开题报告之曲格列汀

1、 琥珀酸曲格列汀开题报告一、药物简介【通用名】琥珀酸曲格列汀【商品名】Zafatek【别 名】 SYR-472【英文名】Trelagliptin succinate【化学名】2-6-(3- 氨基 -哌啶-1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基 -4- 氟 -苄腈琥珀酸盐，2-(6-(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-ylmethyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate【 CAS 号】 1029877-94-8【

2、分子式】C18H20FN5O2C4H6O4【分子量】475.47【结构式】【原研公司】日本武田制药【药理分类】二肽基肽酶IV（ DPP-4）抑制剂【适应证】II 型糖尿病【用法用量】一般用于成人，每周口服一次，每次100mg 剂量。【 制 剂 处 方 】 ZAFATEK? 50mg（ 相 当 于 66.5mg 琥 珀 酸 曲 格 列 汀 ）ZAFATEK? 100mg （相当于133mg 琥珀酸曲格列汀）ZAFATEK 薄膜包衣片含有D -甘露糖醇，结晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，三氧化二铁，氧化铁黄（仅ZAFATEK? 50

3、mg 含有） 。【理化性质】琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末。易溶于水或二甲基亚砜，微溶于甲醇，难溶于乙醇（99.5%） 、四氢呋喃或二乙胺，极难溶于乙腈或异丙醇。二、选题依据1 该品种的国内外研究现状、批准上市情况2015 年 3 月获日本卫生劳动福利部批准，用于II 型糖尿病的治疗，是全球首个每周口服一次的降糖药。目前，在欧美和美国等国家进行临床试验，国内无进口。2背景分析（国内外市场容量）糖尿病（Diabetes Mellitus ）是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。临床上将糖尿病分为

4、胰岛素依赖型糖尿病（型糖尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（型糖尿病），其中型糖尿病患者占90% 以上。据国际糖尿病联合会预测：2010 年全球糖尿病患病率约为6.4%（约2.85 亿患者） ，预计到2030 年，糖尿病患者将升至4.38 亿。鉴于糖尿病患者的不断攀升以及新一代糖尿病药物的相继问世，美国Decision Resources 指出 II 型糖尿病用药市场将会从2009 年的 190 亿美元增长到 2019 年的 360 亿美元。我国糖尿病患病率相对较低，但由于人口基数大，我国糖尿病患者数排全球第二，仅次于印度。2010 年 3 月，发表于新英格兰医学杂志的一项研究显示，中国成人糖尿病患

5、者比以前估计的要多2 倍多，在年龄 20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病患病率分别为9.7%和 15.5%。以此推算目前我国成年人糖尿病患者达9240 万人， 有近 1.5 亿成年人处于糖尿病前期。美国Decision Resources 称中国医疗总费用大约为250 亿美元，其中有13%直接用于糖尿病的治疗。中国目前的型糖尿病患者居全球之首，受型糖尿病患者的增加，中国型糖尿病药物市场将从2009 年的 14 亿美元增加到2014 年的 25 亿美元。型糖尿病的传统治疗目前，型糖尿病的治疗主要有饮食疗法，运动疗法和药物治疗，药物治疗仍是治疗型糖尿病的主要方法。目前市场上治疗型糖尿病的药物主要有磺

6、酰脲类和非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂；双胍类和噻唑啉二酮类胰岛素增敏剂；胰岛素或胰岛素类似物以及 -葡萄糖苷酶抑制剂（详见表1）。这些药物在一定范围内具有良好的疗效，但常会出现继发性失效，难以达到血糖控制目标或难以长期维持血糖控制达标。同时，这些药物有可能导致低血糖症，体重增加，水肿以及胃肠道紊乱等不良反应而影响患者的耐受性和依从性。此外， 由于这些药物对胰岛 细胞功能衰减缺乏靶向作用，其降血糖缺乏对葡萄糖依赖性作用。表 1 传统治疗型糖尿病药物的作用部位及常见不良事件药物类别分子靶点作用部位不良事件胰岛素胰岛素受体肝脏平滑肌细胞低血糖，体重增加，水肿黄脲类SU 受体胰腺 细胞低血糖，体重增加双

7、胍类未知肝脏乳酸性酸中毒以及与GI 相关不良反应阿卡波糖-葡萄糖苷酶肠与 GI 相关不良反应噻唑啉二酮类PPAR脂肪组织，肝脏，肌肉体重增加，水肿，贫血PPAR / 双 重 激 动剂PPAR /脂肪组织，肝脏，肌肉水肿，肝毒性，心血管风险二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，攻克型糖尿病的主力军早期研究发现肠降血糖素能促进胰岛 细胞分泌胰岛素。它主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰升糖素样肽（GLP-1） 2个分子，该2个分子分别由小肠黏膜L 细胞和 K 细胞分泌，能活化胰岛 细胞上的G 蛋白偶联受体促进胰岛素分泌，且该作用为血糖依赖性。而DPP-4则是一种丝氨酸蛋白酶，可与蛋白结合存在于

