术要求

1、 药品规格变更研究的技术要求 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 2011.61 主要内容1、概述2、规格项变更的要求3、规格变更常见问题4、小结2 一、概述1、规格的表述：1. 处方组成为中药有效成分的制剂 黄杨宁片：每片含环维黄杨星D0.5mg；2. 处方组成为中药有效部位的制剂 积雪苷片：每片含积雪草总苷6mg；3. 处方组成为单一提取物的中药制剂 银杏叶片：总黄酮醇苷9.6mg、萜类内酯2.4mg 北豆根片：没片名含总生物碱30mg【其处方为北豆根提取物120g（相当于总生物碱30g）】34. 处方组成以饮片为主的中药复方制剂，其规格大多以片重、粒重、丸重、装量和面积等表示片剂：薄膜

2、衣片，每片重0.3g（相当于饮片0.6g） 薄膜衣片，每片重0.4g； 每片重0.5g；颗粒剂：板蓝根颗粒，每袋装5g（相当于饮片7g） 银黄颗粒，每袋装2g（无蔗糖）胶囊剂：金水宝胶囊：每粒装0.33g丸剂：牛黄清心丸：每20粒重1.6g；大蜜丸，每丸重3g外用制剂：紫花烧伤软膏：每支装20g 42、规格变更现状： 申请规格变更的品种数量较多 因研究不充分而发补、不批准的比例较高 不同剂型规格变更所占比例 规格变更的批准率、发补率53、规格管理的要求 “关于加强药品规格和包装规格管理的通知”1. 由于药品规格及用法用量是依据上市前临床试验确定的，因此，申请 增加的规格一般应当与同品种上市规格

3、一致。2. 申请增加药品规格与同品种上市规格不一致的，必须符合科学性、合理性、必要性原则，必须经过充分的论证，以免给临床合理用药造成混乱。3. 申请增加的药品规格不得改变原用法用量或者适用人群。4. 药品包装规格应当经济、方便、有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定。6 二、规格变更的要求中药规格变更的一般原则： 1、 必要性、科学性、合理性2、 安全、有效、质量可控与原规格药用物质一致不影响药物的吸收利用质量可控性应符合要求3、 应满足临床用药的需要4、 符合关联变更相关要求 75、共性问题的认识已上市药品质量标准中【规格】确定不合理的，同品种不宜增加相应规格与原规格相比

4、，新规格更符合临床用药需要，具有明显合理性的，可将原规格变更为新规格对于可能同时存在多种规格的品种，应在基本满足临床用药需求的前提下，尽可能避免多规格引起的混乱应根据品种的特点，以及规格变更引起的变化进行有针对性的研究8类变更 此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸 收、利用不会产生明显影响。 1、类规格变更申请的主要类型 （1）单位制剂的重量等大小变更 （2）与辅料改变有关的规格变更 （3）药品的最小包装规格的变更 （4）临床研究过程中的公告变更 9（1）单位制剂的重量等大小变更单位制剂的重量规格 如片剂、丸剂等的重量规格变更 如栓剂、黑膏剂等重量规格变更单位制剂的装量规格 如胶囊、

5、软胶囊等装量规格变更单位制剂的面积规格 橡胶膏、贴剂等面积大小的变更10片剂片剂重量规格的变更1.在临床用药剂量不变的情况下，申请的新规格如合理，一 般可按变更处理，批准新规格2.同时用于儿童、成人时，可允许大小两种规格并3.有效成分、有效部位等制剂规格变更时，应对药物溶出或释放的影响进行研究，方法可参考已上市化学药品变更研究的技术指导“药物溶出/释放比较研究基本方法”。11 案例如药典中肾炎四味片有每片0.36g（小片）、0.70g（大片）两种规格，用量相应为：一次8片（小片）；一次4片（大片）；建议考虑选择已上市的大、小两种规格，不增加其他规格，避免规格过多给临床用药带来混乱。片重0.96

6、g0.70g0.56g0.48g0.41g0.36g一次用量（片）34567812丸剂丸剂重量规格的变更在合理用量不变的情况下，丸剂的重量规格应符合临床用药的要求丸剂大小变更时，可能影响到干燥的温度、时间建议关注丸剂大小变更对溶散时限的影响六味地黄浓缩丸：每8丸重1.44g（每8丸相当于饮片3g）13 案例 逍遥丸（大蜜丸)【处方】柴胡100g 当归100g 白芍100g 白术（炒）100g 茯苓100g 炙甘草80g 薄荷 20g【规格】 每丸重9g 【用法】 口服 变更规格：小蜜丸：每10丸重3g （每袋装9g） 应进行干燥方法、条件的研究 增加干燥步骤，应考察挥发性成分的损失情况。14（

