糖尿病神经病变临床诊断和治疗

1、关于糖尿病神经病变临床诊断与治疗第一张，PPT共九十五页，创作于2022年6月降低血糖的目的？预防与减少糖尿病急性、慢性并发症预防与减少大血管病变治疗糖尿病神经病变的目的？改善生活质量预防与减少糖尿病其他并发症及其造成的损伤第二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月主要内容糖尿病的危害糖尿病神经病变的发病情况糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的临床诊断糖尿病神经病变的临床治疗展望第三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病在总体疾病中的地位 与心脑血管发病的关系的研究，证实糖尿病是主要风险第四张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病微血管并发症的危害糖尿病视网膜病变：工作年

2、龄失明的最主要原因糖尿病肾病：终末期肾病的最主要原因糖尿病性心脑血管病变：使病人的心脑血管终点事件发生率高于普通人群24倍糖尿病神经病变：是非外伤性截肢的最主要原因，使心血管病变加重，生活质量严重下降第五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病微血管并发症发生率49%40%35%43%第六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病周围神经病变的发生发生率第七张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病神经病变的主要危害无痛性心肌梗塞，猝死糖尿病足生活质量下降痛觉过敏麻木胃肠道食物不耐受便秘腹泻交替神经性膀胱性功能丧失患者寝食难安，身体消耗加速第八张，PPT共九十五页，创作于2

3、022年6月糖尿病神经病变的分类弥漫性病变远端对称感觉运动性多神经病变自主神经病变汗腺心血管胃肠道泌尿生殖系对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩)局灶性病变颅神经病变神经根或神经丛病变神经受压性病变非对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩)Am J Med. 1999;107(2B):2S8S.1999第九张，PPT共九十五页，创作于2022年6月远端对称感觉运动性多神经病变临床最常见的类型临床表现以感觉过敏和感觉缺失为主痛觉过敏15麻30木40约90%糖尿病患者存在感觉障碍，其中临床有表现近50%，约40%仅专科检查发现临床症状可从无到非常严重第十张，PPT共九十五页，创作于2022年6月对称

4、性下肢近端运动神经病变弥散性近端神经病变过去称糖尿病性肌肉萎缩发病呈缓慢进展，约数月到数年新的研究发现90%的患者出现慢性炎症性多神经脱髓鞘病变，还包括血管炎、单克隆丙种球蛋白病以及免疫介导的神经元凋亡大多数这种情况对治疗反应良好，仅10%患者可能由于糖尿病本身进展同时，呈现慢性、逐渐加重的过程第十一张，PPT共九十五页，创作于2022年6月自主神经病变的发生率第十二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月自主神经病变的临床表现心血管静息时的心动过速运动不耐受体位性低血压无痛性心肌梗塞胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍

5、(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等)代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失第十三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月心脏自主神经病变糖尿病中最容易被忽视严重并发症，就是心脏植物神经病变！无痛性心肌梗塞与心绞痛增加糖尿病所有原因死亡率AARON I. VINIK, Diabetes Care 26:15531579, 2003第十四张，PPT共九十五页，创作于2022年6月部分糖尿病病人随访死亡率第十五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病相关死亡危险因素自主神经病变严重程度，

6、决定了病人总的预后第十六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月脑血管病变与心血管自主神经病变2型糖尿病时脑缺血性中风发生率增加 133例T2DM随访10年，19例发生一次以上的脑卒中 交感与副交感神经病变是脑卒中的独立危险因素第十七张，PPT共九十五页，创作于2022年6月心血管自主神经病变的发病与进展CAN在糖尿病发病时可能就存在 各类型糖尿病，各个年龄都有发现与血糖控制差密切相关：血糖波动越大，CAN发病可能性越高强化治疗可降低CAN的发生率 糖尿病人群中，存在大量的无症状CAN 自主神经病变涉及交感神经(如体位性低血压)，意味着病人进入晚期糖尿病并发症 CAN与DPN密切相关，两者共

7、同存在，死亡率明显增加第十八张，PPT共九十五页，创作于2022年6月心血管自主神经病变临床问题糖尿病自主神经病变患者猝死的发生率明显增加 患者的临床表现可以没有明显的改变或进展，因此这些患者需要自主神经定量测定，以判别患者猝死的风险1型与2型糖尿病的自主神经病变进展可能不同 自主神经损伤与糖尿病病程多数研究有联系，也有研究显示无明显关系 在2型糖尿病中，自主神经病变的发生率和死亡率可能较高：在诊断糖尿病前有较长的血糖控制较差时期第十九张，PPT共九十五页，创作于2022年6月胃肠道自主神经病变胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁第二十张，PPT共九十五页，创作于2022年6月

