医学专题药品生产与洁净级别的探讨

1、1药品生产与洁净级别的探讨12021/7/20 星期二主要内容第一部分：当前对HVAC净化级别理解的观察第二部分：药品生产工艺要求与级别相关条款的分析第三部分：如何正确理解GMP条款？222021/7/20 星期二3第一部分：当前对HVAC净化级别理解的观察32021/7/20 星期二热点问题：关于区域划分与级别设定问题收集的问题：洗瓶级别通常为D级，能否提高到C级？非最终灭菌产品容器清洗是否必须设计在D级区？C级区是否可行？无菌产品配液，按新版GMP要求，必须在C级下进行，但有些传统产品，按浓配D稀配C是否可行？如配液全部在C，其原料仍然在D级制备得到。洗瓶洗塞能否放到一个房间？消毒液配置和

2、接收是否需要单独的房间？是否需要在B级区专门设置一个房间做为消毒剂存放间？卫生洁具清洗与存放二间？是否可以合并一间？B级区内是否可设置器具和洁具存放间？442021/7/20 星期二将洗瓶工序提高级别是否合理？配液与辅助区域混在一个大区域是否合理？52021/7/20 星期二目前GMP的改造现状过度改造不管什么情况，推倒重来只关注HVAC的级别的“D”级的粒子等级、换气次数的符合形式改造生产工艺设备的工艺控制、清洗有效性忠实不够，只关心净化级别不关心生产工艺功能满足消毒方式的滥用，如甲醛、臭氧62021/7/20 星期二2010版口服制剂新的要求区域要求清洗区的要求取样间的要求称量室的要求净化

3、系统10Pa压差暴露生产区域“D”级设置交叉污染控制多品种同时生产的交叉污染控制消毒方式表面消毒剂的使用72021/7/20 星期二问题分析:暴露生产区域“D”级设置现状：错误理解“D”级设置的概念，如采用D级进行控制、采用无菌生产的更衣方式等等相关的国家技术标准错误规定，如不同级别规定不同的换气次数对策：对于暴露物料与内包装材料区域的终端过滤器的型号进行复核对于对产品污染机率高或人员接触较为频繁的操作可采用增设层流罩的方式进行区域保护定期进行区域的环境消毒与环境检测82021/7/20 星期二GMP实施的困境教条主义？管理上脱离实际；执行中脱离实际。形式主义？技术工作中的形式主义质量管理工作

4、的形式主义机会主义？短视的实用主义追求时髦92021/7/20 星期二2010版对药品生产企业推动作用提高了实施GMP的高度扩宽了GMP实施的广度加深了GMP实施的深度10102021/7/20 星期二2010版对药品生产企业不利影响没有改变GMP实施的目标，只顾认证取证，药品质量没有实质性提高。没有改变GMP实施的手段，只顾硬件改造，药品生产工艺系统没有实质性完善。没有改变GMP实施的思维，只顾条款符合性要求，药品生产技术基础体系没有得到实质完善。11112021/7/20 星期二为认证而不顾一切去努力！没有困难创造困难！122021/7/20 星期二13符合要求有效运行持续改善追求卓越GM

5、P执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法132021/7/20 星期二14第二部分：药品生产工艺要求与级别相关条款的分析142021/7/20 星期二法规要求：中国GMP：第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 15152021/7/20 星期二法规要求：欧盟GMP：2. 原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。3. 应按所需环

6、境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：16162021/7/20 星期二12. 清洗后的物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。在

7、生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。17172021/7/20 星期二药品生产污染的来源18污染类型举例来源（举例）处理方法非活性（粒子）金属斑点衣物纤维仪器人员衣物外部空气供水悬浮粒子由高效过滤器过滤接触部分清洁和灭菌纯化水系统活性（微生物）细菌酵母，霉菌人员水外部空气仪器工具辅料活性物质有限的无菌核心区干扰悬浮粒子由高效过滤器过滤溶液无菌过滤（0.2um）蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌内毒素（通常与空气中的细菌无关）来源于某种有机体细胞壁（经常水生的