7、2）与辅料种类有关的规格变更片剂包衣状态（薄膜衣片）颗粒剂辅料（无蔗糖）丸剂粘合剂改变（蜜丸）口服液、糖浆的含糖量改变制剂中添加香精，改善口感15片剂片剂包衣状态变更（糖衣、薄膜衣、素片）薄膜包衣材料的类型水溶性包衣材料： HPMC,HPC,PEG,PVP肠溶性包衣材料：肠溶型丙烯酸树脂，HPCP,CAP不溶性包衣材料:乙基纤维素（EC），玉米朊等16薄膜衣片的研究辅料标准来源包衣工艺研究 方法、设备、条件质量对比研究 崩解（溶出）、包衣前后质量稳定性的考察 影响因素试验、加速稳定性 17颗粒剂颗粒剂的规格每袋装3g（无蔗糖）每袋装3g（含乳糖）每袋装10g按辅料变更申请含乳糖考虑混悬颗粒包衣

8、颗粒18无蔗糖颗粒的研究“无蔗糖”的含义 果实类药材本身含蔗糖：糖尿病人慎用的糖类赋形剂选择，可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇甜味剂选择，种类、用量、标准工艺研究 制粒、干燥方法条件质量对比研究，吸湿性、流动性19 案例如某颗粒剂，原规格：5g（无蔗糖），后申请增加3g（无蔗糖）规格，上述两种规格所含生药量相同5g（无蔗糖）与3g（无蔗糖）规格同时并存的意义不大，按辅料变更批准。规格：3g（无蔗糖）。同时撤销5g（无蔗糖）规格。应关注药品规格的必要性。20合集和糖浆合剂是指饮片用水或其他溶剂，采用适宜方法提取制成的口服液体制剂，合剂含糖应不高于20%。糖浆剂是指含有提取物的浓蔗糖水溶液糖浆剂含糖

9、不应低于45%。常见变更类型降低变更类型增加香精矫味降低含糖量的影响防腐剂的抑菌效力香精的标准及用量21糖浆剂降低含量量的研究抑菌剂选择；pH的影响；最低有效剂量抑菌剂效力实验；开启稳定性考察类别药品1类注射剂、其他非肠道制剂，包括乳剂、耳用制剂、无菌鼻用制剂及眼用制剂2类局部给药制剂、非灭菌鼻用制剂及用于粘膜的制剂3类口服非固体制剂（非抗酸制剂）4类非固体抗酸制剂3类药品抑菌效力判断标准细菌14天菌数下降不少于1.01g；14-28天菌数不增加真菌与初始值比，14-28天菌数均不增加22（3）药品最小包装规格的装量变更单剂量包装规格 颗粒剂、口服液、丸剂 每10丸重2g（每袋装6g）多剂量包

10、装规格 丸剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、 糖浆、合剂、滴丸剂等； 每瓶装60片 每瓶装200片（10天 33天） 装量规格改变对使用期稳定性的影响23 案例某多剂量包装合剂【功能主治】急性上呼吸道感染，咳嗽、痰多【用法用量】每次10ml，一日三次。规格：每瓶装200ml新增规格：每瓶装500ml新增规格应符合临床用药需要气雾剂空间效应24 案例某颗粒剂，【用法用量】一岁至三岁一次4g；三岁以上至七岁一次6g；七岁以上至十二岁一次8g；十二岁以上至十四岁一次12g；一日3次。原规格为每瓶装40g，先申请增加每袋4g规格。原规格装量过大，影响用药的准确性，新增规格比原规格更合理，故按变更规格处理，批

11、准新规格，取消了原规格。儿科用药增加规格需要考虑不同年龄的药用需要。25（4）药品临床研究过程中的规格变更2期临床研究的目的中药注册管理补充规定：临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。研究内容：质量对比研究、制剂处方研究、成型工艺、中试研究、稳定性考察，等等；2、3类变更还应进行药效毒理研究。26 案例某片剂2期临床研究剂量探索过程中发现： 每次6片（高剂量）疗效优于每次3片（低剂量）调整：每片0.3g，每次6片改为每片0.6g，每次3片 工艺不变，辅料种类不变；临床服用片数减半研究内容：压片及包衣