8、生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等)第二十一张，PPT共九十五页，创作于2022年6月代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失第二十二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔第二十三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病神经病变的诊断糖尿病周围神经病变的诊断远端对称感觉运动性多神经病变对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩)局灶性病变糖尿病自主神经病变的诊断心血管自主神经病变胃轻瘫糖尿病性便秘腹泻交替综合症神经性膀胱第二十四张，

9、PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病神经病变的检查方法传统临床常用方法常规临床检查神经电生理神经活检较新的检查方法皮肤打孔活检，检查神经末梢数量定量感觉检查周围神经MRI成像技术Am J Med. 1999;107(2B):9S16S.第二十五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月常规临床检查内容问、普通体格检查神经科体检反射、感觉检查(温度、触觉、痛觉、位置觉、振动觉)、自主神经功能试验优缺点阳性发现对诊断帮助大需要经验、仔细认真和专科技术第二十六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月神经电生理检查第二十七张，PPT共九十五页，创作于2022年6月神经活检第二十八张，PPT共

10、九十五页，创作于2022年6月皮肤打孔活检末梢神经定量检查可以定量分析皮内、皮下神经末梢数量血管从数量，还可以分析总的神经面积缺点：有创性检查，个体有显著差异 利用neuron-specific ubiquitin hydrolase, PGP9.5 进行神经染色第二十九张，PPT共九十五页，创作于2022年6月感觉定量检查第三十张，PPT共九十五页，创作于2022年6月DPN临床简易检查方法产生的背景糖尿病临床医师与神经系统专科医师大量的门诊工作中需要快、准的掌握病情仪器检查的局限性耗时经济学NCV检查与临床症状一致性Q.S.Thermotest检查的个体差异第三十一张，PPT共九十五页，创

11、作于2022年6月临床可用的简易神经末稍感觉检查方法棉签触觉测试针刺痛觉测试即表皮痛觉音叉振动觉测试试管或金属棒冷热觉测试10g Semmes-Weinstein单丝检查开关方法的振动测试定时方法的振动测试 第三十二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月推荐的临床简易检查方法10g Semmes-Weinstein单丝检查表皮痛觉开关方法的振动测试定时方法的振动测试 许多研究人员不能确定如何测试周围神经病变，但使用这些简单的筛查测试可以准确的预测糖尿病患者中的周围神经病变。这四种测试中，SWME，表皮疼痛和开-关振动测试被判断为最容易进行，并且是研究人员建议在办公室中采用的方法。研究人员建

12、议，内科医师应选择3种测试中的一种并常规把它用于糖尿病患者 第三十三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月10g SWME方法示意图第三十四张，PPT共九十五页，创作于2022年6月10g SWME临床应用情况已在欧美临床广泛应用，为糖尿病足部检查常规项目在糖尿病专业、神经内外科、麻醉科、疼痛科等学科开展临床应用，并有大量论文发表最大的应用于临床检查与10g SWME对足溃疡预见作用研究：JAY M. SOSENKO等，1999 Diabetes Care，3,638 American Indian participants with or without diabetes, follow

13、ed 4 years. 第三十五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月DPN仪器检查CASE：computer-assisted sensory evaluation CASE deviceNCVReflect the damage of nerve fiberDifferent way of nerve function examination第三十六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月CASE 主机第三十七张，PPT共九十五页，创作于2022年6月温度觉探头第三十八张，PPT共九十五页，创作于2022年6月振动觉探头第三十九张，PPT共九十五页，创作于2022年6月CASE 检查

14、方法与内容温度觉检查(thermotest)内容 cool sense (CS), warm sense(WS) cold pain (CP), heat pain (HP)方法 CS 机器由32oC起，以每秒1oC下降，最先有温度差别感觉，即感觉探头变冷的机器温度为冷感觉温度值，数值越高越好，当然不会大于32oC WS机器由32oC起，以每秒1oC上升，最先有温度差别感觉即感觉探头变热的机器温度为热感觉温度值，数值越低越好，不会低于32oC CP, HP 方法类似CS，WS，差别是温度上升或下降速度为1.5 oC第四十张，PPT共九十五页，创作于2022年6月CASE 检查方法与内容振动觉检