8、）潮湿的设备或更换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器加热的苛性钠溶液高温（大于200度）时间视情况而定182021/7/20 星期二无菌药品生产工艺过程中污染途径污染途径污染物的类型危害程度无菌工艺要求程度预防手段直接污染容器、管道污染人员的手指无菌部件内包装材料严重机率大污染负荷高涉及范围广有可能整批报废无菌操作人员手部的无菌要求与无菌操作行为无菌工艺部件的灭菌与密闭转移隔离与封闭控制内包装材料的灭菌与灭菌后的保护单向气流的局部保护微生物与粒子的连续监测与评价间接污染无菌灌装区的空气操作人员的身体一般机率小污染负荷低涉及范围小消毒区域的封闭控制人员的培训与更衣高效过滤器区域的气流设计与控

9、制日常的消毒与监测192021/7/20 星期二“保护产品”的含义？保护的对象：保护产品;保护与产品接触的无菌工艺表面;保护最终处理完毕的(直接接触产品的)内包材和灌装容器。 保护措施：通过空间(物理)隔离来保护产品通过程序手段保护产品使用时间隔离(有时称为“阶段性生产”或“时间隔离”)来保护产品 202021/7/20 星期二药品生产工艺环境控制系统212021/7/20 星期二关于非无菌制剂工厂的净化基本设置？强调药品生产工艺的要求非无菌药品生产HVAC设置的目的？渗透，防止未经处理的空气成为污染源；生产厂房应维持与外界成正压状态；生产厂房应密布。交叉污染控制合理的梯度压差也可以通过置换方

10、式（低压差，高流量）、压差方式（高压差，低气流）或物理屏障方式实现防护功能；温度与相对湿度控制粉尘控制排出气体（废气）中的粉尘处理突出非无菌药品生产污染和交叉污染的控制目的持续的环境监控数据证实222021/7/20 星期二第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工

11、序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。232021/7/20 星期二级别状态粒子指标微生物指标工艺保护水平A静态A极其严格动态AAB静态A严格动态BBC静态B高动态CCD静态C一般动态DD24级别与工艺保护水平242021/7/20 星期二区域与级别的特例分析（无菌更衣室级别）25？BBD隔离凳无菌更衣时，脚穿无菌区工作鞋，上身是非无菌工作服在穿无菌工作服时，人体不断脱落粒子在这个污染的区域最终完成整个无菌工作服，鞋会不会被污染？这个区域是什么级？252021/7/20

12、 星期二区域与级别的特例分析26？BDBD工艺行为工艺要求污染负荷粒子指标微生物指标无菌着装无菌粒子（低）BB无菌更衣操作无菌更衣粒子（由高变低）DCD级着装非无菌粒子（高）微生物DD隔离凳262021/7/20 星期二制药企业常见的分区与级别划定典型药品生产区域工艺环境要求生产工艺控制手段洁净级别道路、餐厅、办公室温度无需控制普通区域库房、实验区（物理与化学）、公用工程区温度、湿度防虫、防鼠等措施日常清洁封闭设计控制区（NC）微生物实验区、口服制剂辅助与包装区域温度、湿度洁净空气关键物料与产品暴露的局部保护日常清洁与消毒人员卫生与洁净更衣（一般保护）受控未分级（CNC）局部的洁净送风保护（D

13、）非无菌物料与产品暴露制剂、包装区域无菌生产辅助生产区、物料准备区温度、湿度洁净空气关键物料与产品暴露的局部保护无菌工艺生产所用的药液配制背景环境温度、湿度、粒子较高工艺保护要求日常清洁与消毒人员卫生与洁净更衣（严格保护）C无菌灌装背景环境温度、湿度、粒子（控制程度低）无菌工艺生产的要求日常清洁与消毒人员卫生与无菌更衣无菌部件等需无菌化处理与密闭保存B（高效过滤器）无菌工艺灌装点或其他无菌操作温度、湿度、粒子（严格要求，无菌生产工艺要求日常清洁与消毒人员卫生与无菌更衣无菌工艺操作控制A（高效过滤器、单向流）272021/7/20 星期二单向流/层流将脏空气置换乱流-紊流 将脏空气稀释0.36

