医学专题欧洲心脏病学会β受体阻滞剂-专家共识文件解读

1、交感神经过度兴奋对CKD患者肾脏影响袁伟杰上海交通大学附属第一人民医院肾内科2001年1万人全球有超过5亿CKD患者，即每10人中就有1人1983年1973年8万6千人41万人以美国为例，终末期肾衰患者数美国肾脏病人超过2000万，占人口的6.510；医院每年诊治肾脏病人100多万，新增病人25万未就医的人数更多 CKD各时期的危险因素心脑血管意外、透析并发症、高血压炎症、动脉硬化、蛋白尿、高血压炎症、蛋白尿、高血压老年、糖尿病、蛋白尿、高血压尿毒症肾功能减退期肾脏疾病期肾脏疾病前期各期肾脏病患者中高血压的比例73.418081.91020406080100肾功能正常氮质血症期尿毒症期%上海市

2、肾脏病分会2000年调查问卷CKD患者1348例 既往有高血压史的占 53.35%服用降压药的占 47.65%服药后能控制血压的占 32.08%慢性血液透析病人血压指标指标Mean SD or Number (%) 血压 (mm Hg)152 23/82 14 脉压 (mm Hg)70 17 心率 (beats per minute)80 12 正常血压 360 (14)高血压2173 (86) 未治疗 252 (12) 控制不佳1262 (58) 血压达标 659 (30)Am J Med 2003; 115: 291-297随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升K/DOQI guidelin

3、e on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004 由此可见 CKD病人中高血压的发病率高；血压控制不理想；缺乏足量联合的用药原则。VM Campese Department of Medicine, Division of Nephrology, Keck School of Medicine, University of southem California, Los Angeles, Califomia,USAFocuses on the importance of less established mechanisms, such as increased activ

4、ity of the sympathetic nervous system, increased endothelin production, decreased availability of endothelium-derived vasodilators and structural changes of the arteries, renal ischemia, and sleep apnea.未足够重视交感活力的过度活跃问题!临床上肾性高血压为何难治？CKD病人高血压的原因 容量负荷过多 RAS系统活化 血管扩张障碍 尿毒症毒素 (ADMA, 同型半胱氨酸) 地域因素/气候的影响 r

5、HuEPO的应用 继发性甲旁亢 透析处方 交感神经过度兴奋Am J Kidney Dis 2002; 39: 227-244血压 = 心输出量 外周阻力高血压 = 心输出量增加和/或外周阻力增加 前负荷 液体量肾脏钠潴留钠摄入过多遗传因素 收缩力 心率血管收缩交感神经系统 RASKaplan,1994交感神经在高血压发病中的作用血浆NE水平可预示ESRD死亡率和心血管事件率Circulation. 2002;105:1354 心肌肥厚和心肌NE释放的关系-1000100200300对照组高血压组高 左血+室压 肥 厚* 肥厚性心肌病0100200300400500600700NE释放率 (pm

6、ol/l)07 89101112131415 左室质量指数室间隔厚度+后壁厚度/2 (mm) -100NE释放率 (pmol/l)16Kelm et al，1996肾脏疾病时交感神经活性增强随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善（1965）。血透治疗病人的肌肉交感神经活性增强（ 1992年）。 ANGII 可通过调节交感中枢及促进神经递质释放而刺激交感神经活性。 血NE水平与心血管疾病的发生、死亡率呈正相关。交感神经兴奋对肾功能及血压的影响 肾有传入、传出交感神经支配区， 它是交感神经过度兴奋的起源和靶器官56肾切除+脊神经后根断裂术 1281.7 1.10.08 单纯56肾切除 15

7、83.1 1.60.11 正常大鼠 1231.1 0.340.02 大鼠模型 Bp(mmHg) Scr(mg/dl)Cnmpese et al.Kidney Int 51: 722727, 1997 Normal CRF Nephrectomy n SNA MAP 11 233 8538 583 106175 213 7615RL Converse et al,NEJM,1992CRF患者肾脏对交感神经活性的影响Circulation. 2002;106:1974肾切除对ESRD患者交感活性的影响 抗肾上腺能药物对NE及血压的影响80604020 0pg/ml*ControlCRFCRF+Rh

8、iz 肾素-血管紧张素系统的激活 NO的产生 ROS的产生 炎症状态 多囊肾、 肥胖 代谢物(瘦素、腺苷) 蓄积 高碳酸血症等 肾脏疾病时交感神经过度兴奋原因MechanoreceptorChemoreceptorNO、 IL-1与参与了调节中枢SNS活力交感神经过度兴奋对心肾血管影响高血压心脑血管意外RAS兴奋肾小球损害近端肾小管凋亡加剧肾对水钠潴留增加胰岛素抵抗 Renal Sympathetic Nerves and Kidney交感冲动造成肾缺血促使氧化应邀及RAS兴奋J Am Soc Nephrol 11:1469-1478, 2000Effects of Low Dose Symp

9、athetic Inhibition on Glomerulosclerosis and Albuminuria in Subtotally Nephrectomized Rats 12010080604020mg/minPlacebo Moxonidine Circulation. 2003;108:3097-3101 J Am Soc Nephrol 11:1469-1478, 2000Effects of Low Dose Sympathetic Inhibition on TGF-1 mRNA in Subtotally Nephrectomized Rats SNX组SNX治疗组对照

10、组假手术组阻滞剂 心肌氧需 心率 血压 心输出量 系统血管阻力 外周血流量 生物利用率心脏血管和阻滞剂的血流动力学效应阻滞剂血管心脏 系统血管阻力 外周血流量 生物利用率心率 血压 心输出量 心肌氧需抗肾上腺素能对肾的影响肾交感神经肾血管1 AR肾小管上皮1 AR肾小球旁器细胞 AR出入球小动脉收缩肾血流量 GFR肾素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水钠重吸收 Na+-K+交换阻滞剂 阻滞剂高血压-阻滞剂的不足 增加心脏后负荷 减少肾脏血流灌注 增强胰岛素抵抗 血脂异常 良好的降压作用 降低蛋白尿，延缓CKD进展 不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢 减少CVD并发症a b 阻滞剂的特殊地位

