医学免疫学：移植免疫

1、移植免疫Transplantation immunologyNobel Prize in Physiology or Medicine 1912Alexis Carrel (France) 建立了血管的缝合技术，及血管移植和器官移植方法。Great events in history of transplantationNobel Prize in Physiology or Medicine 1960Peter Brian Medawar (1/2) 发现了免疫耐受并诱导出特异性免疫耐受 移植排斥反应是一种免疫现象1950年，利用给新生小鼠注射同种异体抗原的方法诱导出特异性免疫耐受Great

2、 events in history of transplantationNobel Prize in Physiology or Medicine 1980George D. Snell (1/3), Jean Dausset (1/3) 发现了决定免疫反应的基因结构 小鼠H-genes (histocompatibility genes), H-2 gene 人 Human transplantation antigens (HLA) -MHCGreat events in history of transplantationNobel Prize in Physiology or Med

3、icine 1988Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3) 发现了正常组织，肿瘤，原生生物等细胞的核酸代谢差异并发现有效的药物第一个免疫抑制药 (The first cytotoxic drugs) - 硫唑嘌呤（azathioprine）Great events in history of transplantationNobel Prize in Physiology or Medicine 1990Joseph E. Murray (1/2) 将器官移植用于治疗人类疾病In 1954, 在波士顿实施了人类历史上第一例成功的肾

4、脏移植。 在抑制宿主免疫系统的前提下，无亲缘关系的个体间的器官移植也是可行的。Great events in history of transplantationLaws of transplantation 首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第7天移植排斥中的免疫回忆反应：第5天的人同种皮肤移植物，已见充分血管化并出现细胞分裂（1），但到第12天完全坏死（2） 。来自同一个体的二次移植物第7天（3）尚未出现血管化即被迅速坏死。对第一次移植物的致敏产生的免疫回忆反应相当激烈，称为“白色移植物排斥”移植物在伤口愈合前已被排斥。Medewar近交系小鼠皮肤移植实验试验结果：初次排斥反应慢，

5、再次排斥反应快。试验结论：再次排斥反应由淋巴细胞介导； 同种异体移植排斥反应的本质是机体对移植物的特异性免疫应答，并可由淋巴细胞被动转移给正常动物。概 述移植（transplantation）将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程。供者（donor）提供移植物（graft,transplant）的个体。受者/ 宿主（recipient or host） 接受移植物者。移植分类自体移植（Autologous transplantation） Dornor: self同系移植 （Syngeneic transplantation） Dornor: twin or inbred an

6、imal同种异体移植 （Allogeneic transplantation） Dornor: allogeneic individual 异种移植 （Xenogeneic transplantation） Dornor: from another species根据移植物的来源及其遗传背景不同分类：自体移植（autologous transplantation）移植物取自受者自身,这种移植不会发生移植排斥反应。同种同基因移植（syngeneic transplantation）遗传基因型完全相同(单卵双生)或基本近似(近交系动物)的个体间移植，一般不会发生排斥反应。同种异基因移植（allog

7、eneic transplantation）是指同种内遗传基因不同的个体间的移植，常出现排斥反应，即同种移植排斥反应。异种移植（xenogeneic transplantation）不同种属个体间的移植,由于异种动物间遗传背景差异甚大，可产生严重的排斥反应。 第一节 移植排斥反应的发生机制一 同种异体抗原（alloantigen） MHC (major histocompability complex) mH (minor histocompability antigen) 1 sex related mH, encoded by Y- chromosome 2 euchromosome en

8、coded mH ABO blood type antigentissue specific antigen 不同组织和器官移植后发生排斥反应的强度： 皮肤肾脏心脏胰腺肝脏二 固有免疫系统参与移植排斥反应的机制一）启动固有免疫的因素 1 损伤：手术，组织缺血缺氧，缺血-再灌注 2 同种异体抗原：同种异体抗原将激活NK细胞， 发挥杀伤效应。 二）参与移植反应的固有免疫因素： 1 细胞：NK，中性粒，NKT等 2 因子：炎性因子，补体，自由基等三 获得性免疫系统参与移植排斥反应的机制（一）提呈同种异型抗原的APC 1.过客白细胞（passenger leukocyte）供者的APC和淋巴细胞2.受