14、m/s净化原理、气流方式及HVAC作用 282021/7/20 星期二净化原理、工艺环境控制与级别净化原理净化目标HVAC实现手段对应实际生产环境级别定义稀释区域环境整体水平机组过滤F8/F9、F8/H10顶送顶回、顶送侧回清洗、辅助操作、包装CNC（D）终端过滤H14顶送侧回暴露物料操作、工艺环境的微生物控制C（非无菌）B（无菌工艺）置换局部工艺保护层流技术顶送侧回关键物料暴露操作、工艺洁净保护“A”292021/7/20 星期二药品生产区域与洁净级别划分步骤：步骤1:依照工艺操作、辅助操作的流程进行区域划分步骤2:区分不同工艺区域的环境条件与控制要求。步骤3:识别各自区域的污染负荷水平，确

15、定控制措施。 步骤4:进行HVAC设置方式设计，能够合理实现分区控制、灵活运行。步骤5:最终确定HVAC系统设计参数（静态级别）的确定，进行系统验证与系统运行控制。步骤6:建立各自区域的消毒程序、更衣程序，确定各自区域的环境控制监测指标（动态级别）进行日程监测。30302021/7/20 星期二31问题讨论1：关于“静态”与“动态”的理解“静态”静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态。“动态”动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。312021/7/20 星期二洁净区分级的关键标准：“动态”与“静态”二种状态进行定义准确定义“静态”的标准内

16、涵设计原则性能满足准确定义“动态”的标准涵义工艺满足原则日常控制手段实施322021/7/20 星期二动态与静态状态的差异静态动态设备安装已安装已安装设备运行运行运行人员更衣无需需要消毒程序无需建立需要建立生产状态安装试车工艺验证或工艺运行模式环境监测无需连续监测需要进行连续监测洁净室验证OQ物理指标（粒子、气流、温湿度等）PQ物理指标（粒子、气流、温湿度等）微生物指标（浮游菌、沉降菌）33332021/7/20 星期二问题讨论2：关于“A”级别的理解依靠送风气流的“活塞”般的挤压作用，迅速把室内污染排出 快速自净，抗干扰，动态洁净屏障可以达到ISO5级及以上洁净度级别进行局部保护，提高关键操

17、作区域污染控制需求风量大，换气次数100/h, 能耗大342021/7/20 星期二降低污染的措施：气流技术35MM产品经过除菌过滤灭菌直接包材接触部0.36-0.54 m/sGrade”A”Grade”B”关键点此图引自张华 352021/7/20 星期二国内 头孢无菌粉末灌装间362021/7/20 星期二37372021/7/20 星期二单向流罩UFH经常称为 “层流“, 但不是层流!如果您看到”LFH”, 那就意味着是一个高效过滤器罩面风速通常是0.45米/秒 - 90 FPM - (+/- 20%) 在B级环境下，保持A 级条件相同的罩也可用于“本地保护”382021/7/20 星期

18、二39392021/7/20 星期二关于A/B与A/C（A/D）的“A”的理解？类型工艺要求物理指标微生物指标工程实现AB无菌工艺控制流型、风速、恢复时间无菌工艺要求FFU、集中送风、隔离系统ACAD污染负荷控制（局部保护）非无菌工艺要求40402021/7/20 星期二单向流性能指标：流形流线平行度，保证尘源散发的尘粒不作垂直与流向的传播关键区域不得有涡流速度均匀性流线之间质点横向交换最小0.4520% m/s最低送风速度控制污染范围抑制污染气流上升快速自净0.36 m/s412021/7/20 星期二问题讨论3：关于风速测定与气流测试收集到的问题：测试风速的要求？A级区的风速（GMP要求0