15、查 (Vibration test)内容 肢体末稍的振动觉方法 机器从0振幅开始，固定振动频率100Hz，从0开始，以每秒上升0.3m 第四十一张，PPT共九十五页，创作于2022年6月CASE 检查部位与选择详细检查：选择性检查：糖尿病DPN危害部位其它神经疾病损伤部位 第四十二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月简易方法与仪器检查对比第四十三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月远端对称感觉运动性多神经病变诊断标准采用综合分析法，以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：NCV有2项或2项以上减慢；振动觉异常；温度觉异常；踝反射消失；足部感觉减退取足部触觉，采用10

16、g S-W尼龙单丝8分法。并排除其他骨科和神经科疾病，如颈腰椎病变、格林巴利综合征等，根据分析结果，将入选患者分为非DPN组和DPN组。 第四十四张，PPT共九十五页，创作于2022年6月DPN的严重性与其它诊断方法TCSS评分：分三个部分 ( 1) 症状（下肢的疼痛、麻木、针刺感、乏力、走路不平衡及上肢症状），每个症状有记1分，无记0分，共6分；(2)深腱反射（双侧膝反射及踝反射）消失记2分，减弱记1分，存在记0分，共8分；(3) 脚趾的感觉检查（针刺觉、温度觉、轻触觉、振动觉、关节位置觉），消失记1分，存在记0分，共5分；总分为19分Michigan神经病变筛查量表，简化量表DNS评分 D

17、NS评分：共有4个症状（走路不稳、下肢的疼痛、针刺感、麻木），一个症状记1分，最高分为4分 第四十五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月心血管自主神经病变诊断检查方法：心血管自主神经功能测试前一天和当天不作剧烈运动，不饮浓茶、咖啡和烈酒 ，依照Ewing法测试：立卧位30/15比值（1.04正常 1.01-1.03临界 1.00异常）深呼吸心率差 （15正常 11-14临界 10异常）Valsalva动作反应指数（1.21正常 1.11-1.20临界 1.10异常）立卧位收缩压差（10正常 11-29临界 30异常）。CAN严重性分级分组：据上述试验结果，每个试验逐一评分，正常为0分，临

18、界为1分，异常为2分。再据四个试验评分之和诊断：心血管自主神经功能正常组（0-1分）； CAN早期病变组（2-3分）；CAN确诊组（4-6分）；CAN严重组（7-8分）第四十六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月其它自主神经病变诊断心血管静息时的心动过速运动不耐受体位性低血压无痛性心肌梗塞胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等)代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失第四十七张，PPT

19、共九十五页，创作于2022年6月糖尿病神经病变的治疗从发病机理到临床治疗第四十八张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病微血管并发症与血糖控制 UKPDS 对比常规与强化血糖控制，将 HbA1C 控制在7.9% 与7.0% ，维持10年, 使并发症的风险降低：所有与糖尿病相关的终点事件降低 12%心肌梗塞发生率降低 16%微血管病变发生率降低 25%视网膜病变发生率到 12 年降低 21%白蛋白尿发生率到 12 年降低 21%UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853第四十九张，PPT共九十五页，创作于2022年6月血糖控制后有关并发症的问题所有糖尿病相关的终点事

20、件(累计)第五十张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病微血管病变的治疗和预防绝大多数1型与2型糖尿病病人，随着病程的增加，将不可避免的出现糖尿病微血管病变 良好的控制血糖、血压和血脂，能够降低并发症发生的风险现有的常规糖尿病与高血压治疗，很难能使血糖、血压得到理想的控制 现有的糖尿病治疗方式或控制血糖外的治疗需要改变以降低并发症风险, 到目前为止，成功的治疗太少第五十一张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病并发症的治疗和预防小结高血糖是微血管并发症的主要原因，同时也是导致大血管并发症发生的重要因素用尽现有的糖尿病治疗方式，也经过医患最大的努力，糖尿病病人血糖24小时都正常的