8、许多组织中（如肾、 肝、 小肠膜的刷状边缘、胰管、 淋巴细胞、内皮细胞），DPP-4能迅速降解肠降血糖素，神经肽和化学增活素等肽类激素，而抑制 DPP-4则是治疗型糖尿病极具希望的一条有效途径。随着对型糖尿病发病机理的深入研究及认识，发现型糖尿病患者GIP 的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-1 能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用胰岛 细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。近年来获FDA 批准上市的新一代口服降糖药DPP-4抑制剂就是在此基础上开发出来的，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性，在提高GLP-1 浓度，促使胰岛 细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。与传统口服

9、降血糖药不同，DPP-4抑制剂的问世无疑为糖尿病患者控制血糖提供了新的选择。DPP-4抑制剂可单独用于治疗型糖尿病，亦可与其它传统口服糖尿病药物联合使用。临床研究表明：单用DPP-4抑制剂可降低餐后血糖及HbA1c，改善胰岛 细胞功能，提高机体对胰岛素的敏感性。DPP-4抑制剂具有良好的降血糖效果， 而且不良反应轻微，不会引起体重增加及水肿，导致低血糖风险也非常小。已获批上市的DPP-4 抑制剂DPP-4抑制剂以其独特的作用机理及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点，不同类型的小分子DPP-4抑制剂不断涌现。目前， 研究较多的DPP-4抑制剂主要有三种类型：共价可逆性结合类似物如吡咯烷

10、类，氰吡咯烷类；非共价可逆抑制剂以及可逆性结合非肽类杂环化合物如黄嘌呤类和吡咯烷嘧啶类。自 2006年首个 DPP-4抑制剂西格列汀获FDA 批准以来，迄今为止已有5 个产品在全球不同地区获准上市。获批的这些药物个个皆具“重磅炸弹 ”潜质， DPP-4抑制剂的粉墨登场不仅为治疗型糖尿病发挥了显著的作用，而且还驱动了型糖尿病药物市场的发展。默克公司 “独识慧眼”， 首家开辟DPP-4抑制剂先河。该公司开发的西格列汀捷足先登，率先投放市场，现已成为该领域的佼佼者，而默克公司无疑也已成为该领域的最大赢家。西格列汀上市后一路高歌，以惊人的销售额增长，短短几年时间就已开辟半壁江山，表现出优异的市场前景。

11、以多种不同作用机理治疗型糖尿病早已成为学术界攻克这一疾患的可供选择的疗法，DPP-4抑制剂的问世，为型糖尿病的治疗提供了更多的选择机会。近年来， DPP-4抑制剂与其它传统口服糖尿病药物联合用于治疗型糖尿病颇受业内关注，而开发含有DPP-4抑制剂的复方口服制剂也热火朝天。西格列汀（Sitagliptin， Januvia）本品为吡咯烷类化合物，由默克公司开发，于2006 年 10 月 16 日获 FDA 批准。上市剂型为片剂，规格有25mg、 50mg 和 100mg/片，推荐剂量为100mg/次/日。本品口服吸收迅速，给药后1-4 小时血药浓度达到峰值，绝对生物利用度约为87%，约有79%以

12、原药形式从尿中排泄。型糖尿病患者单次口服本品可在 24小时内抑制DPP-4活性， 从而使活性GLP-1 和 GIP 的循环浓度升高2至 3倍。临床试验表明，与安慰剂相比，服用100mg/次 /天的西格列汀能显著改善患者的 HbA1c 水平，空腹血糖水平（FPG）和2 小时餐后血糖水平（PPG）。本品已于2009 年 11 月以商品名“捷诺维 ”进口中国。有关本品在中国的化合物专利ZL200480017544.3（ US7326708的同族专利）将于2024年 6月 18日到期，用途专利ZL 02813558.X（ US6699871 的同族专利）将于2026年 12 月 20日到期。本品200