9、者的APC进入移植物，逐渐取代供者APC 3.血管内皮细胞和上皮细胞兼职APC（二）同种异型抗原的识别机制 供、受者的APC均可递呈抗原供受者T细胞识别。 可特异识别同种异型抗原的T细胞称为同种异型反应性T细胞（alloreactive T cell）。 同种异型抗原的识别机制：直接识别和间接识别受者T细胞TCR直接识别供者APC表面的同种异型MHC分子或MHC分子-供者抗原肽复合物 机制：同种异型MHC分子加上某些抗原肽所形成的表位，在构象上与自身MHC加上某些外来抗原肽所形成的表位具有明显的相似性；简并性 （?）* 直接识别是发生早期移植排斥的重要机制,其发生速度快及强度大。 直接识别（d

10、irect recognition）间接识别（indirect recognition）供者移植物的脱落细胞或MHC抗原，如同普通抗原，经受者APC加工、处理后，以受者MHC-II类分子-抗原肽复合物的形式提呈给受者CD4+ T细胞，使之活化。 * 间接识别在急性排斥反应早期与直接识别协同作用；在急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起重要作用。第二 节 排斥反应的效应机制 一）体液免疫： 供体特异性抗体与相应抗原结合后，通过激活补体，发挥免疫调理，ADCC效应等损伤移植物组织细胞。 二）细胞免疫: Th1 细胞：介导炎症 CTL细胞：直接杀伤靶细胞 Th17细胞：宿主抗移植物反应 （host v

11、ersus graft reaction，HVGR)移植物抗宿主反应 （graft versus host reaction，GVHR）第三节 移植排斥反应的类型超急性：数分钟至24小时发生急性： 数天至一个月内慢性： 数周，数月，数年内宿主抗移植物反应 发生时间：移植物与宿主血管接通后几分钟至几小 时内发生。 发病机制：受体体内预存抗供体组织的抗体。血管 连通后发生抗原抗体结合，补体活化， 移植物细胞溶解。 病理学特征：出血，微小血栓形成 高危因素：多次移植、输血、妊娠 一 超急性反应（hyperacute rejection）Normal kidney glomerulus Hyperac

12、ute kidney glomerulusNormal pancreas isletHyperacute rejection in pancreas islet二 急性排斥（ Acute rejection） 出现时间：移植物与宿主血管连通后几天至 几周内。 病理特征：巨噬细胞，淋巴细胞浸润，细胞 坏死。 发生机制：T细胞介导的细胞免疫应答 最常见的排斥反应类型，MHC配型可大幅降低发生率This transbronchial biopsy shows a dense inflammatory infiltrate composed of lymphocytes and eosinophils

13、 surrounding a small blood vessel and extending into the surrounding interstitium (Moderate acute rejection - Grade A3). Photo courtesy of Kirk Jones, MD, UCSF. 三 慢性排斥反应 Chronic rejection发生时间：在一个较长的时期内，移植物的炎症逐渐进展，直至功能完全丧失病理特征：血管内皮损伤，平滑肌增生，纤维化，最终管腔堵塞发生机制：1）非免疫因素：急性炎症的延 续，手术损伤，基础病，药物毒性 2）免疫因素：低水平的免疫应答

14、持续 存在结局：慢性失功This explant lung section shows a bronchiole with fibrous occlusion of the lumen resulting in a narrowing of the airway. These changes are those of obliterative bronchiolitis (Chronic airway rejection - Grade C). Photo courtesy of Kirk Jones, MD, UCSF.The renal artery was occlusive compl

15、etely移植物抗宿主反应 GVHR “客强主弱”1 移植物有大量成熟的免疫细胞（过客淋巴细胞 passenger lymphocyte) 2 宿主处于免疫抑制3 HLA不合常见于骨髓，胸腺，脾脏移植Graft versus host disease急性GVHD发生于移植手术后12个月内，慢性则发生在23个月之间。人类GVHD主要涉及皮肤、肝脏、肠道等器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疸、腹泻，严重者皮肤、肠黏膜剥落，导致死亡；慢性GVHD多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失而致命。 GVHD分为急、慢性GVHR早期表现：广泛性皮肤坏死急性期GVHR的手掌部红斑移植物抗白血病反应（G