21、目标仍很难达到；这一治疗的同时，也使严重低血糖发生的几率大大增加利用药物预防和治疗高血糖对相应组织器官损伤， 可能是糖尿病并发症预防的最重要的方法第五十二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月线粒体超氧化物过度产生激活高糖所致细胞损伤的四条通路第五十三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Sheets MJ, King JL. JAMA 2002 288(20) 2579-2588引起糖尿病并发症的信号传导通路 醛糖还原酶途径心肌病变 血栓形成白细胞黏附性增强基底介质增厚细胞生长与凋亡失调血管收缩能力改变血流紊乱细胞内高渗异常血管增生细胞功能异常与受损蛋白质功能改变基因表达改变激活细胞

22、信号传导分子葡萄糖毒性(例如：反应中间产物)蛋白激酶C途径氧化反应中间产物途径糖基化终末产物途径第五十四张，PPT共九十五页，创作于2022年6月醛糖还原酶途径理论白内障形成细胞功能异常与受损葡萄糖毒性(例如：反应中间产物)氧化应激高渗应激氧化还原反应失衡果糖山梨醇脱氢酶NADHNAD+山梨醇醛糖还原酶NADP+NADPH葡萄糖高血糖第五十五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Fidarestat 与 Epalrestat 处理后红细胞内山梨醇浓度变化 Blood sampling relative to hours after final administrationErythrocy

23、te sorbitol (nmol/gHb)FidarestatEpalrestat第五十六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Fidarestat 治疗后大鼠视网膜 VEGF 蛋白质含量 mRNA 浓度变化的比较 第五十七张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Fidarestat 治疗下肢感觉过敏临床观察 52 周多中心设安慰剂平行对照每天Fidarestat 1 mg 对 安慰剂MeanSEM第五十八张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖基化终末产物途径理论 细胞功能与结构受损蛋白功能改变基因表达改变细胞信号传导分子Protein Kinase C有丝分裂激活蛋白激酶核因子

24、 BAGE 受体结合细胞内 AGEs细胞外 AGEs非酶促糖基化细胞内蛋白细胞外蛋白葡萄糖高血糖非酶促糖基化第五十九张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Aminoguanidine (Pimagedine) 治疗糖尿病肾病的疗效第六十张，PPT共九十五页，创作于2022年6月 糖剂化抑制剂对肾脏的保护作用 链脲霉素导致的糖尿病大鼠32周肾活检 对照大鼠的正常干净的肾小球未治疗的糖尿病大鼠肾小球种AGEs集聚糖尿病大鼠用aminoguanidine治疗侯新产品ALT-946治疗糖尿病大鼠同样减少AGEs集聚immunostaining d第六十一张，PPT共九十五页，创作于2022年6月引

25、起糖尿病并发症的信号传导通路异常: 氧化反应中间产物途径学说细胞功能与结构受损氧化应激蛋白功能改变 (如. NADPH氧化酶)基因表达改变抗氧化剂防护作用受损GSSGGSH细胞信号传导分子Protein Kinase C有丝分裂激活蛋白激酶核因子 B氧化反应中间产物增加oxLDLAGEs氧化磷酸化增加葡萄糖氧化过多葡萄糖高血糖第六十二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月大剂量维生素 E (1800 IU) 在1型糖尿病中对视网膜血流和肌酐清除率的作用Retinal Blood Flow Quartiles for Diabetic PatientsNormalized Creatinin

26、e Clearance Quartiles for Diabetic Patient 20018016014012010080604020050403020100024% 2549% 5074% 75100% 024% 2549% 5074% 75100%P=0.003P=0.028P=0.019P=0.005Retinal Blood Flow (ul/s)Creatinine Clearance (ml/min/1.75cm2第六十三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Alpha-硫辛酸治疗12周后综合疗效分析 注：总有效率=（显效+有效）/总例数100%第六十四张，PPT共九十五页

27、，创作于2022年6月Alpha-硫辛酸治疗疼痛12周后疗效分析第六十五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Alpha-硫辛酸治疗麻木12周后疗效分析第六十六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月口服-硫辛酸对症状性糖尿病神经病变具有改善作用The SYDNEY 2 trial 多中心，随机，双盲，安慰剂对照的方法。糖尿病患者经过一周入组阶段，共筛选出181人，分四组，ALA600mg 、1200mg 、1800mg 安慰剂，疗程5周。主要观察疗效指标是服药后综合症状评分（TSS）与基线水平的差值，次要观察指标包括TSS中的每一单项评分以及病人对疗效的主观评价。 Diabetes C