13、9年全球销售额为19.22亿美元，同比增加36.89%。在2010年美国处方药销量top200中，本品以销售额12.9亿美元排名24位，同比增加13.0%。维格列汀（Vildagliptin， Galvus）本品为氰吡咯烷类化合物，由诺华公司开发，于2008年 2月获 EMA 批准，上市剂型为50mg和 100mg片剂。本品尚未获FDA 批准。由于本品在动物实验中出现过皮肤坏死和肾损伤等副作用（尽管临床研究中未出现过），FDA 希望诺华公司能提供更多的临床数据支持其安全性。经人血浆体外研究中发现，本品对 DPP-4抑制作用的IC50 值为62nmol/L。单次口服本品25-200mg可迅速抑制

14、血浆 DPP-4活性， 30-60分钟可抑制90% DPP-4的活性。口服50mg和 100mg后， 12 小时内 DPP-4活性抑制可分别达70%和 90%。健康人体药动学研究表明，本品口服后吸收迅速，生物利用度约为85%，血浆蛋白结合率低（仅4-17%），多次给药未出现药物积蓄。本品55%经肝水解灭活，代谢产物LAY151 无药物活性。本品主要通过尿排泄，尿液中含有18-22%原药。本品耐受性良好，无显著不良反应。常见不良反应有咳嗽、鼻咽炎、高血压恶化、胃肠炎以及泌尿道感染。本品在上市后不足1 年的2008年全球销售额达4300万美元。2011 年在国内获批上市，商品名佳维乐。有关本品的化

15、合物专利ZL 99814202.6（ WO 0034241的同族专利）将于2019 年 12 月 9 日到期。沙格列汀（Saxagliptin， Onglyza）本品为吡咯烷类化合物，由百时美-施贵宝公司与阿斯利康联合开发，于 2009年 7 月 31 日获 FDA 批准，现已在56 个国家上市，上市剂型为2.5mg和 5mg片剂。 推荐剂量为2.5mg或 5mg， 对中度或严重肾损伤或末期肾病患者建议2.5mg/次 /天。 经人血浆体外研究中发现，本品对 DPP-4抑制作用的IC50 值为50nmol/L。型糖尿病单次口服本品5mg， 24小时后血液中DPP-4的抑制率为70%以上，从而使活

16、性GLP-和GIP循环水平增加2 至 3倍。本品吸收迅速，生物利用度为67%，主要经CYP3A4/5 代谢，75%经尿排泄（ 24%为原型）。常见副作用为上呼吸道感染、尿路感染和头痛，其他副作用包括过敏样反应如皮疹和荨麻疹。本品已于2011 年 5 月以商品名“安立泽 ”获准登入中国市场，是国内市场上第二个 DPP-4抑制剂。有关本品的化合物专利ZL 01806315.2（ US6395767的同族专利）将于2021 年 3 月 5 日到期，原研公司于2005 年 5 月 26 日申请的制剂专利200580024587.9（ US7951400的同族专利）已于 2007年 6月 27日公开，

17、目前正处于实质性审查阶段。阿格列汀（Alogliptin，）本品为尿嘧啶类化合物，由武田公司开发，于2010 年 6 月首次在日本上市，上市剂型为25mg， 12.5mg以及 6.25mg片剂。本品已于2011 年 7 月向 FDA 提交 NDA 申请。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50 值为10nmol/L。 健康成年人单次口服本品25mg， 24 小时后血液中DPP-4的抑制率高达 81%，从而使活性GLP-和GIP 循环浓度升高2至 3倍。本品常见不良反应为低血糖、便秘以及浮肿等。本品于2013年 7月获准进口，商品名尼欣那。武田公司于2004年 12月 15日在

18、中国申请的化合物专利200480042457.3已被国家知识产权局于2011 年 9月14日驳回，而原研公司于2006年 9月 13日在中国申请的晶型专利200680043022.X目前处于实质性审查阶段。利格列汀(Linagliptin， Tradjenta)本品属黄嘌呤类化合物，由勃林格殷格翰公司开发，于2011 年 5 月 2 日获FDA 批准。上市剂型为5mg 片剂。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50值为1nmol/L。 型糖尿病患者单次口服本品5mg， 24小时后血液中 DPP-4的抑制率高达80%以上，从而使活性GLP-1 浓度升高4倍。与其他 DPP-4抑

19、制剂相比，林格列汀具有优异的肾脏安全性，特别适合用于肾脏受损的型糖尿病患者。林格列汀主要以原型形式经粪便排泄，其经口服之后，经肾排泄的量仅为给药量的5%，即使静脉给药，也只有30.8%经肾排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能以及剂量调整，所有患者可统一固定剂量，便于开处方。 TOC o 1-5 h z 本品于 2013年获准进口，商品名欧唐宁。有关本品的化合物专利ZL03819760.X( US7407955的同族专利)将于2023年 8 月 18日到期。替格列汀(Teneligliptin)本品为噻唑烷类化合物，由田边三菱制药开发，2012 年 6 月在日本获批。2013年在中国申