12、工艺参数调整；片剂的崩解度、脆碎度等质量对比研究；中试研究、稳定性考察；等等276、类变更需要提供的资料：变更的原因，说明变更的具体情况，变更的必要性和合理性。如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准变更后连续3批样品的检验报告书。稳定性研究资料 ，包括与变更前产品稳定性情况的比较根据规格变更的具体情况需提供的其他资料28类变更 此类变更会引起药用物质基础的明显改变，对药物的吸收、利用可能产生明显影响。 如经皮给药起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量改变，引起药物吸收量改变的；某些药物浓度的改变，也包括缓释、控释制剂等的规格变更。对于缓释、控

13、释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。29 数据来源：第二军医大学学报2009年4月第30卷第4期 对于缓释、控释制剂辅料的变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明规格变更对药品质量不会产生负面影响。 不同透皮促渗剂对某中药外用复方中胡椒碱平均单位面积累积透过量的影响30 类规格变更需要提供的研究资料 1、变更的原因，变更的具体情况，变更的必要性和合理性。2、必要时，提供制剂处方研究资料。3、变更前后质量标准及其相关情况研究资料。4、变更后连续3批样品的检验报告书。5、稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。6、必要时，提供

14、相关的药理毒理研究资料。7、 期临床试验或生物等效性研究比较资料。若处方中含有毒性药材，应进行期临床试验。 31 三、变更规格常见问题1、 必要性及合理性 制剂的规格，是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格一般以单位制剂的重量表示；颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示32（1）不符合临床用药需要，合理性不充分未以临床需求为立题依据制剂规格与用法用量不匹配（2）同品种的规格繁多，必要性不充分复方丹参片（702），片重：0.22-0.36g

15、；0.78g此外，“糖衣片（每片含药材0.6g）”；无规格辅料改变：含乳糖颗粒、混悬颗粒、包衣颗粒；变更香精增加不同香型规格33 案例某片剂品种增加规格，原标准【用法用量】为“一次34片，一日23次”，原规格为每片重0.4g。新增规格为每片重0.8g，【用法用量】为“一次12片，一日3次”，给药次数、单次服用量等均发生变化，不符合要求。如调整片重规格大小，将【用法用量】改为 “一次1.52片，一日23次”，乃不方便服用。制剂规格应与【用法用量】相匹配342、 资料完整性 未明确原规格质量标准的来源原规格标准不明确，无相关证明材料无安全、有效、质量可控的全面评估未针对增加规格的特点提供研究资料未

16、提供所含毒性成分的安全性资料35 案例某胶囊，原规格收载于地标升国标【处方】19味药材，无辅料【制法】10味药材粉碎入药，处方量197g；9味药（180g）水煎，浓缩，干燥，制成浸膏粉；二者混合，装入胶囊。制成1000粒。【规格】每粒装0.3g计算方法粉碎入药提取药材干浸膏制成总量总量处方制法推算179g180*30%=54g251g按规格计算1000*0.3300g363、 工艺方面未明确辅料来源及原规格的一致性涉及辅料变更的，为进行处方优化筛选；变更包衣状态的，未明确包衣条件、包衣材料种类及来源未对变更规格带来的工艺参数或条件变更进行有针对性地研究。如大蜜丸改为水蜜丸后，未提供成型、干燥等

17、研究资料。新规格的三批中试数据规模过小，滴丸37 案例不同干燥方式对乳块 消颗粒中丹酚酸B的影响 不同干燥方式对葛参丸的影响干燥方式干燥时间干膏性状葛根素含量常压干燥24h棕黄色893mg/g减压干燥10h浅棕黄色903mg/g喷雾干燥3h黄色965mg/g 减压干燥 喷雾干燥384、 质量标准研究新规格质控方法的方法学研究检查项（体现剂型、成分特点）规格变更与性状改变的合理性未对原规格与新增规格进行比较重视质量的回顾性研究和分析质量标准的可控性不符合要求（关注新的研究进展及标准修订状况）39 案例逍遥颗粒（2010年版药典）申请增加标准已收载的“每袋装5g”规格【检查】粒度 照粒度测定法检查 ，不通过二号筛和能通过九号筛的颗粒和粉末总和不得过8.0%颗粒剂制剂通则： 【粒度】 照粒度测定法测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得过15%10目 80目 24目 200目 40 案例鸡鸣丸。部颁标准中药成方制剂第七册本品处方中含马兜铃。质量标准中未建立马兜铃酸限量检查方法板蓝根颗粒。2010年版药典增加规格，规格：每袋装10g（含饮片14g），质量标准中无含量测定项。（制法：水提取）板蓝根药材：含（R.S）-告依春不得少于0.020%.(供试品溶液制备：水提取）新增规格应增加合理的含测指标，提高质量可控性415、 稳定性研究新增规格的稳定