中国制药企业GMP现状

1、中国制药企业GMP现状自药品生产管理规范(98版)推出后，经过10多年的施行，我国相当多的制药企业在执行过程中由于受到技术条件、人员和资金等因素的限制，存在执行不到位的情况，特别是无菌制剂生产企业普遍存在严重不符合GMP(98)的现象，主要问题如下：严重存在注册法规不符合情况。多个品种改变原有注册工艺，供应商、工艺、处方量进行变更，未取得国家注册批准，就进行生产。部分原料药没有依照法定标准进行全检，部分内控质量标准低于国家法定标准。对委托生产和被委托生产没有依照有关委托生产管理要求进行生产质量控制。如对委托生产的产品没有进行委托生产质量审计、产品稳定性考察、产品质量回顾等管理，对接受委托生产没

2、有在生产产品包装设计上标注生产地信息。求。现有生产和实验室设施的工艺布局、洁净等级、生产设备不能满足无菌产品现行法规要求。置。无菌生产车间无菌灌装区域的工艺布局和洁净等级不符合现行GMP规范要求。无菌生产车间无菌灌装区域的灌装至扎盖传送、扎盖至贴签之间传送没有设置缓冲装置。能。无菌生产车间无菌生产区域与不同洁净区、一般区直接的传递窗均不带有净化自净功能。无菌生产车间多处的药物和净包装材料操作和储存暴露区域没有层流保护，目前生产状态下，层流的流速、气流流向不能满足洁净等级要求。无菌原料药生产车间物料称量、混合、包装等药物暴露操作区域层流保护面积不够，存在较大的污染可能。QC实验室微生物检验区域缓

3、冲间没有洁净空气送风装置，回风方式不够合理。注射水系统多处存在盲管的情况，没有对回水水温进行监测。空调系统没有防新风倒灌措施和装置。无菌生产控制要求到不到目前GMP要求无菌生产灌装间、原料混合机容器没有除热源措施。现有更衣程序、洁净工作服存在污染的风险，不符合无菌生产要求。进入无菌灌装区域的物料、工具、消毒液、清洁工具没有有效的进行除菌和灭菌处理。生产区域现有消毒、杀菌措施不能满足无菌产品生产区域需要，对洁净生产环境，没有动态监测的要求，消毒剂消毒效力、消毒效果没有进行相关验证。对灌装生产区域没有建立动态环境控制要求，没有对灌装部位连续监测尘埃粒子、尘降菌监测，不能提供洁净生产区域全年监测区域

4、趋势分析信息。无菌灌装区域的高效完整性测试没有使用DOP方法，不能提供有效的过滤器完整性验证测试数据。无菌灌装工艺验证，不能有效提供各个灌装规格、生产批量条件下无菌生产最大灌装时间、生产人员数量的依据。现行文件系统不能满足现行GMP要求，目前的文件系统在首次认证后没有再进行完善,公司现行程序文件大多数文件内容较为泛泛，程序内容过于简单，对关键的控制环节缺乏明确的定义和说明，未结合企业生产制品的特点，可操作性不强，存在程序文件与程序文件、程序文件与记录文件不一致的现象。相关GMP认证检查记录尚未建立或不完善。相当多的岗位记录文件设计过于简单，关键的生产、质量信息没有记载，普遍存在程序与记录文件结

5、果不一致、记录可追溯性差，填写的内容不够详尽的情况。GMP记录存在归档不及时，记录的系统性、追溯性较差，不能提供有效的GMP检查的GMP记录。如产品稳定性试验计划、报告均未建立。目前现有生产系统人员缺乏有效的培训，部分岗位人员缺乏必要的GMP意识、技能和知识。缺乏风险意识，对无菌生产法规基本要求，缺乏必要的基本常识。缺乏对GMP要求深刻理解，不能准确理解GMP要求，在编制SOP、制订纠正措施出现理解上的偏差。上述GMP执行过程出现的问题，是多种原因所致，其主要原因是：1）在市场经济环境背景下，经济利益第一，企业社会责任感不够，企业执行认真程度不够，抱着对付、走着看的心态执行GMP；2）国内制药

6、工业及其配套产业水平不够高，制药配套的公用系统、工艺设备、检测设备、环境控制装置和监测手段不能满足制药生产需要，需要进口国外相关设备。3）GMP条款规定不具体，造成条款理解上的差异，98版GMP是一个法规的文件，不能编写成一个指南性的文件，在加上国内对GMP实施没有行业协会的技术指导原则，导致国内制药企业在98年大规模实施GMP时，没有技术标准可循，导致厂房设计、设备设计、污染和交叉污染控制的手段都存在先天不足。4）目前国内相关学术单位没有建立完善的GMP理论研究体系，缺乏对GMP系统的研究，大学没有相关的教育课程，导致企业缺乏必要的技术人员，加之制药企业待遇普遍不高，对优秀人才吸引力不够，人

7、员流动率高。5）目前药品销售市场较为混乱，药品价格恶意竞价，导致生产成本接近或造出生产成本，致使企业在厂房设施、设备、生产过程控制、人员招聘等方面没有能力进行投入，使企业没有持续发展的经济发展能力。2、企业对药品生产质量管理规范（专家修订稿）几点担忧1）目前国内制药企业参差不起，认证标准不够统一，优秀企业在GMP投入过大，导致产品价格没有竞争力，如果认真执行企业如果在贯彻新版GMP投入巨大的资金和人员，没有合理的回报，对认真实施的企业不够公平。2）目前注册管理与GMP认证脱节，制药普遍存在注册工艺、注册标准与实际生产不相符,但相关工艺变更手续过于繁琐，数年前的申请迟迟没有得到回复，合理的工艺变

8、更不能变更批准，使企业难以做到诚信生产。3）新版GMP对工艺控制进行严格管理，目前制药企业的真正风险是药品研发遗留的问题,而不是洁净等级的提高。目前的企业研发力量薄弱，工艺研究历史欠账过多，而制订工艺规程、实施工艺验证、生产过程控制都需要系统的工艺研究资料，目前在短时间难以完善，需要一个持续的改进过程。4）本次GMP修订，最大的变化要求是无菌制剂生产管理的要求，洁净等级的变化主要是控制结果标准的明确，目前企业的洁净室设计都不能达到动态控制的要求，需要较多的工程改造实施。如果按照新版GMP实施，将造成企业实施中最大的困难是工艺设备控制污染和交叉污染的手段的实现，需要企业设置必要的清洗区域、清洗专

9、用设备，工艺设备实现CIP和SIP，这将导致企业需要更新工艺设备，增设公用系统管路，扩大公用系统的能力，相当多的设备，还购买不到国产设备，只能购置昂贵的进口设备，这部分的资金投入远远高于洁净设施改造的费用。5）本次GMP修订，对软件的要求大大加强，此部分的实施需要高素质的人员才能符合要求,但目前大学培训课程、社会提高的GMP培训都无法满足新版实施GMP的需求。另外对新版GMP实施还需要有一定时间的理解和文件的转行，否则将使新版GMP实施流于形式。GMP认证标准执行的力度和尺度问题。任何一个法律法规能否起到良好收效，最关键是执行力的问题。不管是98版GMP也好还是新版GMP也好，标准执行的力度和尺度是否统一,直接影响GMP规范实施的效果和企业的积极性。目前我国实行的是国家和省级二级认证体系，两级认证体系由于各方面原因，GMP检查标准掌握尺度在不同地区