20、请进口。上市剂型为20mg片剂。 化合物专利CN1186322C将于2021年 8 月 10日到期。 2014年销售额5600万美元。 目前国内有4家企业按3.1 类新药申报。其他在研DPP-4 抑制剂(见表2)表 2 其他 DPP-4抑制剂药物名称开发商开发状态度格列汀(dutogliptin )PhenomixIII 期临床美格列汀(Melogliptin )GlenmarkIII 期临床卡格列汀(Carmegliptin )罗氏 /ChugaiIII 期临床吉格列汀(gemigliptin )韩国LG 生命科学III 期临床SK-0403Sanwa Kagaku KenkyushoIII

21、 期临床TA-6666三菱田边制药III 期临床PF-734200辉瑞III 期临床AMG-222施维雅/Amgen期临床PSN9301OSI 制药公司期临床ARI-2243Arisaph期临床度格列汀(dutogliptin)本品属吡咯烷类化合物，由Phenomix公司开发，目前处于III 期临床阶段。度格列汀是一种高选择性的DPP-4抑制剂，具有高水溶性、低细胞通透性和低分布容积的药理学特征。其对DPP-4的选择性抑制作用强度(IC50=25nM)是对 DPP-2和 DPP-9的 15 倍。在一项健康受试者多剂量(50-400mg/d)服用本品的研究中，给药后 24小时， 100mg剂量组

22、受试者体内DPP-4抑制率为50%以上，400mg剂量组受试者中则约为90%。在一项为期6 个月， 有 422 例型糖尿病患者参与的，以安慰剂为对照的III期临床试验中，分别考察了每天一次200mg 和 400mg 度格列汀用于治疗型糖尿病的疗效及安全性。临床结果显示，与安慰剂相比，400mg剂量组降低了0.59%， 200mg剂量组降低了0.28%；在400mg剂量组中所有次要终点均有所改善，包括空腹与餐后高峰血糖水平，受试者HbA1c 水平达到7%以下的比例。临床结果表明，度格列汀在显著降低HbA1c 水平的同时，表现出良好的安全性和耐受性性。美格列汀(Melogliptin)本品为吡咯烷

23、类化合物，由Glenmark公司开发，现处于期临床阶段。临床前研究显示，本品对人体DPP-4的选择性强，对 DPP-4的选择性作用强度( IC50为 1.61nM)是对DPP-，PPCE和其他酶的10000倍。本品口服后生物度良好，可达50-95%。在一项为期12 周的随机、双盲、安慰剂对照期临床试验中，与安慰剂相比，本品可明显降低HbA1c 基线值水平。当患者以2次 /日，50mg/次服用本品时，患者的HbA1c 水平平均降低了0.75%( p0.0001)；而以100mg/次 /日服用本品时，患者的HbA1c 水平平均降低了0.60% ( p0.0001)。期临床结果显示， 本品具有良好的

24、控制血糖和改善代谢功能的潜力，并显示出显著的安全性和耐受性。此外，服用本品的患者低血糖的发生率较低，体重无明显变化。卡格列汀(Carmegliptin)本品为异喹啉类化合物，由罗氏和Chugai 联合开发，目前处于III 期临床阶段。本品对DPP-4具有高度选择性抑制作用，对CYP450 诱导酶无抑制作用，对 hERG 通道具有轻微抑制作用(IC20=21M )。一项单中心，双盲I 期临床试验结果显示，在给药后的10 小时，无论是单次递加还是多次递加卡格列汀的剂量，均观察到本品对DPP-4活性抑制减少50%以上。临床试验表明，本品安全，有效，不引起体重增加。展望目前全球正处于DPP-4抑制剂的

25、黄金开发时期。尽管该类药物发展迅速，但不乏也有一些候选产品因安全性，疗效或其它不明原因而停止研发。停止开发的候选药物有葛兰素-史克的地格列汀(denagliptin)，诺华的NVP DPP728，Probiodrug AG 的 P32/P98， Prosidion 的 PSN-9301， 罗氏的R-1438， Eisai 的 E-3024以及Nuada的 CR-14025等。DPP-4抑制剂具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌作用，其在有效控制血糖过程中不易引起低血糖事件，同时还保留胰岛 细胞功能等特点。总的说来，与传统降血糖药相比，DPP-4抑制剂调整血糖功能优秀，并具有较好的安全性和耐受性，总