28、are 2006第六十七张，PPT共九十五页，创作于2022年6月 引起糖尿病并发症的信号传导通路异常:蛋白激酶C学说细胞功能与结构受损改变蛋白功能 (例. NADPH 氧化酶)改变基因表达 (例. 细胞因子和生长因子表达)激活其它信号传导分子激活蛋白激酶 C 和磷脂酶 C or D 激活二酰基甘油OXPHOSAGEsROIs3磷酸甘油醛葡萄糖降解葡萄糖高血糖第六十八张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Ruboxistaurin 治疗1型和2型糖尿病中 轻度周围神经病变疗效观察 The neuropathy impairment score (NIS) is a standardized

29、 instrument used to evaluate changes in NE. The NIS of the lower limbs (NISLL) and NIS of reflex (NISRFLX) are subscores of the NIS. Composites of the NIS(LL)+4 (Personeal conduction velocity, amplitude, and onset latency and tibial onset latency); and NIS(LL)+4+vibration detection threshold(VDT). 第

30、六十九张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Ruboxistaurin 治疗1型和2型糖尿病中 轻度周围神经病变疗效观察第七十张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Ruboxistaurin 治疗1型和2型糖尿病中 轻度周围神经病变疗效观察第七十一张，PPT共九十五页，创作于2022年6月Sheets MJ, King JL. JAMA 2002 288(20) 2579-2588引起糖尿病并发症的信号传导通路 醛糖还原酶途径心肌病变 血栓形成白细胞黏附性增强基底介质增厚细胞生长与凋亡失调血管收缩能力改变血流紊乱细胞内高渗异常血管增生细胞功能异常与受损蛋白质功能改变基因表达改变激活细胞

31、信号传导分子葡萄糖毒性(例如：反应中间产物)蛋白激酶C途径氧化反应中间产物途径糖基化终末产物途径醛糖还原酶抑制剂可溶性抗AGE抗氧化剂PKC同工酶抑制剂Aminoguanidine第七十二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月防治高血糖毒副反应的现代治疗(1)所有的努力仍是试验性的治疗在试验治疗的道路上，到处是醛糖还原酶抑制剂的试验，目前仍都是失败，希望有一天有一个产品能有效，因此，这方面仍是一艰难的领域(tough area) 现有的AGE抑制剂证明毒性太大(too toxic)第七十三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月防治高血糖毒副反应的现代治疗(2)维生素E减少高血糖导致的氧

32、化应激增加的较大规模临床试验：the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 研究显示疗效不确切(It didnt quite work)；现在这方面还有其它临床试验，其它药物在进行PKC 抑制剂是这一领域的新来者(new kid on the block) 临床药物治疗新靶点第七十四张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病微血管并发症的共同病理生理基础第七十五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病微血管病变共同基础假说第七十六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月血管病变的分子基础第七十七张，PPT共九十五页，创作于202

33、2年6月视网膜血管屏障的紧密结合蛋白正常状态糖尿病微血管病变时第七十八张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病中动脉壁与管腔比率第七十九张，PPT共九十五页，创作于2022年6月内皮细胞钙调钾通道分子减少消失第八十张，PPT共九十五页，创作于2022年6月血管损伤的两方面underperfusionoverperfusion第八十一张，PPT共九十五页，创作于2022年6月1型糖尿病随访观察血管与神经病变The Sheffield cohort of type 1 diabetes from diagnosis47 例病人在1, 3, 和9年随访评估神经病变神经活检 病人有临床神经病变

34、症状病人没有明显神经病变症状第八十二张，PPT共九十五页，创作于2022年6月1型糖尿病早期即有微血管病变第八十三张，PPT共九十五页，创作于2022年6月神经毛细血管外膜细胞凋亡第八十四张，PPT共九十五页，创作于2022年6月神经毛细血管外膜细胞凋亡对照 IGT DM第八十五张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病神经病变治疗与机理小结针对发病机理的治疗，已经有效，但离满意距离仍很大(far from success)单一药物治疗，目前没有任何药物在临床实际操作中获得较好的改善率神经病变是微血管病变的一种治疗神经病变需要改善神经原和神经纤维的血供，帮助修复临床上改善微循环的治疗确能改善糖尿病微血管并发症的状态第八十六张，PPT共九十五页，创作于2022年6月糖尿病神经病变治疗策略血糖控制阻断高血糖对神经的进一步损害改善末梢血循环改善神经元、神经纤维的营养代谢