19、.36-0.54为指导值），测试A级区的风速在工作面（还是操作面）上多高进行测试？WHO、欧盟检查以及FDA检查时要求，他们要求我们在操作面上测试。该怎样更好地理解操作面与工作面，对实际操作有帮助？我们感到很困惑。 关于A级层流，我们设计是主动风好还是被动风好？在很多大型的培训中，都在倡导设计被动风，房间布满高效过滤器，把它有效的隔离起来，但是我们尝试过很多的烟雾实验无法达到垂直层流。 42422021/7/20 星期二法规要求：中国GMP：第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作

20、的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。第三十二条 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。 应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）43432021/7/20 星期二A级层留罩也不能确保万无一失在罩碗内和边上的锥形湍流在送风口下边的湍流和循环产品小瓶边的盲区。是否只有“洁净”空气

21、接触了开口的小瓶？通常，空气流速越高会使得问题更加严重ISO 5级高效过滤器罩瓶塞碗的基座和摇动器Stopper bowl小瓶流型实验会告诉你442021/7/20 星期二不是一直保持0.45 m/s？关键的操作台面LF HOODRigid Walls操作人员在百级区间外由于固体表面和湍流的原因这里的风速为零滤器的面风速可以是90 ft/min +/- 20%.对高效滤器通常每年检查两次。x当过滤器的风速读数是可重复时，做“X”标记对该风速进行周期性监控。DP检查高效过滤器的压力降，以确保风机正确的运行速度。虚线所标的气流是湍流的，确认不会从其他洁净台面到关键操作台面的气流循环。操作人员必须避

22、免进入“关键区”在这个区域要使用洁净的工具进行操作。B级或C级用可见的“烟”确认气流的线性A报警风机对工艺操作失败进行报警当操作工艺变更或当高效滤器的压差增加很大时对风速进行重新确认FDA称之为开放式的操作452021/7/20 星期二风速策略误差的因素不同的检测仪器的局限性风速衰减因素的复杂性送风面积、房间的高度设备的外形、屏蔽的方式等差异风速的不均匀性可以有替代的方式证明HVAC的合理性因此风速测定都测出风口下方20cm处，但通过气流测试考察单向流的合理性46462021/7/20 星期二气流可视化测试AB级区需要空气流型测试；通过视频的方法进行证明；通过不同的“时态”的气流测试，证明HV

23、AC系统的性能；气流的实际状态和工作区工艺操作联系起来。472021/7/20 星期二气流流形确认的应用HAVC系统的评价无菌工艺设备设计的依据无菌工艺操作设计的依据环境监测点的设置的依据人员培训与评价48482021/7/20 星期二问题4：实验室区域设置与级别保护收集到的问题：取样间可设置在车间吗？、级取样是否可以共用？无菌检查是按C+A设计还是B+A设计？中国药典2010版仍然规定1万级+100级。无菌检查、阳性对照室两个以上房间是否各房间单独设置更衣系统？空调系统是否分开设置？阳性对照室需要净化设计吗？49492021/7/20 星期二法规要求：中国GMP：第六十三条质量控制实验室通常

24、应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。50502021/7/20 星期二微生物试验室的风险来源与控制手段风险类型来源控制手段污染样品包装的外壁培养基的包装的外壁试验用器具（进样器、吸管等）人员污染（手部、手腕处、口等）空气污染检验操作规范层流净化台密闭器材人员更衣与培训实验室封闭与净化系统交叉污染样品之间污染分空间检验分时间检验隔离系统混淆差错标签贴错操作失误空间足够样品标示系统人员复核人员技能检验SOP与记录结果复核51512021/7/20 星期二微生物试验室的设计功能与空间必要对