16、VLR）：骨髓移植时，供者的免疫细胞攻击残存的白血病细胞第四节 移植排斥反应的预防一 配型（matching of donor and recipient）二 供体器官及受体的预处理三 免疫抑制 Immunosuppression 一. 选择合适的供者 直系亲属供者（familial grafting）： 减少HLA配伍的差异 血型、 HLA分型检测： （1）受者间的ABO、Rh血型抗原必须相同 （2）组织配型（tissue typing）规律：HLA-A、B位点相配数越多，移植物存活率越多HLA-DR匹配至关重要，如DR匹配，DQ多匹配。3. 交叉配型二 供者及受者的预处理 术前清除移植物中

17、的过客白细胞；骨髓移植预先清除骨髓中成熟T细胞，用抑癌药胺基甲基叶酸及环胞酰胺联合使用可以有效地预防和治疗GVHR；检测预存抗体，用血浆置换法除去预存抗体；受者经射线照射 。 1 非特异的化学免疫抑制剂 抑制T细胞功能 : CsA FK506 抑制增殖: 6-MP, 硫唑嘌呤, 麦考酚酸 抗炎药物: 糖皮质激素 2 淋巴细胞抗体 OKT3（抗CD3)，ALG，ATG等 3 阻断细胞活化信号的制剂 三 免疫抑制第五节 器官移植面临的主要问题及发展方向器官短缺 异种移植：e.g. 猪 主要问题：天然抗异种抗原抗体排斥反应 建立供者特异性免疫耐受免疫抑制剂的副作用 目前主要见于动物模型研究 骨髓移植

18、建立同种异基因嵌合体：（1）建立同种异基因造血干细胞嵌合体：通过大剂量全身放射线照射以破坏宿主造血系统和免疫系统，然后进行同种异型骨髓移植来建立。重建的免疫系统对供、受体组织抗原均产生耐受。（2）建立混合嵌合体：在免疫抑制条件之下，多次给宿主输注供者骨髓细胞，可建立混合嵌合体。其机制是受者体内同时存在不完全的GVH和HVG双向排斥，二者的相互作用最终达成平衡或者共存状态，即供、受者白细胞共存的嵌合体，宿主对移植器官长期耐受。（三）诱导受者对移植物的免疫耐受阻断共刺激通路诱导同种异型反应性T细胞失能： 应用CTLA-4 Ig融合蛋白与B7竞争性结合，可阻断CD28与B7结合的共刺激信号；应用抗C

19、D40L的单抗，阻断CD40LCD40共刺激通路，诱导同种异型反应性T细胞失能。3.借助树突状细胞诱导T细胞失能： 不成熟DC表达低水平MHC分子和FcR，缺乏B7，不能激活T细胞导致T细胞失能。将不成熟DC过继输入给受者，有可能诱导移植耐受。 例子： 肝脏移植物中的过客白细胞多为不成熟DC，故肝移植反应轻。肾移植肾脏是成对的腹膜后器官，位于背部下方。肾脏制造尿液尿液通过输尿道流向膀胱。输尿管是连接肾脏和膀胱的长管状肌肉组织 肾功能衰竭的病人需要接受肾移植手术，能引起肾功能衰竭的疾病有：严重的，不能控制的高血压; 感染; 糖尿病 ; 先天性肾畸形; 自身免疫性疾病。异体肾来自脑死亡的器官捐赠者，也可来自病人的亲属和朋友 手术切口位于右下腹部。异体肾被安置在病人的盆腔右侧 新的肾脏缝合到病人体内后，将肾脏血管与右侧髂血管接通，输尿管与膀胱接通 通常病人自己的肾脏仍会留在体内，虽然它们的功能已经完全由移植肾完成。肾移植术后，病人要终生服用免疫抑制剂，预防移植器官的免疫排斥反应 角膜移植角膜移植骨髓移植跟其它器官移植相比，骨髓移植很难找到合适的捐赠者，且手术费用昂贵。合适的捐赠者通常是病人的兄弟姐妹，因