26、不良反应与安慰剂相似。由于DPP-8 和 DPP-9 与 DPP-4属于同一酶家族， DPP-4抑制剂在抑制DPP-4的同时，也可能对这些酶产生抑制作用。曲格列汀抑制 DPP-4具有很高的选择性，IC50=1.3nM， 而其对DPP-8以及DPP-9的 IC50在 100 000倍以上。 研究表明，对 DPP-8和 DPP-9的抑制常与化合物的不良反应相关，如大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多；在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。曲格列汀特异性抑制DPP-4，避免了上述副作用的产生。此外，曲格列汀还具有增加活性型GLP-1 的血液浓度和改善葡萄糖耐受的作用。新药注册类

27、别化药 3.1 类作用机制及药理作用?选择性、竞争性和可逆性的DPP-4 抑制剂 ( KI = 1.5 nM ， t1/2 = 29min ) ；?通过特异性抑制DPP-4 活性（重组人DPP-4， IC50 = 1.3 nM ） ，抑制肠促胰岛素（GLP-1 和 GIP）的降解并延长活性形式的半衰期，使胰岛素释放，降低餐后血糖；?高选择性DPP-4 抑制剂，对DPP-8， DPP-9， DPP-II ， PEP 或 FAP 等其他肽的抑制作用低10,000 倍；?对47 个基因和79 个受体、离子通道和转运体无明显抑制作用。?改善葡萄糖耐受。.临床研究Trelagliptin NDA 的提交

28、，是基于在日本II 型糖尿病患者中开展的数个III 期临床试验的疗效和安全性数据。Trelagliptin 的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。Trelagliptin 每周给药1 次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。三、不良反应主要有低血糖（0.1-5）、鼻咽炎和脂肪酶上升。四、合成路线路线1：路线 2五、知识产权及专利法律状况分析专利分类申请公开号授权公告号法律状态申请日专利失效日化合物专利CN102134230A实质审查2004/12/15晶型专利CN101573351ACN101573351B授权2007/11/292027/11/29工艺专利C

29、N102134231A实质审查2004/12/15制剂专利CN101374523ACN101374523B授权2006/9/132026/9/13用途专利CN101389339ACN101389339B授权2006/12/272026/12/27CN103142600A实质审查2008/3/12六、国内研发情况分析国内尚无进口，共有15 家企业按3.1 类新药申报，全部处于在审评阶段（截止2015 年 8 月 18 日） 。受理号码药品名称注册分类类型承办日期企业名称状态开始日CXHL1501602 京琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-08-17北京康立生医药技术开发有限 公司2015

30、-08-14CXHL1501601 京琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-08-17北京康立生医药技术开发有限 公司2015-08-14CXHL1501280 冀琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-08-12石家庄四药有限公司2015-08-10受理号码药品名称注册分类类型承办日期企业名称状态开始日CXHL1501279 冀琥珀酸曲格列汀化药 3.1新药2015-08-12河北国龙制药有限公司2015-08-10CXHL1501281 冀琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-08-12石家庄四药有限公司2015-08-10CXHL1501616 皖琥珀酸曲格列汀化药 3.1新药

31、2015-08-10合肥拓锐生物科技有限公司2015-08-07CXHL1501617 皖琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-08-10合肥拓锐生物科技有限公司2015-08-07CXHL1501618 皖琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-08-10合肥拓锐生物科技有限公司2015-08-07CXHL1501488 粤琥珀酸曲格列汀化药 3.1新药2015-07-13广州艾格生物科技有限公司2015-07-10CXHL1501490 粤琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-07-13广州艾格生物科技有限公司2015-07-10CXHL1501489 粤琥珀酸曲格列汀片化药 3

32、.1新药2015-07-13广州艾格生物科技有限公司2015-07-10CXHL1501232 川琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-07-09成都苑东药业有限公司2015-07-08CXHL1501231 川琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-07-09成都苑东药业有限公司2015-07-08CXHL1501230 川琥珀酸曲格列汀化药 3.1新药2015-07-09成都苑东药业有限公司2015-07-08CXHL1501226 苏琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-07-07江苏豪森药业股份有限公司2015-07-06CXHL1501229 苏琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-07-07江苏豪森药业股份有限公司2015-07-06CXHL1501224 苏琥珀酸曲格列汀化药 3.1新药2015-07-07连云港宏创药业有限公司2015-07-06CXHL1501436 渝琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-06-24重庆医药工业研究院有限责任 公司2015-06-23CXHL1500966 京琥珀酸曲格列汀化药 3.1新药2015-06-19北京万生药业有限责任公司2015-06-17CXHL1500967 京琥珀酸曲格列汀片化药 3.1新药2015-06-18北京万生药业有限责任公司2015-06-1