11、a b阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势理想的降压药物的选择+_( )_( )( )( )理想降压药 强利尿剂 -受体 -受体 双受体 ACEI Ca拮抗剂 阻滞剂 阻滞剂 阻滞剂动脉压总外周血管阻力心输出量心率交感神经激活系统肾-血管紧张素-醛固酮系统脂代谢糖代谢( )增加、激活 减少、抑制， 不显效，+ 积极影响，- 消极影响。（）紧急使用效果明显F.H.MesserliSSNH2NOCSCH2CHCH2NH CCH3 HCI.OHCH3CH3阿尔马尔的化学结构 甲酰胺基受体阻滞作用 叔丁基受体阻滞作用轻中度原发性高血压患者62例，年龄29-65岁，平均48.3 9.6岁，共观察6周 阿尔马尔

12、(A)组33例，10mg 2/日 4周，15mg/10mg 2/日 2周 美托洛尔(M)组29例，25mg 2/日 4周， 37.5mg /10mg 2/日 2周 及受体阻滞剂治疗原发性高血压临床疗效及安全性对比研究上海医科大学中山医院心内科上海市心血管病研究所心内科上海医科大学华山医院心内科阿尔马尔和美托洛尔治疗前后血压、心率变化18016014012010080807060（/分）心率血压治疗期收缩压舒张压*（mmHg）1w2w3w4w阿尔马尔美托洛尔治疗对谷/峰(T/P)比值的影响阿尔马尔 美托洛尔收缩压舒张压69.4%45.3%62.9%13.0%显示：两种药物对收缩压均有较好的疗效

13、阿尔马尔对舒张压的效果较美托洛尔好（mmHg）18016014012010080807060（日）-7-6-5-4-3-2-101234567（/分）心率血压心率观察期治疗期【投药方法】阿尔马尔20mg/日（分2）服用7日原发性高血压患者治疗后血压、心率的变化收缩压舒张压*池田 正男 等：基礎臨床, 18：861, 1984(mmHg)收缩压方 法：每天早晚（早上：7时7时30分、晚上19时19时330分）口服阿尔马尔10mg:p0.05:p 130mmHg眼底出血 （+）进行性肾功能衰竭（血清肌酐 2.0mg/dlGFR 50ml/min/1.73m3)合用钙拮抗剂药硝吡啶LA(40 80m

14、g/天）和/受体阻断药阿尔马尔（20mg/天）。血压控制不充分时，再合用中枢性降血压药胍那苄（2 4 40mg/天）。目标血压值：135/80mmHg方法对恶性高血压患者的临床观察Suzuki H et al.: Hypertens Res 23: 159-166. 2000左心室重量系数（g/m2） 150 + 92824201612840Suzuki H et al. Hypertens Res 23 159-166 2000收缩压Pa血压的变化收缩压年给药前123* P 0.0114121086420舒张压Pa年给药前123* P 0.01舒张压*血清肌酐值的变化6543210血清肌酐值

15、mg/dL年给药前123P 0.05P 0.01*Suzuki H et al.: Hypertens Res 23: 159-166. 2000左心室质量指数及射血分数变化Suzuki H et al.: Hypertens Res 23: 159-166. 2000左心室质量系数的变动Mg/m220015075500给药前123年P 0.05*10080600%年给药前123P 12mm,Cr1.5mg/dl。方法：阿尔马尔组33例：阿尔马尔20mg/日+氨氯地平5mg/日 贝那普利组32例：贝那普利20mg/日+氨氯地平5mg/日*左室重量指数的变化左室重量指数对慢性肾衰患者心脏结构的影

16、响结论：阿尔马尔可改善慢性肾衰左室肥厚患者心脏结构对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件发生率结论藤井 靖久 等：新薬与臨床, 38：17, 198975g葡萄糖耐负荷试验血糖値空腹血糖HbA1C【投与方法】阿尔马尔2030mg/日、服药12周对糖尿病合并高血压症患者糖代谢的影响给药前给药后给药前给药后给药前给药后100150200250（mg/dL)03060120（分）020406080100120140（mg/dL)（)0876543210*观察期五島 雄一郎 等：老年医学, 27：1845, 1989总胆固醇*：p0.05高密度脂蛋白胆固醇甘油

17、三脂MeanS.E.【投与方法】阿尔马尔2030mg/日、服用12周对原发性高血压症患者脂代谢的影响观察期4周8周12周观察期12周4周4周8周8周12周05010015020005040302010020015010050250（mg/dL）（mg/dL）（mg/dL）阿尔马尔 不会引起新发糖尿病增加，适用于原发性高血压病人及高血压合并糖尿病的病人。 阻断剂能激活脂蛋白酶活性，阻断剂能阻断脂蛋白酶活性（TG,HDL-C），因此阿尔马尔能抵消阻断剂阻断所致的糖脂质代谢紊乱。结果表明心脏功能不全心输出量减少损害肾功能降低肾脏血液灌注水& Na+ 潴留增加血流量减少神经体液因素活化心衰时的心肾综合征交感神经肾上腺系统激活 CRF心衰时交感神经肾上腺系统激活心搏量 或低血压减压反射交感神经输出冲动肾上腺儿茶酚胺分泌心肌收缩心率心肌b受体兴奋全身血管收缩静脉收缩回心血量动脉收缩周围阻力肾灌注压肾素RAAS兴奋